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    IgG4升高的腎病:IgG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的研究進(jìn)展

    2016-02-01 02:11:14申嬡文郁勝強(qiáng)
    中國全科醫(yī)學(xué) 2016年36期
    關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞特發(fā)性腎小球

    申嬡文,林 鷺,郁勝強(qiáng)

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    ·新進(jìn)展·

    IgG4升高的腎?。篒gG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的研究進(jìn)展

    申嬡文,林 鷺,郁勝強(qiáng)

    IgG4相關(guān)性疾病是以血清IgG4升高、組織IgG4漿細(xì)胞浸潤以及纖維性病變?yōu)樘卣鞯亩嘞到y(tǒng)疾病,可累及胰腺、腎臟、唾液腺等多種器官,累及腎臟時(shí)稱為IgG4相關(guān)性腎病,主要表現(xiàn)為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎,累及腎小球時(shí)以膜性腎病多見。而特發(fā)性膜性腎病的免疫復(fù)合物沉積也以IgG4為主,在臨床上區(qū)分IgG4相關(guān)性疾病繼發(fā)的膜性腎病與特發(fā)性膜性腎病非常重要。本文從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面探討IgG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的區(qū)別,為臨床的診治提供一定的理論基礎(chǔ)。

    腎??;免疫球蛋白G;IgG4相關(guān)性腎?。惶匕l(fā)性膜性腎病

    申嬡文,林鷺,郁勝強(qiáng).IgG4升高的腎病:IgG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2016,19(36):4537-4540.[www.chinagp.net]

    SHEN A W,LIN L,YU S Q.Advances in kidney diseases with elevated IgG4 levels:IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy[J].Chinese General Practice,2016,19(36):4537-4540.

    IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病,導(dǎo)致多器官受累并產(chǎn)生腫塊、組織損傷和器官衰竭[1],絕大多數(shù)IgG4-RD患者IgG4明顯升高。IgG4-RD好發(fā)于中老年男性,其中大多數(shù)人屬于過敏體質(zhì)[1-2]。IgG4-RD累及腎臟時(shí)稱為IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD),主要表現(xiàn)為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN),當(dāng)腎小球受累時(shí),最常表現(xiàn)為以IgG4沉積為主的膜性腎病,稱為IgG4相關(guān)性膜性腎病(IgG4-related membranous nephropathy,IgG4-MN),7%的IgG4-TIN患者伴發(fā)膜性腎病(membranous nephropathy,MN)[3]。

    MN是引起成人腎病綜合征的主要原因,根據(jù)病因分為特發(fā)性MN和繼發(fā)性MN,75%的MN病因不明被稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)[4],繼發(fā)性MN常繼發(fā)于自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、感染、藥物以及腫瘤等。IMN患者的腎活檢組織中免疫球蛋白沉積以IgG4為主[5],因此IgG4-RKD與IMN均存在IgG4升高的異常表現(xiàn),但二者在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面均存在差異。

    1 發(fā)病機(jī)制

    1.1 IgG4-RKD 15%的IgG4-RD患者存在腎臟受累[6],雖然關(guān)于IgG4-RKD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,但一些關(guān)于自身免疫、變態(tài)反應(yīng)和固有免疫等相關(guān)機(jī)制的研究認(rèn)為其可能與IgG4-RKD的發(fā)病有關(guān)[2]。IgG4-RD累及的器官中多出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞升高,其特異性轉(zhuǎn)錄因子過表達(dá),輔助性T淋巴細(xì)胞(Th細(xì)胞)2或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生白介素(IL)-4、IL-10,刺激B細(xì)胞分化增殖,致使IgG4分泌增多[7]。且轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)在IgG4-TIN中較腎小管間質(zhì)性腎炎(tubulointerstitial nephritis,TIN)的其他類型中明顯增多,促進(jìn)體液免疫和變態(tài)反應(yīng),還可能與疾病的進(jìn)展有關(guān)[8]。

    2015年KAWAMURA等[9]研究顯示,在IgG4-RKD中,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)IgG4的異常分泌起重要作用,且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的TGF-β1促進(jìn)Ⅲ型和Ⅳ型膠原分泌,加速間質(zhì)纖維化的形成。

    關(guān)于IgG4-MN的發(fā)病機(jī)制存在兩種假說:一種是漿細(xì)胞增殖產(chǎn)生IgG4,與足細(xì)胞抗原發(fā)生自身免疫性反應(yīng);另一種是Th2因子通過刺激B細(xì)胞引起IgG4大量增殖[8-10]。

    1.2 IMN IMN病因不明,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,且患者的預(yù)后差別較大。關(guān)于MN的發(fā)病機(jī)制,研究者圍繞上皮下免疫復(fù)合物沉積提出過3種假說:(1)循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)解離,穿過腎小球基底膜,再次在上皮側(cè)形成免疫沉積物;IMN免疫沉積物僅局限于上皮側(cè),而不伴內(nèi)皮下和系膜區(qū)沉積;(2)腎小球足細(xì)胞表面分子作為抗原,觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng),致原位免疫復(fù)合物形成;(3)外源性抗原(分子量小,帶正電荷)種植在上皮側(cè),致原位免疫復(fù)合物形成[11]。

    2 臨床表現(xiàn)

    2.1 IgG4-RKD IgG4-RKD好發(fā)于男性,占總患者的73%~87%,平均年齡65歲左右[3]。ALEXANDER等[12]在2012年對(duì)9例IgG4-MN患者進(jìn)行觀察研究,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、低蛋白血癥,75%的患者血肌酐升高,當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能或腎臟影像學(xué)異常時(shí),臨床癥狀加重。腎小球受損患者出現(xiàn)水腫,當(dāng)有腹膜后纖維化改變時(shí),可出現(xiàn)腎盂積水。大多數(shù)IgG4-RKD患者存在IgG4相關(guān)的腎外其他器官損傷,如唾液腺、淋巴結(jié)及胰腺等。

    2.2 IMN IMN是成人腎病綜合征的常見類型,IMN好發(fā)于40~50歲人群,男女比例為2∶1[13]。蛋白尿是IMN典型的臨床表現(xiàn),70%~80%的患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥和高脂血癥[14-15]。大多數(shù)患者在診斷時(shí)腎功能正?;蜉p度減退,約1/3患者自發(fā)緩解,30%~40%在5~15年進(jìn)展為終末期腎病。一項(xiàng)針對(duì)328例IMN患者的多中心、回顧性研究顯示,第1年內(nèi)尿蛋白下降50%以上是自發(fā)緩解患者的獨(dú)立影響因素,且自發(fā)緩解患者的病死率和終末期腎病發(fā)生率明顯低于非自發(fā)緩解患者,自發(fā)緩解患者長(zhǎng)期預(yù)后良好,且復(fù)發(fā)率低[16]。通常情況下IMN患者腎功能異常發(fā)展較慢,一旦腎功能突然減退,提示有并發(fā)癥的發(fā)生,如新月體性腎小球腎炎、雙側(cè)腎靜脈栓塞以及藥物毒性[17]。

    3 診斷與鑒別診斷

    3.1 IgG4-RKD 2011年,日本KAWANO等[18]提出IgG4-RKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)存在腎臟損害,如尿液檢驗(yàn)或尿液標(biāo)志物異常、腎功能減退,伴血清IgG或IgE升高或低補(bǔ)體血癥中的一種。(2)腎臟影像學(xué)表現(xiàn)異常:①增強(qiáng)CT示多發(fā)低密度影;②腎臟彌漫性腫大;③缺少血供的腎臟孤立腫塊;④腎盂壁肥厚性損傷,腎盂表面光滑。(3)血清IgG4升高(>1 350 mg/L)。(4)腎臟組織學(xué)表現(xiàn):①淋巴漿細(xì)胞高度浸潤,IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)>10個(gè)/HPF,和/或IgG4/IgG>40%;②特征性(硬化性)纖維化環(huán)繞在淋巴細(xì)胞和/或漿細(xì)胞巢周圍;③腎外組織學(xué)表現(xiàn):淋巴漿細(xì)胞高度浸潤,IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)>10個(gè)/HPF,和/或IgG4/IgG>40%。

    同年,美國的RAISSIAN等[19]提出IgG4-TIN的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)組織學(xué):①必要診斷:腎小管間質(zhì)內(nèi)有大量漿細(xì)胞浸潤,漿細(xì)胞最密集區(qū)IgG4陽性細(xì)胞數(shù)>10個(gè)/HPF;②支持診斷:電鏡、免疫組化或免疫熒光可見腎小管基底膜上有免疫復(fù)合物沉積(>80%的患者存在);(2)影像學(xué)檢查:雙腎皮質(zhì)區(qū)可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影,嚴(yán)重時(shí)可累及整個(gè)腎臟;(3)血清學(xué)檢查:IgG4或IgG升高;(4)其他臟器受累:其他IgG4-RD受累器官有特征性表現(xiàn)。

    診斷IgG4-TIN需排除可能誘發(fā)TIN的疾病,包括自身免疫性疾病、感染和腫瘤[19]。同時(shí),還需根據(jù)血清IgG4檢查和IgG4免疫熒光技術(shù)排除具有相同臨床特征的疾病,例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、冷球蛋白血癥等。此外,髓過氧化物酶-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、小血管炎肉芽腫、Churg-Strauss綜合征等均具有IgG4漿細(xì)胞增多的特征[20]。HOUGHTON等[20]報(bào)道在一些糖尿病腎病、狼瘡性腎炎和特發(fā)性TIN的患者中也存在腎實(shí)質(zhì)中IgG4漿細(xì)胞浸潤。因此,必須根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和組織學(xué)檢查共同診斷。

    3.2 IMN IMN的診斷主要依賴于腎組織活檢,電鏡下表現(xiàn)為上皮下電子致密物沉積[21],免疫熒光下免疫球蛋白和補(bǔ)體沿毛細(xì)血管呈顆粒狀分布,其中IgG和C3沉積最常見。光鏡下,腎小球基底膜彌漫增厚、釘突形成(嗜銀染色),上皮細(xì)胞下及釘突之間顆粒狀嗜復(fù)紅蛋白沉積[17]。

    2009年,BECK等[22]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的足細(xì)胞抗原,M-型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R),MN患者可檢測(cè)到抗-PLA2R抗體,且其水平與蛋白尿程度相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)IMN患者血清中抗-PLA2R自身抗體主要為IgG4。在IMN患者中,抗-PLA2R抗體血清學(xué)檢測(cè)的靈敏度約為70%,而特異度接近100%。同時(shí),抗-PLA2R抗體還是區(qū)分IMN和繼發(fā)性MN的生物學(xué)標(biāo)志物,其他原因引起的腎病綜合征或正常人血清中無抗-PLA2R抗體,繼發(fā)性MN血清中抗-PLA2R抗體非常低[23]。

    2014年,TOMAS等[24]發(fā)現(xiàn)IMN的第二個(gè)自身抗原——1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A),并且估計(jì)2.5%~5.0%的IMN患者存在針對(duì)THSD7A的自身抗體,與8%~14%的IMN患者PLA2R陰性這一結(jié)果較一致。THSD7A在足細(xì)胞基底部表達(dá)比在腎小球內(nèi)皮和系膜細(xì)胞處高得多,可以認(rèn)為THSD7A相關(guān)性MN的機(jī)制與THSD7A在足細(xì)胞處形成原位免疫復(fù)合物有關(guān)。

    THSD7A與PLA2R具有相似的結(jié)構(gòu)和理化特性,例如均在足細(xì)胞膜處表達(dá)且分子量較大,細(xì)胞外有重復(fù)的二硫化物結(jié)合區(qū)和N-糖基化部位。此外針對(duì)THSD7A和PLA2R的抗體以IgG4為主,并且在非還原狀態(tài)下識(shí)別抗原,表明每個(gè)蛋白均有一個(gè)以上的構(gòu)象表位[24]。

    因此,診斷IMN前必須先排除繼發(fā)性MN,且兒童繼發(fā)性MN較成人更常見,分別占75%和25%。臨床可以通過IgG亞型來區(qū)別特發(fā)性MN和繼發(fā)性MN,IMN早期可存在大量的IgG4沉積,有時(shí)伴有IgG1[5],而IgG1、IgG2和IgG3主要沉積在繼發(fā)性MN中[25]。

    4 治療

    4.1 IgG4-RKD 糖皮質(zhì)激素是IgG4-RD的一線治療藥物,且大多數(shù)IgG4-TIN患者也能得到較快的緩解[6]。許多免疫抑制劑和利妥昔單抗對(duì)復(fù)發(fā)和難治性腎外受累的IgG4-RD有效。在日本,IgG4-RD的常規(guī)治療是口服糖皮質(zhì)激素0.6 mg·kg-1·d-1,誘導(dǎo)治療2~4周后逐漸減量,以較低劑量持續(xù)治療[26]。一項(xiàng)觀察19例日本IgG4-TIN患者的研究顯示,經(jīng)過上述糖皮質(zhì)激素治療1個(gè)月后,18例患者的腎功能、低補(bǔ)體血癥和腎臟影像學(xué)均有改善[6]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),低劑量激素維持治療一段時(shí)間(平均隨訪34個(gè)月),IgG4-RD患者腎功均能恢復(fù)[27]。然而,并不是所有患者能好轉(zhuǎn),IgG4-TIN引起的進(jìn)行性腎損傷會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腎衰竭,從而需行持續(xù)性血液透析。20%的IgG4-RKD患者在維持治療期間疾病復(fù)發(fā),治療前患者血清補(bǔ)體水平與IgG4-RD的復(fù)發(fā)相關(guān),這一特征可以用來預(yù)測(cè)IgG4-RKD的復(fù)發(fā)。

    IgG4-RD患者惡性腫瘤發(fā)生率是正常人的3.5倍,所以IgG4-RKD患者需注意惡性腫瘤的發(fā)生[28]。IgG4-RKD患者必須長(zhǎng)期密切隨訪和監(jiān)測(cè),從而預(yù)防并發(fā)癥和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

    4.2 IMN IMN患者應(yīng)該接受有效的支持治療,包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、降脂、降壓藥。單一的激素治療對(duì)IMN效果不明顯,對(duì)于單用激素治療不緩解、頻繁復(fù)發(fā)或高危的IMN患者,臨床可加用苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤等細(xì)胞毒藥物。根據(jù)最新KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)指南,患者出現(xiàn)下列情況時(shí)需進(jìn)行免疫抑制治療:(1)表現(xiàn)為腎病綜合征的MN患者經(jīng)過6個(gè)月降尿蛋白治療,但尿蛋白仍持續(xù)>4 g/d;(2)尿蛋白維持在高于基線水平50%以上,且無下降趨勢(shì);(3)存在腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥;(4)6~12個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高≥30%。但當(dāng)出現(xiàn)血肌酐>3.5 mg/dl(或估算腎小球?yàn)V過率< 30 ml/min)、腎臟縮小(超聲下<8 cm)、伴有嚴(yán)重或潛在的威脅生命的感染時(shí),不推薦免疫抑制治療[29]。

    PONTICELLI等[30]對(duì)IMN患者使用苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺與激素周期治療的經(jīng)典方案,發(fā)現(xiàn)其在降低尿蛋白和保護(hù)腎功能方面均較支持治療更有效,但要注意避免骨髓抑制、感染和出血性膀胱炎等不良反應(yīng)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑對(duì)IMN的緩解率達(dá)80%,常用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑有環(huán)孢素A與他克莫司。對(duì)其他免疫抑制劑包括細(xì)胞毒藥物不敏感的患者,對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑反應(yīng)良好[31]。此外,嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素和雷公藤均能不同程度地延緩病情。

    綜上所述,雖然IgG4-RKD和IMN均出現(xiàn)IgG4的異常升高,但這兩種疾病仍有一定的區(qū)別,主要見于以下5個(gè)方面:(1)雖然均有IgG4沉積,但病變累及部位、具體病理改變不相同;(2)IgG4-RKD存在低補(bǔ)體血癥和IgG4漿細(xì)胞增多;(3)70%的IMN患者血清中能檢測(cè)出抗-PLA2R抗體,但是IgG4-RKD患者血清中檢測(cè)不到;(4)糖皮質(zhì)激素單一治療對(duì)IgG4-RKD有效,但對(duì)IMN需應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑;(5)IgG4-RD為多器官受累的疾病,因此IgG4-RKD會(huì)有腎外病變的表現(xiàn),而在IMN中較少見。

    作者貢獻(xiàn):申嬡文、林鷺進(jìn)行資料收集整理;申嬡文撰寫論文;郁勝強(qiáng)進(jìn)行質(zhì)量控制及審校并對(duì)文章負(fù)責(zé)。

    本文無利益沖突。

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    (本文編輯:毛亞敏)

    Advances in Kidney Diseases with Elevated IgG4 Levels:IgG4-related Kidney Disease and Idiopathic Membranous Nephropathy

    SHEN Ai-wen,LIN Lu,YU Sheng-qiang.

    Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

    YU Sheng-qiang,Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China;E-mail:ysqdd1@126.com

    IgG4-related disease is a multi-system disease,which often manifests as elevated serum IgG4 concentrations,IgG4-positive plasma cell infiltration and fibrosis lesions.IgG4-related disease can affect many organs,such as pancreas,kidney,and salivary glands.When kidney is involved,we call it IgG4-related kidney disease,and its most common renal manifestation is IgG4-related tubulointerstitial nephritis.In addition,glomerulus involvement,most commonly membranous nephropathy(MN),could also be found.Meanwhile,idiopathic membranous nephropathy is associated with high IgG4.It is important to distinguish between the MN secondary to IgG4-related disease and idiopathic membranous nephropathy,which is a separate disorder.In this paper,through the discussion from pathogenesis,clinical manifestation,diagnosis and treatment,we compared the differences between IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy,in order to provide some theoretical foundations for clicinal diagnosis and treatment.

    Nephrosis;Immunoglobulin G;IgG4-related kidney disease;Idiopathic membranous nephropathy

    200003上海市,第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科

    郁勝強(qiáng),200003上海市,第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科;E-mail:ysqdd1@126.com

    R 256.59

    A

    10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.027

    2016-05-23;

    2016-10-29)

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