中醫(yī)藥保護(hù)腦缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

劉　超　劉敬霞　任非非　虎喜成　劉抒雯　甘佳樂　(寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，寧夏　銀川　750004)

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中醫(yī)藥保護(hù)腦缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

劉超劉敬霞任非非虎喜成劉抒雯甘佳樂(寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川750004)

〔關(guān)鍵詞〕腦缺血再灌注;中醫(yī)藥;保護(hù)作用

第一作者:劉超( 1991－)，男，碩士，主要從事攻讀中醫(yī)藥防治老年病研究。

腦缺血再灌注損傷( CIRI)是指因腦缺血致腦組織細(xì)胞損傷，恢復(fù)腦血管血液流通后，其缺血損傷未減輕反而進(jìn)一步加重的現(xiàn)象〔1〕。缺血性腦血管疾病的死亡率高達(dá)30%，是全球?qū)е鲁赡耆擞谰眯詺埣埠退劳龅闹饕蛑弧?〕。CIRI的病理過程復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制涉及興奮性氨基酸( EAA)毒性、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、氧化應(yīng)激、血腦屏障( BBB)破壞及神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多個(gè)環(huán)節(jié)。近年來，隨著學(xué)者們對CIRI機(jī)制的研究不斷深入，中醫(yī)藥在改善CIRI方面研究日益增多，本文擬就中醫(yī)藥防治CIRI進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 CIRI機(jī)制

1. 1興奮性氨基酸毒性EAA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，生理狀態(tài)下主要存在于神經(jīng)末梢的突觸囊泡內(nèi)。EAA主要包括谷氨酸( Glu)和天冬氨酸( Asp)，適量的EAA是維持細(xì)胞正常生理活動(dòng)所必需的，腦缺血再灌注時(shí)神經(jīng)元釋放的EAA明顯增多，使大量的EAA受體活化，而少量分布的抑制性氨基酸受體不能發(fā)揮作用，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元受損〔3〕。細(xì)胞膜上N－甲基－D－天冬氨酸受體( NMDAR)是一種特異性離子型受體，被認(rèn)為是介導(dǎo)神經(jīng)毒性最主要的受體，Glu通過NMDAR在缺血缺氧所致的神經(jīng)元損傷中起關(guān)鍵作用〔4〕。CIRI時(shí)EAA釋放增多，激活NMDAR，誘導(dǎo)c－fos基因快速、短暫的表達(dá)，翻譯大量的c－fos蛋白，增加腦神經(jīng)元凋亡〔5〕。EAA造成的神經(jīng)元毒性作用主要包括兩個(gè)方面: ( 1)缺血后EAA介導(dǎo)的大量Na+、Cl－及H2O的內(nèi)流，造成細(xì)胞毒性腦水腫，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡; ( 2)通過激活NMDAR，介導(dǎo)Ca2+大量內(nèi)流及三磷酸肌醇( IP3)升高使細(xì)胞內(nèi)鈣庫貯存的Ca2+釋放增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，激發(fā)一系列瀑布樣病理生理過程，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡。

1. 2自由基生成增多自由基總體包括氧自由基系列和脂質(zhì)自由基系列。腦缺血時(shí)，神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生大量自由基、活化氧，造成線粒體質(zhì)膜損傷，引起線粒體功能障礙〔6〕。線粒體ROS產(chǎn)生增加，造成細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致一系列生物活性物質(zhì)釋放，引起細(xì)胞凋亡〔7〕。主要通過以下途徑導(dǎo)致腦損傷: ( 1)能引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的過氧化，引起蛋白降解核酸斷裂，膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致細(xì)胞崩解，神經(jīng)元死亡; ( 2)損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，使微循環(huán)受到嚴(yán)重影響，增強(qiáng)BBB的通透性; ( 3)可引起EAA釋放增加，促使腦缺血后神經(jīng)元凋亡的發(fā)生〔8，9〕。

1. 3細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+超載生理狀況下，Ca2+參與細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，參與神經(jīng)調(diào)節(jié)。缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，使血管收縮，進(jìn)一步加重腦缺血缺氧，引起細(xì)胞代謝、結(jié)構(gòu)及功能多方面的異常改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加通過以下幾種途徑: ( 1) ATP的不足和細(xì)胞膜的去極化會(huì)引起電壓依賴性鈣通道的開放和Na+－Ca2+交換的逆轉(zhuǎn); ( 2)缺血會(huì)引起過多的Glu釋放，激活受體，開放相應(yīng)的通道而引起Ca2+的內(nèi)流; ( 3)細(xì)胞內(nèi)大約50%的鈣存在于線粒體內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高可引起線粒體功能障礙、酶活化等，造成神經(jīng)元細(xì)胞不可逆的損傷〔10〕。

1. 4血－腦脊液屏障的破壞BBB主要由腦微血管內(nèi)皮系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接、基底膜、周細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞足突共同組成，對血液和腦組織液之間的物質(zhì)交換進(jìn)行選擇通透，維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究表明〔11，12〕，緊密連接蛋白表達(dá)量的改變，位置分布的變化或結(jié)構(gòu)功能的異常均可破壞緊密連接的完整性，引起細(xì)胞間連接的開放，導(dǎo)致血腦屏障通透性的改變。當(dāng)血腦屏障的通透性增加時(shí)，生理狀態(tài)下不能通透的物質(zhì)可以穿越血腦屏障，到達(dá)組織間隙從而損傷腦組織〔13，14〕。腫瘤壞死因子( TNF)－α、白細(xì)胞介素( IL)－1β等炎性細(xì)胞因子升高，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接受損，BBB通透性增加，致使腦損傷〔15〕。同時(shí)BBB通透性增加可導(dǎo)致腦部出現(xiàn)血管源性水腫，腦水腫可明顯加重缺血性腦損傷的病情〔16〕。

1. 5神經(jīng)細(xì)胞凋亡壞死和凋亡是缺血性腦損傷導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的兩種形式。細(xì)胞凋亡是受多種相關(guān)基因及其蛋白調(diào)控的主動(dòng)性細(xì)胞死亡，其中細(xì)胞色素C( Cyt－C)，Bcl－2、Bax基因與細(xì)胞凋亡關(guān)系最密切。劉青青等〔17〕指出當(dāng)腦缺血時(shí)，缺血本身及由缺血引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+、自由基、一氧化氮( NO)、EAA等增多會(huì)激活凋亡基因的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。NO釋放增多可表現(xiàn)出毒性作用，加重腦缺血后的損害程度〔18〕。如: ( 1)腦缺血時(shí)一氧化氮合酶( NOS)被激活，NO合成增多，過量的NO具有神經(jīng)毒性作用，可以抑制核糖核苷酸還原酶或與細(xì)胞中含鐵酶類結(jié)合形成NO－鐵復(fù)合物，抑制細(xì)胞代謝，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡; ( 2)腦缺血后，自由基攻擊細(xì)胞膜脂、蛋白質(zhì)、DNA、RNA，誘導(dǎo)DNA分子的交聯(lián)和氧化，DNA多核苷酸主鏈斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔19，20〕; ( 3) Ca2+超載及EAA增多可直接激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－3( Caspase－3)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2中醫(yī)藥對腦缺血損傷的保護(hù)作用

2. 1中藥許多中藥對腦缺血損傷有保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為改善腦血流量及病理損傷、減輕EAA的神經(jīng)毒性、清除自由基、減輕Ca2+超載、影響血小板與血栓形成、影響基因表達(dá)與細(xì)胞凋亡調(diào)控等方面。

2. 1. 1單味中藥①桑枝:韓蕾等〔21〕將小鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、陽性藥對照組(尼莫地平24 mg/kg)、桑枝給藥組( 14g/kg)，測腦組織內(nèi)抗氧化酶超氧化物歧化酶( SOD)活性與丙二醛( MDA)水平的變化，結(jié)果表明桑枝能增加腦缺血再灌注小鼠SOD的活性，改善腦血流，減輕BBB的損傷，對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。②麝香、冰片:趙光峰等〔22〕通過建立大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，分別用RT－PCR方法、免疫組化方法研究AQP－4 mRNA、AQP－4蛋白表達(dá)的變化，結(jié)果顯示麝香、冰片可減輕缺血再灌注后BBB超微結(jié)構(gòu)損傷，抑制腦組織AQP－4 mRNA和蛋白的表達(dá)而起到腦保護(hù)作用。③血三七:王金翠等〔23〕將SD大鼠隨機(jī)分為模型組、假手術(shù)組、銀杏葉提取物( 0．2 g/kg)組、血三七水煎液高、中、低劑量( 0．3·0．2 ·0．1 g/kg)組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明血三七水煎液對大鼠局灶性CIRI有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少自由基的產(chǎn)生，抑制NO生成有關(guān)。④豨薟草:韓蕾等〔24〕通過夾閉雙側(cè)勁總動(dòng)脈的方法制作小鼠全腦缺血再灌注模型，觀察灌胃給予豨薟草( 14 g/ kg)對腦組織EB含量、SOD及MDA水平的影響，結(jié)果表明豨薟草能提高腦缺血再灌注模型小鼠抗氧化酶的活性，改善腦血流，減輕BBB的損傷，對CIRI具有一定的保護(hù)作用。

2. 1. 2中藥有效成分①葛根黃酮:金錫嬌等〔18〕將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組和葛根黃酮組。葛根黃酮組給予葛根黃酮，假手術(shù)組與模型組予生理鹽水。研究表明葛根黃酮對缺血性腦損傷大鼠具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制NOS活性，降低NO含量有關(guān)。②丹參酮ⅡA:李浩等〔25〕將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、缺血再灌注組( IR組)、TanⅡA高、低劑量治療組，采用免疫組化法觀察大鼠額頂部皮質(zhì)磷酸化p38MAPK和基質(zhì)金屬蛋白酶( MMP)－9表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TanⅡA具有保護(hù)CIRI作用，可能抑制p38MAPK信號通路，減少腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡，抑制MMP－9表達(dá)降低BBB通透性。③姜黃素:趙朝華等〔26〕將SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組和姜黃素處理組。姜黃素處理組大鼠注射姜黃素溶液，采用TTC染色觀察腦梗死體積，硝酸還原酶法和酶聯(lián)免疫吸附( ELISA)法分別檢測各組大鼠腦組織中NO和S100β水平，研究表明，姜黃素有效地抑制了腦缺血再灌注損傷后腦組織中NO和S100β水平，發(fā)揮腦

缺血后神經(jīng)保護(hù)作用。④龍眼多糖:王勇等〔27〕將SD大鼠分為假手術(shù)組、模型組、龍眼多糖組、尼莫地平對照組，測定腦梗死面積、腦含水量、腦組織中NO的含量，研究表明，龍眼多糖能降低腦組織中NO含量，減少過量NO對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，改善大鼠的神經(jīng)功能損害，降低腦梗死面積和腦含水量，對CIRI具有保護(hù)作用。⑤人參皂苷Rg1:王巧云等〔28〕將大鼠隨機(jī)分為模型組、人參皂苷Rg1低( 10 mg/kg)、中( 20 mg/kg)、高劑量( 40 mg/kg)組及假手術(shù)組，假手術(shù)組及模型組予生理鹽水，結(jié)果表明人參皂苷Rg1促進(jìn)ERK生存通路，抑制JNK死亡通路，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)CIRI作用。⑥三七總皂苷:王瓊等〔29〕采用大腦中動(dòng)脈栓塞再通法建立腦缺血再灌注模型，將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、缺血再灌注組和三七總皂苷治療組，結(jié)果三七總皂苷對大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制Smac蛋白表達(dá)和促進(jìn)XIAP蛋白表達(dá)進(jìn)而抑制腦細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2. 1. 3中藥復(fù)方①星蔞承氣湯、補(bǔ)陽還五湯:劉敬霞等〔30〕通過實(shí)驗(yàn)研究表明化痰通腑法和益氣活血法均可下調(diào)Fas/Fasl 及Caspse－3表達(dá)，認(rèn)為腦缺血后引起細(xì)胞凋亡Fas/Fasl調(diào)控系統(tǒng)的表達(dá)上調(diào)，并可能進(jìn)一步啟動(dòng)Caspse－3表達(dá)，通過星蔞承氣湯化痰通腑法、補(bǔ)陽還五湯益氣活血法以下調(diào)其表達(dá)從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。②地黃飲子:宮健偉等〔31〕采用結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈方法建立腦缺血再灌注模型，觀察地黃飲子對大鼠腦缺血再灌注后腦組織Bax、Bcl－2、Caspase－3的表達(dá)影響。研究表明，地黃飲子可下調(diào)模型大鼠腦組織Bax水平、上調(diào)Bcl－2水平，調(diào)節(jié)Bax/Bcl－2平衡，下調(diào)Caspase－3水平，抑制Caspase－3依賴的凋亡信號通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，減輕腦組織的損傷，具有顯著的缺血后腦保護(hù)作用。③復(fù)方桂枝茯苓丸:張建榮等〔32〕用結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈制備腦缺血再灌注大鼠模型，用復(fù)方桂枝茯苓丸、磷酸川芎嗪治療，檢測TNF－α、ET變化。結(jié)果表明復(fù)方桂枝茯苓丸能降低CIRI大鼠血清中TNF－α、ET含量，從而阻止自由基損傷，神經(jīng)元損傷，改善微循環(huán)狀態(tài)。④活脈通絡(luò)飲:劉海興等〔33〕建立大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞( MCAO)腦缺血再灌注模型。運(yùn)用Western印跡法檢測腦組織中NF－κB和IL－1β的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明活脈通絡(luò)飲可通過調(diào)節(jié)促炎因子NF－κB和IL－1β，抑制腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)功效，進(jìn)而干預(yù)腦缺血損傷的病理過程，起到保護(hù)腦組織作用。⑤三化湯:樊凱芳等〔34〕采用比色法檢測大鼠腦組織EB的含量，采用酶聯(lián)免疫法檢測大鼠血清S100β蛋白的含量，結(jié)果表明，三化湯能降低腦缺血再灌注大鼠血清S100β蛋白含量，對腦缺血再灌注引起的BBB損傷具有一定的保護(hù)作用。⑥當(dāng)歸補(bǔ)血湯:高曉蘭等〔35〕采用免疫組化染色法檢測海馬區(qū)NGF陽性細(xì)胞的表達(dá)，觀察當(dāng)歸補(bǔ)血湯對其結(jié)果的影響，結(jié)果表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯能增加大鼠腦缺血再灌注后海馬區(qū)NGF陽性細(xì)胞的表達(dá)，同時(shí)減少腦缺血再灌注后大鼠的腦組織梗死體積，對大鼠腦缺血再灌注后神經(jīng)組織具有一定的保護(hù)作用。

2. 2針灸治療針灸具有良好的抗氧化應(yīng)激和腦保護(hù)作用，可改善腦缺血缺氧引起的BBB超微結(jié)構(gòu)的改變，減緩腦缺血再灌注后神經(jīng)元細(xì)胞壞死、凋亡過程，從而調(diào)節(jié)腦缺血區(qū)域的能量供應(yīng)及代謝，保護(hù)腦功能。孟祥亞等〔36〕發(fā)現(xiàn)針灸可以降低腦缺血組織中由NF－κB信號介導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子TNF－α的釋放，從而減緩其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程，減少腦損害。劉丹丹等〔37〕用線栓法制備局灶性腦缺血再灌注大鼠模型，結(jié)果電針能夠使腦缺血再灌注損傷后血清中IL－1β含量降低，使由IL－1β介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)受抑制，進(jìn)而發(fā)揮其腦保護(hù)作用。陳懷龍等〔38〕將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、缺血組和電針預(yù)處理組。電針預(yù)處理組于模型建立前5天電針刺激“大椎”、“百會(huì)”兩穴，1次/d，30 min/次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理對缺血再灌注大鼠有顯著的腦保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與上調(diào)缺血區(qū)GRP78的表達(dá)，從而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。穆艷云等〔39〕將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、電針組。電針組治療取百會(huì)及大椎兩穴，疏密波刺激30 min，結(jié)果電針早期介入可以上調(diào)缺血再灌注腦組織的IL－6Ra mRNA、gp130 mRNA表達(dá)，可能是電針發(fā)揮腦保護(hù)作用機(jī)制的一個(gè)途徑。樊云等〔40〕采用免疫組化SP法和TTC染色，觀察腦缺血區(qū)微血管密度( MVD)計(jì)數(shù)和腦梗死體積比，結(jié)果表明，CIRI損傷后，早期電針治療可能是通過增加腦缺血區(qū)MVD、減少腦梗死體積，對抗缺血缺氧，起到腦神經(jīng)保護(hù)作用。

3思考與展望

CIRI的機(jī)制十分復(fù)雜，且各影響因素相互作用。當(dāng)損傷作用強(qiáng)于保護(hù)作用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)腦缺血損傷的一系列病理生理變化。通過單味中藥、中藥有效成分、中藥復(fù)方及針灸治療，中醫(yī)藥治療缺血性腦病作用明顯。

中醫(yī)藥治療該病仍有不足之處: ( 1)缺乏治療腦缺血的確切機(jī)制; ( 2)實(shí)驗(yàn)的檢測指標(biāo)重復(fù)驗(yàn)證，無創(chuàng)新性; ( 3)中藥復(fù)方治療CIRI的研究中，缺乏藥物之間配伍規(guī)律和相互作用的研究，未能體現(xiàn)中藥復(fù)方配伍優(yōu)勢; ( 4)缺乏符合中醫(yī)病證結(jié)合的動(dòng)物模型，中藥的特色和優(yōu)勢在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中難以體現(xiàn)。

針對以上不足，提出以下建議: ( 1)加強(qiáng)對CIRI病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究; ( 2)運(yùn)用現(xiàn)代科技手段在微觀和基因分子水平上研究中醫(yī)藥治療CIRI的機(jī)制，使中醫(yī)藥研究更進(jìn)一步; ( 3)建立病證結(jié)合的動(dòng)物模型，對中醫(yī)實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展具有重要作用; ( 4)在研究單味中藥、中藥有效成分的作用機(jī)制基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析復(fù)方的主要成分主要作用，既符合中醫(yī)的君、臣、佐、使，又能體現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化。中醫(yī)藥在防治CIRI方面的機(jī)制及研究有待進(jìn)一步加強(qiáng)，開展中醫(yī)藥防治該病具有重要意義。

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〔2015－01－09修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者:劉敬霞( 1970－)，女，博士，博士后，教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目( 81260569)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0481-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 110