中藥遠志對阿爾茨海默病的病理作用機制

王　琦　劉瑜琦(九江學院醫(yī)學部醫(yī)學教育研究中心，江西　九江　332000)

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中藥遠志對阿爾茨海默病的病理作用機制

王琦劉瑜琦1(九江學院醫(yī)學部醫(yī)學教育研究中心，江西九江332000)

〔關鍵詞〕遠志;阿爾茨海默病;神經(jīng)遞質; Tau蛋白;氧化應激;凋亡;神經(jīng)干細胞

1九江學院生命科學學院實驗中心

第一作者:王琦( 1962－)，男，教授，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)退行性病病理機制研究。

阿爾茨海默病( AD)是一種以大腦皮層、海馬等部位出現(xiàn)β－淀粉樣蛋白( Aβ)沉積形成的老年斑( SP)、Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結( NFTs)和神經(jīng)元丟失等為主要病理特征，以進行性記憶減退為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。目前盡管AD發(fā)病機制還不完全清楚，但其病理發(fā)生與多種因素有關，如自由基損傷、神經(jīng)細胞凋亡、中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能失調、腦內炎癥反應等。

遠志系遠志科多年生草本植物細葉遠志或卵葉遠志的干燥根，其性溫，味苦、辛，具有安神益智、祛痰和消腫的功能，被視為養(yǎng)命要藥。研究表明，遠志富含皂苷、寡糖酯類等化合物，具有抗炎、抗氧化衰老、調整神經(jīng)遞質水平、抑制Tau蛋白磷酸化和神經(jīng)細胞凋亡及改善認知功能等多種神經(jīng)生物學功能〔1，2〕。遠志對AD等神經(jīng)退行性疾病具有良好的神經(jīng)保護效應，本文就遠志對AD病理發(fā)生機制的可能作用作一綜述。

1中藥遠志概況

遠志是重要的常用中藥，始記于《神農本草經(jīng)》，研究表明，遠志中的化學成分主要包括三萜皂苷類、苯并色原酮類、糖酯類等，還有少量生物堿、木質素、香豆素等。皂苷類化合物是遠志屬植物的主要成分之一，現(xiàn)已分離出的皂苷成分有90余種，遠志屬植物所含的皂苷類成分均為五環(huán)三萜型。遠志含有26種不同的寡糖酯類化合物，數(shù)量占本科植物的25%。寡糖酯類化合物也是該屬植物所含成分中較多的一類，其結構主要以蔗糖為共同的母核。目前已從該屬植物中分離出苯并色原酮類化合物100多種，其中簡單酮類化合物的母核有8個可取代的位置，取代基只有甲氧基、羥基、亞甲二氧基。遠志還含有生物堿、樹脂、脂肪油、3，4，5－三甲氯基桂皮酸、乙酰酚酮苷、丁二酸、對羥基苯甲酸、醋酸、己酸、苯乙酸、硬脂酸及無機物Fe、K、Ca、Mg等〔3，4〕。

2中藥遠志干預AD的病理作用機制

2. 1調整神經(jīng)遞質水平，改善突觸結構功能中樞膽堿能系統(tǒng)活性下降是AD發(fā)病的原因之一，主要包括大腦皮質和海馬區(qū)膽堿能神經(jīng)元和乙酰膽堿受體( AChR)數(shù)目減少，膽堿乙酰轉移酶( ChAT)活性下降、突觸效能下降等。

采用Morris水迷宮試驗，陳慶林等〔2，5〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)遠志皂苷干預，AD模型鼠逃逸潛伏期明顯縮短、穿越平臺次數(shù)增多、進入盲端次數(shù)減少，腦組織勻漿中ChAT活性增強，乙酰膽堿酯酶( AchE)活性降低，ChAT陽性表達細胞數(shù)量明顯增加，海馬錐體神經(jīng)元數(shù)量增多，細胞層結構緊密性明顯改善，空泡樣變性減少〔4〕。

煙堿型乙酰膽堿受體( nAChR)表達減少是AD常見的現(xiàn)象之一。nAChRα4、nAChRα7是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最為廣泛nAChRs的亞單位，主要分布于海馬、大腦皮層、皮層下基底節(jié)等與學習、記憶密切相關的腦區(qū)〔6〕。實驗證實，遠志皂苷可上調D－半乳糖致衰基底前腦Meynert核損毀的AD模型鼠海馬區(qū)nAChRα7、海馬CA1區(qū)nAChRα4的表達水平〔7，8〕，大鼠定位航行和空間探索水迷宮試驗顯示平均逃避潛伏期明顯縮短、跨越平臺次數(shù)增多、原平臺象限停留時間延長〔7〕，提示遠志皂苷能改善其中樞膽堿能系統(tǒng)，提高AD模型鼠的學習記憶能力。

海馬長時程增強( LTP)被認為是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式之一。實驗顯示，經(jīng)遠志干預后，D－半乳糖致衰AD模型大鼠海馬CA1區(qū)興奮性突觸后電位( fEPSP)的幅度值顯著升高，說明遠志能通過減輕AD模型鼠海馬CA1區(qū)LTP的抑制，提高海馬突觸傳遞的效能〔9，10〕。

N－甲基－D－天門冬氨酸鹽( NMDA) A型受體，特別是2A亞基( NR2A)對LTP的誘導有重要作用，其機制可能為N－甲基－D－天冬氨酸受體( NMDAR)門控突觸電流引起鈣離子( Ca2+)流入樹突棘，Ca2+通過突觸后R型Ca2+通道的方式進行〔11〕。NR2A的特異性阻斷劑幾乎能完全阻斷LTP的形成，而遠志皂苷可能使AD模型鼠海馬NR2A表達增加和CA1區(qū)LTP升高，改善AD大鼠突觸可塑性〔12〕。

突觸后密度蛋白( PSD)屬于突觸后致密區(qū)核心構架蛋白，具有調節(jié)、聚合受體，穩(wěn)定突觸連接結構，傳導膜受體信號作用。通過觀察進行行為學訓練的遠志皂苷灌胃小鼠海馬神經(jīng)元超微結構，發(fā)現(xiàn)遠志皂苷影響小鼠海馬CA3區(qū)突觸數(shù)目與相關的形態(tài)特征，小鼠海馬CA3區(qū)穿孔突觸比例明顯提高、突觸數(shù)密度增加、活性帶增長、突觸間隙變窄、PSD明顯增厚，同時小鼠的行為習得能力明顯提高〔8，13〕，說明遠志通過增加突觸數(shù)量、改善突觸結構來增強學習記憶能力。

部分去甲腎上腺素( NE)和5－羥色胺( 5－HT)能纖維直接投射到膽堿能基底核、皮質和海馬等與學習記憶密切相關部位。NE系統(tǒng)通過調節(jié)注意改善學習狀態(tài)，5－HT系統(tǒng)通過情緒影響自發(fā)學習積極性〔14〕。遠志可顯著提高快速腦老化( SAM－P/8)小鼠腦海馬內5－HT、NE、5－羥吲哚乙酸( 5－HIAA)、多巴胺( DA)單胺類神經(jīng)遞質水平，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產生煙堿性膽堿能作用，增強試驗動物的學習記憶能力〔15，16〕。

2. 2消除氧自由基，拮抗神經(jīng)炎癥氧化損傷與AD發(fā)生密切相關。腦組織對氧的高度依賴性及富含不飽和脂肪酸，使其成為最易遭受自由基毒性作用的部位?？焖倮匣∈? SAMP10)海馬神經(jīng)元線粒體超氧化物歧化酶( SOD)活性明顯降低，丙二醛( MDA)含量則高于正常小鼠〔17〕。而經(jīng)遠志皂苷處理后的Aβ1～42致AD模型小鼠海馬組織的活性氧簇( ROS)、8－羥基脫氧鳥苷( 8－OHdG)、3－硝基酪氨酸( 3－NT)氧化應激指標含量均有明顯減少〔18〕。

SOD和谷胱甘肽過氧化物酶( GSH－Px)是體內廣泛存在的兩種抗氧化酶，具有清除氧自由基、脂質過氧化物的能力。AD模型鼠經(jīng)遠志干預后，腦組織SOD和GSH－Px的活力明顯升高、MDA含量顯著降低，說明遠志可能是通過調節(jié)過氧化氫酶( CAT)、GSH－Px的活性有效抗自由基，增加抗超氧陰離子和總抗氧化活性能力，從而提高對腦內過量自由基的清除〔19，20〕，并能有效抑制大強度運動引起的血液紅細胞計數(shù)和血紅蛋白改變〔21〕。

AD患者腦內存在神經(jīng)炎性反應。Aβ沉積可激活小膠質細胞和星形細胞分泌一系列促炎因子，如白細胞介素( IL)－1、腫瘤壞死因子( TNF)－α、誘導型一氧化氮合酶( iNOS)等，這些因子通過多種途徑介導神經(jīng)元死亡。實驗表明，遠志根的水提液對P物質和脂多糖( LPS)刺激大鼠星形膠質細胞分泌TNF－α和IL－1有明顯抑制作用，產生對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎活性〔22〕。遠志在提高腦細胞抗氧化能力的同時，還能減少腦組織炎癥因子IL－1B和IL－6的表達，降低氧化損傷所致炎癥因子含量的升高〔23〕。

細胞核因子( NF)－κB信號轉導通路與神經(jīng)炎癥關系密切。實驗發(fā)現(xiàn)〔24〕，經(jīng)遠志處理后的Aβ25～35致AD模型鼠海馬區(qū)NF－κB蛋白陽性細胞數(shù)均顯著減少，NF－κB抑制因子( IκB)蛋白陽性細胞數(shù)顯著增加，顯示遠志能抑制AD模型大鼠海馬區(qū)NF－κB p65活化，下調IL－1B和IL－6的表達，從而抑制炎癥反應，這種作用主要是抑制IκBα磷酸化降解而不是通過刺激IκBα蛋白合成增加實現(xiàn)的。

2. 3抑制Tau蛋白過度磷酸化過度磷酸化的Tau蛋白是形成NFTs的主要成分。實驗證明〔25〕，AD模型鼠服用遠志醇提取物后，小鼠海馬區(qū)大腦皮層的NFTs和SP顯著減少、Aβ水平明顯下降。

采用大鼠海馬區(qū)注射Aβ1～40與載脂蛋白E4模擬AD病理學改變，給予遠志干預后，大鼠海馬CA1區(qū)磷酸化Tau蛋白表達的平均灰度值明顯升高，海馬神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化程度減輕，說明遠志對大鼠模型海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞內Tau蛋白過度磷酸化有明顯改善作用〔26〕。

Tau蛋白除被磷酸化修飾外，也被O位N－乙酰葡萄糖胺( O－GlcNAc)糖基化修飾，其修飾位點常與磷酸化位點相同或相鄰，O－GlcNAc修飾與Tau蛋白磷酸化相互作用共同參與AD的發(fā)病〔27〕。應用低糖培養(yǎng)大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤分化細胞株( PC12)細胞模擬O－GlcNAc糖基化水平下降，發(fā)現(xiàn)經(jīng)遠志皂苷處理的PC12細胞并未發(fā)生O－GlcNAc糖基化表達降低和Tau蛋白過度磷酸化，說明遠志皂苷處理后Tau蛋白磷酸化在某些位點受到O－GlcNAc糖基化修飾的負性調節(jié)，從而一定程度上升高O－GlcNAc糖基化表達，降低Tau蛋白磷酸化水平〔28〕。

Tau蛋白磷酸化水平受到細胞內蛋白激酶和蛋白磷酸酶的共同調節(jié)，蛋白激酶和磷酸酯酶表達平衡對于維持Tau蛋白正常磷酸化具有重要意義。各種原因導致蛋白激酶活性升高和(或)磷酸酯酶活性下降均會引起Tau蛋白過度磷酸化。在眾多蛋白激酶中，細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶( CDK)－5和糖原合酶激酶( GSK)－3β對Tau蛋白的磷酸化效率最高。磷酸酯酶的作用是催化Tau蛋白脫磷酸基，其中活性最強的是蛋白磷酸酶( PP)－2A和PP－1。實驗顯示〔29，30〕，經(jīng)遠志皂苷處理后的AD模型大鼠海馬GSK－3β和CDK－5表達明顯降低，PP－1和PP－2A表達明顯升高，大鼠皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元中Tau、p－tau ( Ser396)及蛋白激酶A( PKA)陽性細胞數(shù)明顯減少，PP－2A陽性細胞數(shù)明顯增多。大腦神經(jīng)元中總Tau蛋白含量、Tau蛋白Ser396位點磷酸化水平和PKA蛋白表達水平下降明顯，而PP－2A蛋白表達水平顯著升高，說明遠志皂苷可能是通過下調PKA蛋白表達量，上調PP－2A蛋白表達量，減輕AD大鼠腦神經(jīng)元中Tau蛋白Ser396位點的過度磷酸化，使神經(jīng)細胞免遭Aβ1～40的毒害。

2. 4抑制神經(jīng)細胞凋亡神經(jīng)細胞凋亡是AD發(fā)生的一個重要機制，遠志能有效地減少AD鼠海馬和皮質神經(jīng)細胞凋亡。通過遠志皂苷對Aβ1～40誘導的AD細胞模型干預實驗〔31，32〕，發(fā)現(xiàn)遠志可抑制Aβ1～40誘導的皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，基底核Meynert內Aβ沉積斑塊明顯減輕，斑塊周邊神經(jīng)元數(shù)量增加，細胞核雙層膜結構基本完整，染色質分布均勻，內質網(wǎng)和線粒體腫脹好轉。同時，大鼠海馬區(qū)凋亡抑制基因Bcl－2染色陽性細胞表達增加，促凋亡基因Bax染色陽性細胞數(shù)降低〔32〕。

AD神經(jīng)細胞凋亡與Bcl－2基因家族關系密切，Bax是凋亡促進基因，可通過自身形成的Bax同源二聚體促進細胞凋亡; Bcl－2是凋亡抑制基因，Bcl－2蛋白過表達與Bax形成異源二聚體時可抑制細胞凋亡，兩者是功能上互相對立的細胞凋亡調控基因〔33〕。實驗證明〔34〕，遠志皂苷能抑制聚集狀的Aβ1～40誘導PC12細胞凋亡，提高細胞存活率。同時，細胞凋亡基因Bcl－2陽性表達細胞率升高、Bax和細胞色素( Cyt) c陽性表達細胞率分別降低，Bcl－2/Bax比值上升。遠志皂苷Aβ1～40誘導的PC12細胞凋亡機制可能是通過抑制Bax和Cytc表達，增加Bcl－2表達和Bcl－2 /Bax比值，從而抑制Bax二聚體的形成，進而防止Cytc外漏，保護線粒體結構，最終抑制PC12神經(jīng)細胞凋亡，阻斷內源性細胞凋亡通路。

體外實驗發(fā)現(xiàn)，遠志對過氧化氫( H2O2)誘導的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡有一定保護作用。遠志皂苷能夠上調Bcl－2 mRNA表達、增加Bcl－2蛋白表達水平和下調Bax mRNA表達、降低Bax蛋白表達水平〔35〕。腦組織內SOD活性升高，MDA含量下降，說明遠志皂苷通過增強海馬神經(jīng)元抗氧化能力、調節(jié)神經(jīng)細胞凋亡相關蛋白來抑制凋亡。

從凋亡前列腺腫瘤細胞中分離出來的前列腺凋亡反應蛋白( Par－4)與細胞凋亡關系極為密切〔36〕。隨著凋亡的產生，可在神經(jīng)突觸末端檢測到Par－4轉錄水平及蛋白水平增高。Par－ 4水平增高導致天冬氨酸蛋白水解酶( Caspase)－8裂解而被激活，Caspase－8激活后，繼而引發(fā)Caspase級聯(lián)反應，最終使Caspase－3活化而引起細胞凋亡。Par－4的表達能在翻譯水平被誘導上調，并先于Caspase－3激活和線粒體功能障礙〔37〕。通過遠志總皂苷作用于體外共孵育的Aβ致傷神經(jīng)干細胞( NSCs)后〔38〕，Caspase－3陽性細胞率及Par－4的表達明顯降低，說明遠志總皂苷能夠抑制Aβ致傷NSCs內細胞凋亡基因Par－4及Caspase－3的高表達，進而抑制Aβ誘導的NSCs凋亡。

2. 5促進誘導NSCs分化NSCs具有自我增殖、分化、遷移形成成熟神經(jīng)元或神經(jīng)膠質細胞的功能。海馬齒狀回顆粒下層( SGZ)和側腦室的腦室下區(qū)是目前公認的成年哺乳動物個體NSCs最為集中的地方。經(jīng)體外實驗證明〔39〕，遠志中有效活性成分能促進新生大鼠海馬神經(jīng)前體細胞增殖、調控腦內源性NSCs分化的作用，促進功能性神經(jīng)再生。遠志總皂苷還能抑制Aβ致小鼠海馬NSCs的突起損傷，增加NSCs神經(jīng)突起的數(shù)目及長度〔40〕，對NSCs具有保護作用。

經(jīng)遠志干預治療后，D－半乳糖聯(lián)合亞硝酸鈉致AD模型鼠海馬SGZ內5－溴脫氧尿嘧啶( BrdU)染色標記的陽性細胞數(shù)目和新生神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，且BrdU染色標記的陽性細胞數(shù)與學習記憶能力提升呈正比，同時伴有海馬和大腦皮質區(qū)NFTs和SP顯著減少〔25，41〕。經(jīng)遠志總皂苷誘導后，原代與傳代培養(yǎng)的新生大鼠海馬區(qū)NSCs均可持續(xù)分裂增殖形成懸浮生長的神經(jīng)球，其中神經(jīng)元特異性烯醇化酶( NSE)陽性神經(jīng)元數(shù)量明顯升高，NSE表達量增加，說明遠志總皂苷對海馬NSCs向神經(jīng)元分化有促進作用〔42〕。

Mash1屬于堿性螺旋－環(huán)－螺旋( bHLH)轉錄調控因子家族，對于神經(jīng)前體細胞的產生及促進這些多潛能前體細胞向不同神經(jīng)元類型分化、抑制向星形膠質細胞分化具有非常重要的作用。經(jīng)遠志總皂苷誘導干預后，體外培養(yǎng)的海馬NSCs中NSE 及ChAT陽性細胞比率明顯升高，Mash1表達增加，說明遠志總皂苷能啟動Mash1轉錄調控，促進海馬NSCs向神經(jīng)元及膽堿能神經(jīng)元定向分化〔43〕。

綜上，遠志屬植物含有多種生物活性的化學成分，擁有多個生物靶位和多重細胞效應，具有抗氧化、抑制Tau蛋白磷酸化和神經(jīng)細胞凋亡、調整神經(jīng)遞質水平、改善突觸功能及提升認知記憶能力等藥理作用，使其可以針對AD的多種病理機制、致病原因發(fā)生作用。盡管目前國內外對遠志干預AD發(fā)病機制的研究取得一定進展，但在許多方面仍存在一些不足之處，如遠志抑制Aβ生成的途徑、對抗Aβ產生神經(jīng)損傷機制方面的研究尚處空白。遠志能改善中樞膽堿能系統(tǒng)功能，增加海馬區(qū)nAChR的表達水平，減輕海馬CA1區(qū)LTP的抑制，提高海馬突觸傳遞效能，但遠志上調AD大鼠海馬CA1區(qū)nAChR表達機制尚不完全清楚。LTP的形成是突觸前后機制共同作用的結果，與突觸前神經(jīng)遞質的釋放、突觸后相關受體通道的開放、蛋白激酶等關系密切，遠志究竟是通過何種環(huán)節(jié)對LTP產生的作用尚有待深入研究。目前，應用傳統(tǒng)中藥干預NSCs，促進功能性神經(jīng)再生的研究雖取得一定的進展，但遠志促進NSCs增殖、遷移及誘導其定向分化的調控機制、如何干預神經(jīng)元微環(huán)境中各種抑制因素的研究較少，這將是今后需加以關注和研究的領域之一。目前，許多學者認為Aβ沉積激活小膠質細胞引起的炎癥反應是AD的核心病理機制，但遠志通過何種方式阻斷膠質細胞分泌促炎因子、抑制炎癥反應，還有待進一步探討。

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〔2014－08－01修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R741. 05

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0505-05;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 119