維生素D3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)研究進(jìn)展

?

維生素D3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)研究進(jìn)展

沈穎李曄白潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕系統(tǒng)性紅斑狼瘡；維生素D3；自身免疫疾病

第一作者：沈穎(1968-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床腎臟疾病與分子生物學(xué)研究。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)在不同國家和地區(qū)的患病率和發(fā)病率差異明顯，流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，美國、英國、澳大利亞、日本、瑞典人群患病率為0.5%~0.7%〔1〕，我國的患病率約為1%。SLE多發(fā)生于育齡期女性，男女之比為1∶7~1∶13〔2〕。SLE的發(fā)病原因和機(jī)制還不十分清楚，與遺傳缺陷、環(huán)境危險(xiǎn)因子、性激素異常等因素有關(guān)；目前，該病不能徹底根治，需長期反復(fù)的激素及免疫抑制劑治療，發(fā)病機(jī)制不清楚，因此，進(jìn)一步明確SLE的發(fā)病機(jī)制可為其提供新的治療靶點(diǎn)。

1SLE發(fā)病機(jī)制

抗雙鏈DNA抗體(anti-dsDNA)和核小體及細(xì)胞因子增高，可造成多系統(tǒng)損傷。大量自身抗體的產(chǎn)生是SLE的特征，anti-dsDNA是一類抗染色質(zhì)抗體，是SLE活動的血清標(biāo)記抗體。在SLE中存在免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子表達(dá)異常，這些因素相互作用可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞增加，B細(xì)胞在T細(xì)胞輔助下產(chǎn)生損傷性抗體和免疫復(fù)合物，繼而作用于各臟器組織，導(dǎo)致組織器官如腎臟、皮膚、骨髓等損傷；SLE患者除B淋巴細(xì)胞活化外，免疫系統(tǒng)對免疫復(fù)合物的吞噬清除作用也存在缺陷，抗體與免疫復(fù)合物進(jìn)一步大量堆積。因此，DNA、抗DNA抗體或核小體、層粒蛋白、干燥綜合征A型抗原(SSA/R0)、染色質(zhì)C1q和核粒體的聚合等組成的免疫復(fù)合物沉積在臟器組織如腎臟系膜，最終引起狼瘡膜性腎病。

SLE的自身抗體結(jié)合細(xì)胞的表面自身抗原，誘導(dǎo)炎癥及細(xì)胞凋亡〔3〕。并且自身抗原可經(jīng)過翻譯后修飾導(dǎo)致自身抗原的免疫原性增加，繼而促使自身抗體的生成增強(qiáng)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。凋亡細(xì)胞可釋放DNA或核糖核蛋白至胞外，提供胞外DNA，可以通過刺激Toll樣受體(TLR)或(和)不通過TLR的先天免疫，誘導(dǎo)抗原特異性反應(yīng)，在相應(yīng)組織形成免疫復(fù)合物的沉積，并刺激Ⅰ型干擾素生產(chǎn)〔4〕。脫氧核糖核酸和核糖核蛋白在微粒表面與SLE血清抗體結(jié)合〔5〕，這表明細(xì)胞凋亡釋放蛋白復(fù)合DNA在SLE發(fā)病中起重要作用。此外，細(xì)胞凋亡途徑Apo-1/Fas通路是機(jī)體防止發(fā)生自身免疫反應(yīng)的重要途徑，Apo-1/Fas通路可以清除機(jī)體具有自身免疫性的淋巴細(xì)胞，在狼瘡動物模型MRL/lpr中，發(fā)現(xiàn)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路缺陷，巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的吞噬清除存在缺陷，導(dǎo)致核小體積累，增加自身抗體的產(chǎn)生。

2維生素(V)D3與SLE的相關(guān)性

VD3的水平在中國SLE患者顯示低下〔6〕。VD3缺乏在沙特阿拉伯的SLE病人中也很普遍〔7〕。在抗核抗體陽性患者中，VD3水平與SLE關(guān)系更為密切，VD3與SLE活動性呈負(fù)相關(guān)并與anti-dsDNA呈負(fù)相關(guān)〔8〕。57.7%的SLE患者發(fā)現(xiàn)有25-羥基VD3〔25-(OH)D3〕缺失〔9〕，并且VD3缺失與狼瘡性腎損傷關(guān)系密切〔10〕。在治療SLE患者時，增加1，25二羥VD3〔1,25-(OH)2D3〕劑量，可以抑制SLE活動〔11〕。此外，盡管有些SLE患者補(bǔ)充1,25-(OH)2D3治療后，仍然存在著1,25-(OH)2D3不足，原因是由于高皮質(zhì)醇治療后1,25-(OH)2D3敏感性降低〔12〕。在SLE患者中呈現(xiàn)出25-(OH)D3缺失及C3、C4降低，而anti-dsDNA水平較高〔13〕。Abou-Raya等〔14〕研究表明補(bǔ)充VD3可以改善SLE患者的炎癥反應(yīng)和臨床癥狀。Sakthiswary 等〔15〕就有關(guān)SLE和VD相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，證實(shí)SLE和VD確實(shí)存在負(fù)相關(guān)。也有研究報(bào)道VD3受體單核苷酸多態(tài)性(SNP)與SLE關(guān)系密切相關(guān)〔16〕。VD受體(VDR)多樣性與SLE相關(guān)〔17〕。然而，不同的SNP多樣性在不同的種族表現(xiàn)不同，例如在波蘭人群中，限制性內(nèi)切酶(FokⅠ)的VDRF/F和F/f基因型與SLE關(guān)系密切〔17〕，在中國漢族人群中，VD3受體基因多樣性與SLE有關(guān)，并且與抗核抗體水平相關(guān)〔18〕。VD3受體BB基因型可以引發(fā)SLE的發(fā)展，而且BB基因型與狼瘡性腎炎相關(guān)〔19〕。

3VD在SLE中作用的分子機(jī)制

VD3是脂溶性維生素，屬于類固醇化合物，可以從食物中攝取，也可由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)中波紫外線照射異構(gòu)而成。VD3被血漿中的VD結(jié)合蛋白運(yùn)送至肝臟，首先經(jīng)肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的25-羥化酶羥化形成25-(OH)D3，這是VD3在血液循環(huán)中的主要形式，25-(OH)D3轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟后，被近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體25-(OH)D3的1α羥化酶(即細(xì)胞色素P450)羥化，形成1,25-(OH)2D3，1,25-(OH)2D3又稱作活性VD，是體內(nèi)最重要的VD活性代謝產(chǎn)物。其主要通過細(xì)胞內(nèi)特異性受體，核VD受體(nVDR)介導(dǎo)來發(fā)揮生物效應(yīng)。在人體中nVDR存在于30個靶細(xì)胞內(nèi)，除經(jīng)典的小腸上皮細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞、骨細(xì)胞、腎細(xì)胞之外，還包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等，提示1,25-(OH)2D3除調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外，還存在免疫調(diào)節(jié)的作用〔20〕。

自從發(fā)現(xiàn)激活的T細(xì)胞有VDR的表達(dá)后，1,25-(OH)2D3對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用開始被證實(shí)：CD4+T細(xì)胞是1,25-(OH)2D3作用的直接靶點(diǎn)，CD4+T細(xì)胞在功能上可分為兩個子集：Th1和Th2。Th1細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)γ、腫瘤細(xì)胞壞死因子(TNF)β，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，誘導(dǎo)免疫排斥；Th2細(xì)胞主要分泌IL-6、IL-4、IL-5、IL-10，介導(dǎo)體液免疫，誘導(dǎo)免疫耐受，Th1和Th2互為抑制性T細(xì)胞。有研究表明當(dāng)VD3缺乏或者VDR傳遞信號減弱時，Th1細(xì)胞活動會增強(qiáng)，而Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活動減弱，由此可誘導(dǎo)出Th1優(yōu)勢免疫應(yīng)答〔20，21〕。1,25-(OH)2D3能夠直接抑制Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IL-2、IFN-γ，1,25-(OH)2D3還能特異地抑制IFN-γ的分泌，配體VDR復(fù)合體能與IFN-γ啟動子區(qū)的VD反應(yīng)元件(VDRE)結(jié)合，直接抑制其表達(dá)〔22〕。并且1,25-(OH)2D3能夠促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化時偏向Th2細(xì)胞，即1,25-(OH)2D3能調(diào)控Th1/Th2免疫偏移〔23，24〕，誘導(dǎo)免疫耐受的產(chǎn)生，抑制自身免疫疾病。1,25-(OH)2D3通過VDR介導(dǎo)，下調(diào)IL-12并且促進(jìn)IL-10產(chǎn)生，促進(jìn)成熟樹突細(xì)胞(DCs)的凋亡，抑制其呈遞抗原，最終導(dǎo)致免疫活性降低〔25〕。VD3可以通過抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，從而抑制DCs的分化〔25〕。所以，VD3總體反映了免疫抑制的作用，如果VD3水平降低，免疫活性增強(qiáng)，容易導(dǎo)致自身免疫性疾病。VD3抑制狼瘡血液導(dǎo)致的抗原提呈細(xì)胞(APC)成熟及抑制主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ表達(dá)、CD40和CD86的表達(dá)〔26〕，從而減低SLE的免疫刺激作用，抑制抗原抗體產(chǎn)生。VD3可以維持免疫內(nèi)環(huán)境平衡，抑制SLE患者DC的變異與激活，抑制IFN-α的活性〔27〕。此外，1,25-(OH)2D3治療SLE患者，發(fā)現(xiàn)T調(diào)節(jié)細(xì)胞效應(yīng)Th1和Th17下降、B細(xì)胞降低及抗DNA抗體降低，同時抑制SLE的DCs成熟，阻礙SLE病程的進(jìn)展，證明1,25-(OH)2D3可以抑制SLE的發(fā)展〔28〕。SLE患者VD3水平較低，骨密度也低，在1,25-(OH)2D3治療后，SLE患者的骨密度增加并且療效好〔29〕。VD3水平下降時，可以導(dǎo)致B細(xì)胞的胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1,25-(OH)2D3可以增加熱休克蛋白(HSP)60的表達(dá)，進(jìn)而提高Fas的表達(dá)及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)的活性，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的敏感性〔30〕。p38MAPK是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要途徑，研究報(bào)道，VD3具有上調(diào)p38MAPK的表達(dá)作用，因此，可以激活細(xì)胞凋亡，清除核小體〔31〕。

綜上，VD3水平、維生素受體與SLE關(guān)系密切，并且1,25-(OH)2D3獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用〔32〕，在抑制SLE發(fā)展過程中起著重要作用。隨著對VD3作用機(jī)制不斷深入研究，VD3將成為臨床治療SLE重要方法。

4參考文獻(xiàn)

1Cameron JS.Systemic lupus erythematosus/Neilson EG，immunological renal diseases〔M〕.2nd ed.Philadephia：Lippincott-Raven Williams，2001：1057-104.

2李結(jié)華，葉冬青，胡以松，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡住院人群臨床病學(xué)調(diào)查分析〔J〕.中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2004；5(1)：13-5.

3Munoz LE，Janko C，Chaurio RA，etal.IgG opsonized nuclear remnants from dead cells cause systemic inflammation in SLE〔J〕.Autoimmunity，2010；43(3)：232-5.

4Finke D，Eloranta ML，Ronnblom L.Endogenous type Ⅰ interferon inducers in autoimmune diseases〔J〕.Autoimmunity，2009；42(4)：349-52.

5Reich CF 3rd，Pisetsky DS.The content of DNA and RNA in microparticles released by Jurkat and HL-60 cells undergoing in vitro apoptosis〔J〕.Exp Cell Res，2009；315(5)：760-8.

6Mok CC，Birmingham DJ，Leung HW，etal.Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupus erythematosus：relationship with disease activity，vascular risk factors and atherosclerosis〔J〕.Rheumatology(Oxford)，2012；51(4)：644-52.

7Damanhouri LH.Vitamin D deficiency in Saudi patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.Saudi Me J，2009；30(10)：1291-5.

8Mok CC，Birmingham DJ，Ho LY，etal.Vitamin D deficiency as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus：a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q〔J〕.Lupus，2012；21(1)：36-42.

9Fragoso TS，Dantas AT，Marques CD，etal.25-Hydroxyivitamin D3 levels in patients with systemic lupus erythematosus and its association with clinical parameters and laboratory tests〔J〕.Rev Bras Reumatol，2012；52(1)：60-5.

10Kamen DL，Cooper GS，Bouali H，etal.Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus〔J〕.Autoimmun Rev，2006；5(2)：114-7.

11Petri M，Bello KJ，F(xiàn)ang H，etal.Vitamin D in SLE：modest association with disease activity and urine protein/creatinine ratio〔J〕.Arthritis Rheum，2013;65(7):1865-71.

12Chaiamnuay S，Chailurkit LO，Narongroeknawin P，etal.Current daily glucocorticoid use and serum creatinine levels are associated with lower 25(OH)vitamin D levels in Thai patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.J Clin Rheumatol，2013；19(3)：121-5.

13Attar SM，Siddiqui AM.Vitamin d deficiency in patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.Oman Med J，2013；28(1):42-7.

14Abou-Raya A，Abou-Raya S，Helmii M.The effect of vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic markers and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus：a randomized placebo-controlled trial〔J〕.J Rheumatol，2013；40(3):265-72.

15Sakthiswary R，Raymond AA.The clinical significance of vitamin D in systemic lupus erythematosus：a systematic review〔J〕.PLoS One，2013；8(1):e55275.

16Monticielo OA，Teixeira Tde M，Chies JA，etal.Vitamin D and polymorphisms of VDR gene in patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.Clin Rheumatol，2012；31(10)：1411-21.

17Mostowska A，Lianeri M，Wudarski M，etal.Vitamin D receptor gene BsmI，F(xiàn)okI，ApaI and TaqI polymorphisms and the risk of systemic lupus erythematosus〔J〕.Mol Biol Rep，2013；40(2)：803-10.

18Luo XY，Yang MH，Wu FX，etal.Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism B allele，but not BB genotype，is associated with systemic lupus erythematosus in a Han Chinese population〔J〕.Lupus，2012；21(1)：53-9.

19Wu S，Liao AP，Xia Y，etal.Vitamin D receptor negatively regulates bacterial-stimulated NF-kappaB activity in intestine〔J〕.Am J Pathol，2010；177(2)：686-97.

20Cantorna MT，Zhu Y，F(xiàn)roicu M，etal.Vitamin D status，1，25-dihydroxyvitamin D3,and the immune system〔J〕.Am J Clin Nutr，2004；80(6 Suppl)：1717S-1720S.

21Cantorna MT，Mahon BD.Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence〔J〕.Exp Biol Med(May wood)，2004；229(11)：1136-42.

22Boonstra A，Barrat FJ，Crain C，etal.1 alpha，25-Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+)T cells to enhance the development of Th2 cells〔J〕.J Immunol，2001；167(9)：4974-80.

23Mahon BD，Wittke A，Weaver V，etal.The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4 positive T cells〔J〕.J Cell Biochem，2003；89(5)：922-32.

24Mattner F，Smiroldo S，Galbiati F，etal.Inhibition of Th1 development and treatment of chronic-relapsing experimental allergic encephalomyelitis by a non-hypercalcemic analogue of 1,25-dihydroxyvitamin D(3)〔J〕.Eur J Immunol，2000；30(2)：498-508.

25Penna G，Adorini L.1 Alpha，25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation，maturation，activation，and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation〔J〕.J Immunol，2000；164(5)：2405-11.

26Lerman M，Burnham J，Behrens E.1，25 dihydroxyvitamin D3 limits monocyte maturation in lupus sera〔J〕.Lupus，2011；20(7)：749-53.

27Ben-Zvi I，Aranow C，Mackay M，etal.The impact of vitamin D on dendritic cell function in patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.PLoS One，2010；5(2)：e9193.

28Terrier B，Derian N，Schoindre Y，etal.Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation〔J〕.Arthritis Res Ther，2012；14(5)：R221.

29Yeap SS，Othman AZ，Zain AA，etal.Vitamin D levels：its relationship to bone mineral density response and disease activity in premenopausal Malaysian systemic lupus erythematosus patients on corticosteroids〔J〕.Int J Rheum Dis，2012；15(1)：17-24.

30Lee JH，Park S，Cheon S，etal.1,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances NK susceptibility of human melanoma cells via Hsp60-mediated FAS expression〔J〕.Eur J Immunol，2011；41(10)：2937-46.

31Buitrago C，Pardo VG，Boland R.Role of VDR in 1α,25-dihydroxyvitamin D3-dependent non-genomic activation of MAPKs，Src and Akt in skeletal muscle cells〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol，2013;136:125-30.

32Ritterhouse LL，Crowe SR，Niewold TB，etal.Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy individuals and in patients with systemic lupus erythematsus〔J〕.Ann Rheum Dis，2011；70(9)：1569-74.

〔2014-07-06修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：白潔(1966-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：云南省應(yīng)用基礎(chǔ)項(xiàng)目(2009ZC165M)；昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(14078142)

〔中圖分類號〕R3

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-1009-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.116