病毒感染和帕金森病

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病毒感染和帕金森病

唐春燕徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕病毒；帕金森病

第一作者：唐春燕(1992-)，女，在讀碩士，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化和帕金森病的發(fā)病機制和防治研究。

帕金森病(PD)是多因素作用疾病，與遺傳、環(huán)境、衰老等有關(guān)。目前已有至少6種家族性PD相關(guān)致病基因被克隆，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中的某些殺蟲劑、除草劑與1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)結(jié)構(gòu)類似，引起多巴胺神經(jīng)元變性。1918年甲型H1N1型流感大流行后爆發(fā)了腦炎后PD，人們開始探討流感病毒及其他許多病毒與PD發(fā)病的關(guān)系。本文主要就病毒感染與PD的關(guān)系及其可能機制作一綜述。

1病毒感染與PD的關(guān)系

1.1流感病毒和PD1918年甲型H1N1型流感病毒引起流感大流行，病毒進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)引起嗜睡性腦炎(又稱馮吉森腦炎)，隨后爆發(fā)了腦炎后PD。人們開始探索流感病毒和PD之間的聯(lián)系。流感病毒被認為是PD直接或間接的病因。支持兩者相關(guān)的證據(jù)：(1)免疫組化發(fā)現(xiàn)甲型H1N1型(A/WSN/33)流感病毒抗體存在于病毒感染的小鼠和PD患者大腦黑質(zhì)中〔1〕，病毒抗體定位于神經(jīng)元胞體和軸突；(2)1918年甲型H1N1型流感大流行后PD患病率增高；(3)1918年流感大流行期間出生的人比1888年之前或1924年以后出生的人患PD的風(fēng)險高2~3倍；(4)教師、醫(yī)務(wù)人員等經(jīng)常暴露于包括流感病毒在內(nèi)的呼吸道病毒感染的人群患PD風(fēng)險更高；(5)Toovey等〔2〕進行的大型回顧性研究，分析了3 976例原發(fā)性PD和18 336例帕金森綜合征，研究表明流感病毒和PD癥狀(如震顫)有關(guān)。

雖然有大量證據(jù)支持流感病毒與PD相關(guān)，但這仍然是有爭議的。除流感病毒外，還有其他多種病毒如腸道病毒、皰疹病毒、日本腦炎病毒等可引起嗜睡性腦炎及腦炎后PD。目前為止，用RT-PCR沒有從腦炎后PD患者腦組織及黑質(zhì)中分離出流感病毒核苷酸序列，也沒有發(fā)現(xiàn)甲型H1N1型流感病毒存在嗜神經(jīng)突變。

1.2皰疹病毒和PD皰疹病毒是一類具有包膜的雙鏈DNA病毒，能在人體內(nèi)引起增殖性感染和潛伏性感染。目前認為與PD相關(guān)的皰疹病毒主要是單純皰疹病毒(HSV)和EB病毒(EBV)。HSV和EBV都具有嗜神經(jīng)性，能侵入CNS引起腦炎和腦炎后PD。

HSV有HSV-1和HSV-2兩個血清型，初次感染常無臨床癥狀，但常轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲腥?。HSV-1潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié)及迷走神經(jīng)節(jié)內(nèi)，HSV-2則潛伏于骶神經(jīng)節(jié)。當(dāng)受到外界刺激或宿主免疫力下降時，病毒再次激活經(jīng)神經(jīng)干逆行感染CNS，引起HSV性腦炎及腦炎后PD。已有HSV腦炎患者表現(xiàn)出PD癥狀，MRI顯示孤立的黑質(zhì)損傷。80年代初，多個試驗研究發(fā)現(xiàn)PD患者血清HSV抗體水平明顯高于健康對照組，小部分患者和對照腦脊液也有低水平的病毒抗體。另外，家兔一側(cè)眼角膜接種HSV病毒后表現(xiàn)出PD癥狀，再用放射性配體技術(shù)測定中腦及紋狀體多巴胺受體，發(fā)現(xiàn)中腦黑質(zhì)多巴胺D-2受體(Bmax)顯著下降，表明HSV感染可影響D-2受體。最近，Carter〔3〕發(fā)現(xiàn)HSV可結(jié)合多種蛋白并影響宿主多種基因表達，形成了包含1 347個宿主基因在內(nèi)的病原體/宿主相互作用模式，這些基因在包括PD在內(nèi)的多種退行性病變的易感基因中富集。雖然大量證據(jù)認為HSV與PD發(fā)病相關(guān)，但這仍然是有爭議的。Hemling等〔4〕對確診PD患者及正常對照腦組織進行PCR，發(fā)現(xiàn)病例組和對照組HSV-1、(VZV)水痘-帶狀皰疹病毒(DNA)陽性率無顯著差異，不能說明二者相關(guān)。

另一個被認為與PD相關(guān)的病毒是EBV，EBV是一種嗜B淋巴細胞的DNA病毒，主要引起傳染性單核細胞增多癥和某些淋巴增生性疾病。目前至少有5例EBV病毒引起的嗜睡性腦炎及腦炎后帕金森癥被報道?；颊吣挲g在5~35歲之間，除發(fā)熱、頭痛、嘔吐、嗜睡等腦炎表現(xiàn)外，還表現(xiàn)出伴震顫的運動不能-強直癥狀。腦脊液均有炎癥反應(yīng)，以淋巴細胞為主的白細胞數(shù)增多，蛋白輕度增加，腦脊液及血清檢測出EBV抗體陽性，所有病例均排除毒素MTPT、藥物、遺傳等其他繼發(fā)性帕金森癥的病因。其中一例患者腦脊液PCR檢測出EBV DNA。3例患者MRI無明顯異常，另1例MRI示基底節(jié)壞死〔5〕，而另一例示孤立的黑質(zhì)損傷〔6〕，表明EBV可能通過特殊機制特異地損傷黑質(zhì)神經(jīng)元。有趣的是，這些病例經(jīng)多巴胺、抗病毒及激素治療后，帕金森病癥狀均被完全逆轉(zhuǎn)。

1.3黃病毒和PD黃病毒屬是一大群具有包膜的單正鏈RNA病毒，主要通過吸血的節(jié)肢動物(蚊、蜱、白蛉等)傳播而引起感染，有嗜神經(jīng)性。目前認為與PD相關(guān)的黃病毒為日本腦炎病毒、西尼羅病毒、圣路易斯腦炎病毒。

日本腦炎病毒(JEV)又稱乙型腦炎病毒，具有強嗜神經(jīng)性，可引起流行性乙型腦炎，又稱日本腦炎。本病毒于1935年首先在日本乙腦患者腦組織中分離獲得，因此又稱JEV。乙腦臨床表現(xiàn)多為高熱、意識障礙、抽搐、病理反射及腦膜刺激征，病變部位主要在大腦皮層、丘腦、腦干、脊髓。早在1993年，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)JEV與PD有關(guān)。Pradhan等〔7〕觀察了一次乙腦流行累及的52例患者，所有人均通過血清學(xué)診斷，其中5例MRI表現(xiàn)為孤立的黑質(zhì)損傷，患者急性期以腦炎為主要表現(xiàn)，急性期過后PD癥狀開始明顯。Ogata等〔8〕建立了JEV誘導(dǎo)的PD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了二者相關(guān)的直接證據(jù)。JEV感染的大鼠表現(xiàn)出明顯的運動遲緩，給予左旋多巴治療后癥狀顯著改善，主要病理變化為局限于黑質(zhì)致密部的神經(jīng)元喪失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，但RT-PCR未在任何腦區(qū)檢測出JEV RNA。

西尼羅病毒和圣路易斯腦炎病毒主要在西方國家流行，在我國尚未發(fā)現(xiàn)感染病例。西尼羅病毒顱內(nèi)感染表現(xiàn)包括腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣急性遲緩性麻痹，也有部分患者表現(xiàn)出PD癥狀。同樣地，圣路易斯腦炎患者也被報道有PD癥狀，且有2例患者MRI T2加權(quán)像表現(xiàn)為孤立的黑質(zhì)高信號。然而，相關(guān)研究未在腦炎后PD及原發(fā)性PD病患者血清及腦脊液中檢測出蟲媒病毒抗體。

1.4人類免疫缺陷病毒(HIV)和PDHIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，損傷人體免疫系統(tǒng)細胞，引起獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。雖然HIV不是嗜神經(jīng)病毒，但它可進入CNS并在其中復(fù)制，引起HIV相關(guān)的CNS功能障礙。其可歸因于HIV-1感染及各種繼發(fā)的機會感染。HIV誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括HIV相關(guān)的神經(jīng)認知障礙、HIV遠端感覺神經(jīng)病和HIV空泡性脊髓病〔9〕。2%~3%的HIV感染者有運動障礙表現(xiàn)。甚至，有前瞻性研究認為5%~44%的患者有PD癥狀，癥狀特點為姿勢步態(tài)障礙出現(xiàn)較早，對稱的運動遲緩和強直，常無靜止性震顫。HIV通過影響黑質(zhì)紋狀體的多巴胺系統(tǒng)，引起獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)性癡呆和PD癥狀。Obermann等〔10〕發(fā)現(xiàn)HIV感染者腦脊液多巴胺含量降低，黑質(zhì)神經(jīng)元喪失。Kumar等〔11〕也發(fā)現(xiàn)HIV感染者不同腦區(qū)多巴胺水平比陰性對照低2%~53%，而黑質(zhì)多巴胺水平低45%，說明HIV對黑質(zhì)有親和力。另外，HIV感染者黑質(zhì)的酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)顯著下降，TH是多巴胺合成的限速酶，在PD過程中可引起一系列異常改變。HIV被認為是PD病因之一〔12〕。

1.5腸道病毒和PD腸道病毒屬小RNA病毒科，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、人腸道致細胞病變孤兒病毒(簡稱?？刹《?及新型腸道病毒共71個血清型。目前發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)的是柯薩奇病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒。

Cree等〔13〕報道了一例有嗜睡性腦炎及腦炎后PD表現(xiàn)的柯薩奇B4型腦膜腦炎患者，MRI示黑質(zhì)高信號，尸檢結(jié)果顯示黑質(zhì)壞死，色素細胞完全喪失，大量巨噬細胞聚集，而其他腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)異常，MRI結(jié)果與尸檢病理相符合。不久前，Dourmashkin等〔14〕在EL腦炎和腦炎后PD患者腦組織中發(fā)現(xiàn)27 nm的病毒顆粒，同時在接種了柯薩奇病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒的細胞培養(yǎng)物中，也出現(xiàn)了類似的病毒顆粒。為證實病毒顆粒來源，對患者腦組織進行PCR，檢測出與人腸道病毒有95%同源性的病毒序列。這些證據(jù)表明引起腦炎后PD的病原體可能是腸道病毒。脊髓灰質(zhì)炎病毒也被認為與PD病因相關(guān)，小兒麻痹癥患者被報道同時有脊髓前角細胞和黑質(zhì)損害〔15〕。也有報道稱脊髓灰質(zhì)炎疫苗可引起黑質(zhì)損傷〔16〕。

1.6其他病毒許多病毒也被認為與PD發(fā)病相關(guān)，如博爾納病病毒、丙肝病毒(HCV)、人類嗜T細胞病毒(HTLV)、麻疹病毒、冠狀病毒、煙草花葉病毒等。

2病毒感染與PD發(fā)病的可能機制

隨著年齡的增長，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加而神經(jīng)營養(yǎng)因子受損，加上能量代謝降低及血腦屏障退化，在衰老過程中CNS更易受到病毒侵害。病毒進入CNS可直接損傷神經(jīng)元，也可引起一系列慢性損傷誘導(dǎo)或促進PD發(fā)病。為了清除病毒，宿主免疫應(yīng)答激活，這一方面可抑制病毒復(fù)制，但釋放的炎癥因子也可造成神經(jīng)元不可逆的損傷。大量證據(jù)表明病毒及其產(chǎn)物可引起α-突觸核蛋白聚集、氧化應(yīng)激增加、異常自噬、神經(jīng)元細胞凋亡等退行性病變，而這些過程在PD發(fā)病中至關(guān)重要〔17〕。

2.1病毒進入CNS病毒侵入CNS可引起急性感染和慢性持續(xù)性感染。急性感染如病毒性腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎和脊髓炎等，慢性持續(xù)性病毒感染也被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)退行性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、PD等相關(guān)。這兩種情況取決于多種因素，包括病毒嗜性，病毒的神經(jīng)毒力，CNS損傷的區(qū)域，宿主一般條件，宿主免疫應(yīng)答和合并疾病的存在等。

病毒通過皮膚和黏膜如呼吸道、消化道、泌尿生殖道等進入人體，血行傳播至CNS。血腦屏障功能正常的人，病毒很少能夠穿過血腦屏障到達CNS，破損的血腦屏障是病毒進入CNS的基礎(chǔ)。病毒進入CNS有多種可能途徑：(1)直接通過破損的血腦屏障進入CNS；(2)病毒誘導(dǎo)機體固有免疫，單核-巨噬系統(tǒng)/小膠質(zhì)細胞吞噬病毒，穿過血腦屏障；(3)周圍神經(jīng)元介導(dǎo)病毒運輸。例如：HIV通過 “特洛伊木馬”機制穿過血腦屏障，躲避免疫系統(tǒng)并隨血流移動到大腦；HSV-1感染口腔、鼻腔粘膜，沿軸突移動到三叉神經(jīng)節(jié)或嗅球，進入CNS〔18〕；A/WSN/33流感病毒株也可通過嗅覺上皮進入CNS。

2.2α-突觸核蛋白聚集α-突觸核蛋白是PD特征性路易小體的重要成分。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)流感病毒、HIV、EB病毒可引起α-突觸核蛋白聚集。Jang等〔19〕的動物實驗發(fā)現(xiàn)高致病性甲型H5N1型流感病毒可在感染腦區(qū)引起小膠質(zhì)細胞活化和α-突觸核蛋白磷酸化，這種病變在感染消除后仍然持續(xù)，導(dǎo)致感染60 d后黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元丟失。Khanlou等〔20〕檢測73例HIV感染者及18例健康對照大腦黑質(zhì)α-突觸核蛋白表達，發(fā)現(xiàn)12例(16%)HIV感染者黑質(zhì)出現(xiàn)α-突觸核蛋白，而在健康對照未出現(xiàn)。EB病毒誘導(dǎo)的自身免疫也可引起α-突觸核蛋白及PD發(fā)病。

2.3分子模擬某些病毒蛋白的抗原決定簇(表位)和腦抗原相似，病毒抗原刺激產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物不僅能與病毒起反應(yīng)，亦可與腦抗原物質(zhì)起反應(yīng)，這一過程稱為分子模擬。Lucchese等〔21〕報道一個八肽與HCV、HIV-2、鼠痘病毒(MPV)、腮腺炎病毒、EB病毒、人皰疹病毒(HHV-6)、巨細胞病毒感染和人類大腦的抗原之間高度匹配，當(dāng)改變，特異地與肌萎縮側(cè)索硬化、脊髓小腦性共濟失調(diào)、額顳葉變性、亨廷頓病、PD、認知障礙、失語和動眼神經(jīng)失用癥等神經(jīng)病理學(xué)相關(guān)。這表明與腦抗原共享的病毒肽的免疫交叉反應(yīng)可能參與包括PD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病。值得注意的是，Woulfe等〔22〕明確了EB病毒編碼的潛伏膜蛋白1重復(fù)區(qū)域與α-突觸核蛋白的C-末端區(qū)域之間存在分子模擬的證據(jù)。EB病毒誘導(dǎo)的自身免疫可能參與PD發(fā)病。

2.4神經(jīng)炎癥神經(jīng)免疫炎癥在PD發(fā)病中起重要作用。病毒在CNS誘導(dǎo)固有免疫及適應(yīng)性免疫。為清除病毒，腦內(nèi)固有免疫細胞小膠質(zhì)細胞激活，分為促炎型M1和抗炎型M2，M1分泌細胞毒性因子，如白細胞介素(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)等，并產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的炎性損傷；M2釋放神經(jīng)保護性因子如胰島素樣生長因子(IGF-1)、IL-10 及吞噬作用發(fā)揮抗炎保護作用。Jang等〔23〕在H5N1病毒感染后第3，10，21，60，90 d檢測小鼠不同腦區(qū)(腦干、黑質(zhì)、紋狀體、皮層)細胞因子及炎性蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)感染小鼠腦內(nèi)存在持續(xù)長時間的炎性反應(yīng)，并在這些腦區(qū)發(fā)現(xiàn)感染90 d后小膠質(zhì)細胞活化增加。另一方面，抗原提呈細胞將抗原呈遞給T/B 淋巴細胞，進一步激活、增值、分化，啟動適應(yīng)性免疫機制。證據(jù)顯示〔24〕，參與 PD 免疫炎癥反應(yīng)的主要是CD4+ T細胞，其中Thl、Th2、Th 17、Treg等起著重要作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白過度表達的黑質(zhì)中可以觀察到IgG和活化的B細胞〔25〕。

2.5氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激對PD特有的多巴胺能神經(jīng)元變性至關(guān)重要?；钚匝踹^度產(chǎn)生和抗氧化劑(如谷胱甘肽)水平降低是氧化應(yīng)激的標志。多種病毒(如HIV、流感病毒、HSV、乙腦病毒、小RNA病毒等)可在腦內(nèi)甚至是黑質(zhì)誘導(dǎo)氧化損傷。流感病毒感染可通過多種通路使細胞向促氧化還原狀態(tài)發(fā)展，這種促氧化狀態(tài)可促進病毒復(fù)制并誘導(dǎo)疾病發(fā)生。HIV感染可在體外使細胞谷胱甘肽水平下降，HIV癡呆癥患者大腦和腦脊液中也被發(fā)現(xiàn)存在過氧化蛋白〔26〕。另外，HIV病毒蛋白gp120和Tat也被發(fā)現(xiàn)可增強氧化應(yīng)激，這種影響可被抗氧化劑逆轉(zhuǎn)〔27〕。動物實驗表明，HSV-1感染后檢出病毒復(fù)制或潛伏的腦區(qū)出現(xiàn)了高水平的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和蛋白質(zhì)巰基亞硝基化，表明HSV-1感染腦內(nèi)存在氧化損傷〔28〕。日本腦炎病毒感染也可使細胞產(chǎn)生大量氧自由基。

2.6自噬過程自噬是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜包裹細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，溶酶體內(nèi)水解酶降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。泛素樣分子(LC3)和酵母(Atg6)的哺乳動物直系同源基因Beclin-1在這個過程中起關(guān)鍵作用。自噬作用可降解神經(jīng)退行性疾病中異常沉積的蛋白質(zhì)，同時也可清除包括病毒在內(nèi)的多種病原體。而病毒可通過影響自噬體形成和自噬體與溶酶體融合，抑制自噬過程，如HSV-1〔29〕。HSV-1編碼的神經(jīng)毒性蛋白(ICP34.5)可直接結(jié)合Beclin-1干擾自噬過程。與HSV-1類似，HIV感染也被發(fā)現(xiàn)可使Beclin-1表達及自噬體形成減少〔30〕。已經(jīng)證明，HIV病毒蛋白Nef可與Beclin-1相互作用，阻止自噬蛋白復(fù)合物形成，抑制自噬體與溶酶體融合〔31〕。另外，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感病毒在內(nèi)的RNA病毒也可影響自噬過程。脊髓灰質(zhì)炎病毒為促進自身復(fù)制可破壞自噬溶酶體形成過程，甚至，自噬體的雙層膜結(jié)構(gòu)可以為子代病毒復(fù)制提供膜性支持。流感病毒基質(zhì)蛋白2也被發(fā)現(xiàn)可與Beclin-1結(jié)合，影響自噬體與溶酶體融合，促進宿主細胞凋亡〔31〕。

2.7細胞凋亡細胞凋亡是基因控制的細胞自主的有序性死亡過程。細胞凋亡是多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制之一。PD的特征在于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性死亡。部分嗜神經(jīng)病毒可直接誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞凋亡，而其他病毒為確保持續(xù)感染可阻止宿主細胞凋亡。HSV-1腦炎急性期可檢測出大量神經(jīng)元細胞核神經(jīng)膠質(zhì)細胞凋亡，但在后遺癥期并未出現(xiàn)。許多證據(jù)證明HIV CNS感染可誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞凋亡。Gougeon 等〔32〕認為ATM、p38MAPK、p53的順序激活可能參與細胞凋亡機制，病毒蛋白gp120和tat也被認為參與其中。將糖蛋白120(gp120)加入大鼠神經(jīng)元培養(yǎng)物可引起神經(jīng)元細胞凋亡。Tat也可在大鼠小腦顆粒細胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細胞凋亡，這種作用可被神經(jīng)營養(yǎng)因子(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)阻止，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB并促進抗凋亡基因Bcl-2表達。另外，流感病毒可通過激活p38MAPK通路，蘇氨酸56和絲氨酸 87 殘基磷酸化，使Bcl-2抗凋亡能力下降〔33〕。

3總結(jié)

病毒感染與PD病因是否相關(guān)仍然是有爭議的，目前仍然沒有一個確定的病毒與PD發(fā)病相關(guān)，且大多數(shù)證據(jù)為流行病學(xué)證據(jù)，關(guān)于病毒如何導(dǎo)致PD發(fā)病尚不明確，仍有待進一步研究。病毒與PD的關(guān)聯(lián)可能并非簡單的一對一的關(guān)系，可能存在多種病毒的相互作用。明確病毒感染與PD病因是否相關(guān)及其作用機制，可為PD發(fā)病機制研究開創(chuàng)一個新的視角，并為PD的預(yù)防和治療提供新的途徑。

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〔2013-10-10修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：徐仁伵(1969-),男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化和帕金森病的發(fā)病機制和防治研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(30560042，81160161)

〔中圖分類號〕R742.5

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-1011-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.117