質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑的研究進展Δ

賀金凱，賀翠婷，劉 鷹，馬 寧#（.長沙醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，長沙 409；.湖南九典制藥有限公司，長沙4033）

·綜述講座·

質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑的研究進展Δ

賀金凱1＊，賀翠婷1，劉 鷹2，馬 寧1#（1.長沙醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，長沙 410219；2.湖南九典制藥有限公司，長沙410331）

目的：了解質(zhì)子泵抑制劑（PPI）泮托拉唑的研究進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就泮托拉唑的作用機制和臨床應(yīng)用的研究進展進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：泮托拉唑通過與胃壁細(xì)胞的H+/K+-三磷酸腺苷酶系統(tǒng)的兩個位點共價結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟，從而達到抑制胃酸分泌的作用。泮托拉唑?qū)ο詽兊闹委熜Ч^第一代PPI更好，且復(fù)發(fā)率顯著降低；在幽門螺桿菌（Hp）感染的胃潰瘍治療中不僅對Hp清除率高，而且能夠降低胃潰瘍復(fù)發(fā)率；對消化道出血的臨床療效顯著，不良反應(yīng)少；在反流性食管炎治療中療效好、安全、副作用少；可有效改善急性胰腺炎患者臨床癥狀，縮短機體恢復(fù)時間，明顯降低炎癥遞質(zhì)水平，具有較理想的臨床療效及應(yīng)用價值；可預(yù)防創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，對其出血性并發(fā)癥的療效好。泮托拉唑臨床應(yīng)用廣泛，有必要加大對泮托拉唑臨床用藥的監(jiān)控力度。

質(zhì)子泵抑制劑；泮托拉唑；幽門螺桿菌；潰瘍；炎癥；作用機制；臨床應(yīng)用

胃潰瘍和十二指腸潰瘍并稱消化性潰瘍，是全球最常見的慢性胃腸道功能紊亂性疾病之一，發(fā)病率高達10%[1]。消化性潰瘍主要為幽門螺桿菌（Hp）感染、胃酸和胃蛋白酶等損傷因子分泌增多、黏膜自身保護能力降低所致[2-5]。消化性潰瘍的主要治療藥物為質(zhì)子泵抑制劑（PPI），可抑制胃酸分泌，其特異性和非競爭性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)，作用于胃壁細(xì)胞上的H+/K+-三磷酸腺苷（ATP）酶，隨血漿進入胃壁細(xì)胞，聚集在強酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為活性次磺酰胺類化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價結(jié)合形成二巰鍵，抑制中樞和外周神經(jīng)遞質(zhì)所介導(dǎo)的酸分泌[6]。泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后上市的第3個PPI藥物，為第三代PPI，是FDA批準(zhǔn)的第一個注射用PPI[7-8]。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就泮托拉唑的研究進展進行歸納和總結(jié)，以期為其臨床合理使用提供參考。

1 作用機制

PPI作用于泌酸過程的最后環(huán)節(jié)，其吸收入血至胃壁細(xì)胞的分泌小管后，在酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)榛铙w，與H+/K+-ATP酶系統(tǒng)的兩個位點共價結(jié)合，使其失去活性，導(dǎo)致壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)移至胃腔，使胃酸分泌減少，即抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟，使胃內(nèi)pH升高，從而達到抑制胃酸的目的[9]。

PPI抗Hp的機制除了直接抑制Hp，還可與抗菌藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。諸多抗菌藥物在體外具有較強的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分發(fā)揮作用，PPI可明顯減少胃液分泌量，間接增加抗菌藥物濃度，增強抗菌效果[9]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 消化性潰瘍

消化性潰瘍是發(fā)生于胃和十二指腸球部的常見上消化道慢性疾病。胃酸分泌過多、Hp感染和胃黏膜保護作用減弱等因素都是引起消化性潰瘍的主要環(huán)節(jié)，胃排空延緩和膽汁反流、胃腸肽的作用、遺傳因素、藥物因素、環(huán)境因素和精神因素等都和消化性潰瘍的發(fā)生有關(guān)[10]。泮托拉唑?qū)κ改c潰瘍和胃潰瘍均有較好的療效。

2.1.1 十二指腸潰瘍 崔秀紅[11]的研究納入86例十二指腸潰瘍患者，比較泮托拉唑和奧美拉唑的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)泮托拉唑組總有效率（97.67%）高于奧美拉唑組（93.02%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；泮托拉唑組腹痛消失時間[（2.50±1.23）d]明顯短于奧美拉唑組[（3.92±1.37）d]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。游燃等[12]的臨床研究亦獲得了相似的結(jié)果。顏友臣[13]的研究納入60例胃及十二指腸潰瘍患者，比較阿莫西林、呋喃唑酮等常規(guī)治療方案與在此基礎(chǔ)上加用泮托拉唑的療

效，結(jié)果顯示兩組患者治療后癥狀均有所改善，泮托拉唑組總有效率（93.33%）明顯高于常規(guī)治療組（56.67%）；治療第6周時泮托拉唑組患者胃Hp清除率（89.66%）明顯高于常規(guī)治療組（51.72%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明泮托拉唑能有效清除胃Hp。

2.1.2 胃潰瘍 龐海霞[14]的研究納入102例胃潰瘍患者，比較泮托拉唑和奧美拉唑的療效，治療1周后，泮托拉唑組患者的總有效率（91.80%）明顯高于奧美拉唑組（81.90%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；泮托拉唑組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（8.18%）略高于奧美拉唑組（6.56%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。侯志忠[15]的臨床研究亦獲得了相似的結(jié)果。奧美拉唑和泮托拉唑分別聯(lián)合阿莫西林治療胃潰瘍的臨床療效的研究中，阿莫西林聯(lián)合泮托拉唑的臨床效果顯示出明顯的優(yōu)勢，且患者復(fù)發(fā)率明顯低于阿莫西林聯(lián)合奧美拉唑的方案[16-19]。

2.2 Hp感染的胃潰瘍

胃潰瘍是臨床最常見且多發(fā)的消化道疾病。Kar M等[20]的研究表明，Hp是引起胃潰瘍的主要致病菌，全球胃潰瘍患者Hp感染率超過60%，我國胃潰瘍患者Hp感染率達70%～85%。泮托拉唑?qū)p感染的胃潰瘍有良好的治療效果。

聶明會等[21]的研究納入100例胃潰瘍患者，將60例Hp陽性患者隨機分為A、B組，40例Hp陰性患者隨機分為C、D組。A組患者給予泮托拉唑鈉+阿莫西林+甲硝唑，B組患者給予奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑，C組患者給予泮托拉唑鈉，D組給予奧美拉唑。結(jié)果顯示，治療過程中患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；A、B、C、D組患者的治療總有效率分別為100%、96.7%、100%、95.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組患者Hp清除率（93.3%）明顯高于B組（80.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果表明泮托拉唑鈉和奧美拉唑治療胃潰瘍的臨床效果基本相當(dāng)，但泮托拉唑鈉的Hp清除效果明顯優(yōu)于奧美拉唑。梁君銘等[22]和李月鳳[23]的研究也得出了類似結(jié)論，泮托拉唑可有效提高胃潰瘍患者的Hp清除率并降低復(fù)發(fā)率。Javid G等[24]的研究納入272例Hp感染的胃潰瘍患者，隨機分為兩組后分別給予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（泮托拉唑40 mg+克拉霉素500 mg+阿莫西林1 g，bid，療程10 d）和序貫療法（泮托拉唑40 mg+阿莫西林1 g，bid，d1～5；泮托拉唑40 mg+克拉霉素500 mg+替硝唑500 mg，bid，d5～10）。結(jié)果顯示，序貫療法組的Hp清除率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法組（84.6%vs.67.4%），不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（18.7%vs.17.7%）。Sardarian H等[25]的研究納入420例Hp感染的胃潰瘍患者，分別給予混合療法（泮托拉唑40 mg+阿莫西林1 g，bid，療程14 d，7～14 d加用克拉霉素500 mg+替硝唑500 mg，bid）和序貫療法（泮托拉唑40 mg+阿莫西林1 g，bid，d1～5；克拉霉素500 mg+替硝唑500 mg，bid，d5～10），治療8周后進行14C尿素呼氣檢測。結(jié)果顯示，全程使用泮托拉唑的混合療法的Hp清除率明顯優(yōu)于序貫療法（92.9%vs.79.9%）。

2.3 消化道出血

消化性潰瘍合并上消化道出血為臨床常見的急危重癥之一，其發(fā)病急，若不及時治療，會導(dǎo)致出血性休克，引發(fā)多器官功能衰竭，甚至死亡。臨床主要以藥物保守治療為主，泮托拉唑作為第三代PPI被廣泛應(yīng)用于消化道出血的治療[26]。

Demetrashvili ZM等[27]的研究旨在比較內(nèi)鏡下止血后給予泮托拉唑和雷尼替丁預(yù)防消化性潰瘍再出血的療效，納入89例接受內(nèi)鏡注射腎上腺素和熱凝治療的胃潰瘍或十二指腸潰瘍出血的患者，泮托拉唑組患者給予注射用泮托拉唑40 mg，ivgtt，bid+泮托拉唑腸溶片40 mg，po，qd；雷尼替丁組患者給予鹽酸雷尼替丁注射液50 mg，ivgtt，tid+雷尼替丁片150 mg，po，bid。對患者的出血觀察持續(xù)4周，結(jié)果顯示泮托拉唑組1例（2%）患者再出血，雷尼替丁組6例（13.6%）患者再出血，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；泮托拉唑組（2.2%）和雷尼替丁組（6.8%）患者因再出血接受急診外科治療的住院時間分別為（6.7±3.3）d和（7.4±4.3）d，病死率均為0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？梢?，泮托拉唑在消化性潰瘍出血經(jīng)內(nèi)鏡下止血后預(yù)防再出血的療效優(yōu)于雷尼替丁。Gashi Z等[28]的研究也顯示出靜脈給予高劑量的泮托拉唑在消化性潰瘍和活動性出血或非出血性可見血管的消化性潰瘍中的療效明顯優(yōu)于雷尼替丁。

羅金鍵[29]的研究納入120例消化性潰瘍引起的上消化道出血患者，兩組患者在常規(guī)補液、維持水電解質(zhì)平衡和對癥治療的基礎(chǔ)上，分別給予泮托拉唑80 mg+5%葡萄糖注射液（GS）250 ml或奧美拉唑80 mg+5%GS 250 ml，ivgtt，qd，療程均為5 d。結(jié)果顯示，泮托拉唑組患者的總有效率（90.0%）明顯高于奧美拉唑組（75.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.031）；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%和20.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.032）。胡海梅[30]的研究納入50例消化性潰瘍合并出血的患者，分別給予奧美拉唑和泮托拉唑治療，結(jié)果顯示泮托拉唑組和奧美拉唑組患者出血控制總有效率分別為96.0%和88.0%，潰瘍控制總有效率分別為88.0%和76.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后胃pH均明顯升高，泮托拉唑抑制胃酸分泌效果更理想，可見泮托拉唑治療消化性潰瘍合并出血優(yōu)于奧美拉唑。相關(guān)研究也顯示，泮托拉唑治療消化性潰瘍合并出血的療效顯著[31-32]。

鮑祖友[33]的研究納入80例上消化道出血患者，在對癥治療的基礎(chǔ)上分別給予奧美拉唑和泮托拉唑。結(jié)果顯示，泮托拉唑組患者總有效率（100%）明顯高于奧美拉唑組（82.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明，上消化道出血患者需要接受及時、有效的處理措施，泮托拉唑表現(xiàn)出較奧美拉唑更顯著的療效。崔虎軍[34]的研究亦得出了相似的結(jié)論。GarridoA等[35]的研究也顯示出泮托拉唑較奧美拉唑更顯著的優(yōu)勢。

2.4 反流性食管炎（RE）

RE是臨床常見的上消化道疾病，由食管下括約肌功能失調(diào)，胃液或混合腸液反流刺激等原因引起的食管黏膜炎性病變。抑酸療法是目前臨床治療RE的主要方法[36]。

M?nnikes H等[37]的研究納入626例RE患者，結(jié)果顯示泮托拉唑不僅在治療上消化道癥狀方面起到良好的治療作用，而且對于糜爛性RE也有較好療效。Cho YK等[38]的研究為多中心、雙盲、隨機試驗，納入RE患者分別給予右旋泮托拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg，qd，療程均為4周；若RE患者的癥狀在4周內(nèi)未得到解決，則延長至8周，再進行癥狀評估。依據(jù)燒心、胸痛和反酸等癥狀進行評分，主要療效判斷終點為食管炎癥的愈合，次要終點為癥狀改善。結(jié)果顯示，治療4周后，右旋泮托拉唑組患者RE的愈合率為85%，8周后為94%，泮托拉唑組分別為84%和97%，組間同期比較差異并不明顯，且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。由此可見，右旋泮托拉唑20 mg與泮托拉唑40 mg給藥方案在治療RE和改善胃、食管反流癥狀方面的療效和安全性相當(dāng)。

陳其銘等[39]的研究納入60例經(jīng)胃鏡確診的RE患者，分別給予泮托拉唑膠囊40 mg，qd和奧美拉唑腸溶片40 mg，qd，于治療后第4、8周觀察患者反酸、燒心和反食等癥狀的改善情況，通過胃鏡復(fù)查治愈率。結(jié)果顯示，治療4周后，兩組患者癥狀評分均明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療4、8周后，泮托拉唑組癥狀改善程度分別為83.3%、93.3%，奧美拉唑組為76.7%、86.7%；泮托拉唑組的治愈率為60.0%、83.3%，奧美拉唑組為53.3%、76.7%；兩組患者耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中泮托拉唑組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%，奧美拉唑組為6.7%，以上數(shù)據(jù)兩組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明，泮托拉唑是治療RE安全、有效的藥物。而目前泮托拉唑治療RE的相關(guān)研究得出了采用泮托拉唑聯(lián)合多潘立酮、枸櫞酸莫沙必利和胃力康顆粒等的用藥方案的臨床療效比單獨使用泮托拉唑效果好的結(jié)論[40-42]。

2.5 急性胰腺炎（AP）

AP是胰酶在胰腺內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化的化學(xué)性炎癥，臨床分為輕癥AP（MAP）和重癥AP（SAP）[43]，其中SAP約占AP的15%～20%，早期常發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多臟器功能障礙綜合征（MODS），病死率極高[44]。AP的臨床治療為在生長抑素的基礎(chǔ)上聯(lián)合泮托拉唑，能夠取得良好的治療效果。

鄭建偉等[45]的研究旨在探討生長抑素聯(lián)合泮托拉唑鈉治療SAP的臨床療效，研究納入83例SAP患者，隨機分組后，對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予生長抑素，研究組患者給予生長抑素聯(lián)合泮托拉唑鈉。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率（90.5%）明顯高于對照組（75.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者腹痛緩解時間、脫離呼吸機時間、腸道功能恢復(fù)時間以及血淀粉酶恢復(fù)正常時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明，生長抑素與泮托拉唑鈉聯(lián)合治療SAP療效顯著，可有效改善患者臨床癥狀。張敏等[46]的研究亦獲得了相似的結(jié)論。袁景等[47]的研究觀察了生長抑素聯(lián)合泮托拉唑治療AP的臨床療效及對炎癥遞質(zhì)的影響，研究納入118例AP患者，隨機分組后，給予對照組患者常規(guī)治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上使用生長抑素聯(lián)合泮托拉唑。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，白細(xì)胞和血尿淀粉酶恢復(fù)正常時間、腹痛腹脹及腹水消失時間均明顯短于對照組，超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素等炎癥遞質(zhì)水平均明顯低于對照組，以上數(shù)據(jù)兩組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明，生長抑素聯(lián)合泮托拉唑治療AP可有效緩解臨床癥狀，縮短癥狀緩解和機體恢復(fù)時間，明顯降低炎癥遞質(zhì)水平。

2.6 應(yīng)激性潰瘍（SU）

SU泛指嚴(yán)重?zé)齻?、顱腦外傷、嚴(yán)重感染休克和顱內(nèi)神經(jīng)外科手術(shù)等導(dǎo)致的胃黏膜保護-損失機制失衡，在胃及十二指腸引起的急性潰瘍，多伴有出血癥狀[48]。近年來，SU的發(fā)病率呈現(xiàn)增高趨勢，主要原因為重癥監(jiān)護的加強，生命器官的有效支持以及抗感染藥物的更新，均增加了SU的發(fā)生機會。

任喜頌等[49]的研究納入108例外科重癥及重大手術(shù)患者，給予觀察組患者泮托拉唑，對照組患者西咪替丁，比較兩組患者治療2周后的不良反應(yīng)發(fā)生率和胃液pH。結(jié)果顯示，觀察組患者SU的發(fā)生率為3.71%（2例），對照組患者為20.38%（11例）；術(shù)前，觀察組和對照組患者的胃液pH分別為（2.00± 0.22）和（2.00±0.23），術(shù)后分別為（7.00±0.23）和（7.20± 1.10），組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此說明，泮托拉唑較西咪替丁預(yù)防創(chuàng)傷后SU的臨床療效更好。一項納入51例急性壞死性胰腺炎患者，分別給予奧美拉唑80 mg/d和泮托拉唑80 mg/d的研究顯示，泮托拉唑?qū)τ陬A(yù)防急性壞死性胰腺炎患者SU出血性并發(fā)癥的療效優(yōu)于奧美拉唑[50]。

3 結(jié)語

泮托拉唑通過與胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶系統(tǒng)的兩個位點共價結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟，從而達到抑制胃酸分泌的作用。泮托拉唑?qū)ο詽兊闹委熜Ч^第一代PPI更好，且復(fù)發(fā)率顯著降低；在Hp感染的胃潰瘍治療中不僅對Hp清除率高，而且能夠降低胃潰瘍復(fù)發(fā)率；對消化道出血的臨床療效顯著，不良反應(yīng)少；在RE治療中療效好、安全、副作用少；可有效改善AP患者臨床癥狀，縮短機體恢復(fù)時間，明顯降低炎癥遞質(zhì)水平，具有較理想的臨床療效及應(yīng)用價值；可預(yù)防創(chuàng)傷后SU的發(fā)生，對其出血性并發(fā)癥的療效好。泮托拉唑的臨床應(yīng)用廣泛，其不合理使用引發(fā)的藥品不良反應(yīng)的報道日益增多，有必要加大對其臨床用藥的監(jiān)控力度。

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1001-0408（2016）26-3732-04

2016-03-30

2016-07-27）

（編輯：陶婷婷）

湖南省科技廳科學(xué)計劃項目（No.2015SK20736）；湖南省藥學(xué)類專業(yè)校企合作人才培養(yǎng)示范基地項目（No.湘教通[2014] 272號）

＊講師，碩士。研究方向：藥物新劑型和藥動學(xué)。電話：0731-88602637。E-mail：245915266@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥物新劑型和藥動學(xué)。電話：0731-88602646。E-mail：761482615@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.43