Toll樣受體4信號(hào)通路與有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法干預(yù)慢性心肌損傷

?

Toll樣受體4信號(hào)通路與有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法干預(yù)慢性心肌損傷

屈紅林劉瑞蓮

(宜春學(xué)院體育科學(xué)研究所，江西宜春336000)

關(guān)鍵詞〔〕TLR4信號(hào)通路；有氧運(yùn)動(dòng)；康復(fù)療法；慢性心肌損傷

第一作者：屈紅林(1977-)，男，副教授，碩士，主要從事重大疾病及其康復(fù)研究。

Toll樣受體(TLRs)為Toll蛋白家庭中的一個(gè)成員，TLR4是最早發(fā)現(xiàn)、研究最深的TLRs。隨著TLR4在心肌損傷中的作用進(jìn)一步闡明，其在心臟疾病中的治療作用將會(huì)產(chǎn)生廣闊的應(yīng)用前景。TLR4信號(hào)通路的鑒定對(duì)于診斷慢性心肌損傷的病理檢查具有較好的借鑒價(jià)值，同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法作為一種非藥物療法，日益受到廣泛的關(guān)注，有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法可改善心肌功能，使心肌產(chǎn)生適應(yīng)性變化。本文就TLR4信號(hào)通路與有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法干預(yù)慢性心肌損傷進(jìn)行綜述。

1慢性心肌損傷的產(chǎn)生機(jī)制

1.1心肌缺血引發(fā)心肌損傷心肌缺血是引發(fā)心肌損傷的常見原因之一，如心肌缺血引起的心肌細(xì)胞死亡成為冠心病患者最重要的致死原因。心肌細(xì)胞損傷包括凋亡和壞死兩種形式。任何原因引起的冠狀動(dòng)脈阻塞使富含氧氣的動(dòng)脈血難以運(yùn)輸?shù)较鄳?yīng)的供血區(qū)，都可誘發(fā)心肌缺血，而隨著心肌缺血狀態(tài)的持續(xù)，將不可避免地誘導(dǎo)心肌發(fā)生以壞死為主的細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌梗死并可誘發(fā)心力衰竭。

1.2心肌缺氧誘發(fā)慢性心肌損傷心肌組織作為心臟舒縮活動(dòng)的動(dòng)力裝置，主要承擔(dān)心臟代謝的需要。在正常情況下，心肌需要的能量可通過氧化磷酸化過程供給，但當(dāng)心肌處于長期缺氧狀態(tài)時(shí)，則因能量代謝紊亂，影響其形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能變化，誘發(fā)冠心病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停、高原病等病理改變。有研究已經(jīng)證實(shí)長期缺氧可引起機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)受損，并誘發(fā)氧自由基的大量生成，使機(jī)體的氧自由基產(chǎn)生和清除的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷〔1〕。也有研究〔2〕發(fā)現(xiàn)Nagar-Olsen染色顯示缺血缺氧心肌對(duì)復(fù)紅液的著色強(qiáng)，分化時(shí)也不易脫色呈紅色，而正常的心肌組織對(duì)分化液的抵抗力差，易脫色，多呈黃色或黃棕色。

1.3氧化應(yīng)激引起慢性心肌損傷近年來大量研究〔3〕表明，多種病理或醫(yī)療造成的缺血缺氧及再灌注損傷的心肌組織引起的應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生過量，使心肌細(xì)胞處于活性氧或相關(guān)物質(zhì)過量聚集的狀態(tài)，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生多種毒性作用物質(zhì)，同時(shí)還可能引起心肌細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的損傷。由于發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的氧自由基對(duì)不飽和共價(jià)鍵有一種特殊的親和力，較容易攻擊生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，還可使硫基(-SH)氧化，功能蛋白失活，此外，除損害細(xì)胞膜的完整性，還可因不飽和脂肪酸的變化影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性〔4〕。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)致細(xì)胞膜受損?？蓪?dǎo)致膜通道包括Na+-K+-ATP酶、Na+-Ca2+等狀態(tài)改變，進(jìn)而加重心肌細(xì)胞的損傷。有時(shí)還會(huì)因氧化應(yīng)激造成心肌細(xì)胞內(nèi)DNA的氫鍵斷裂、主鏈解旋等的DNA受損和堿基降解，重者造成心肌細(xì)胞死亡，輕者造成心肌細(xì)胞的生物活性改變。也有學(xué)者在大鼠心肌缺血再灌注性損傷實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)氧自由基出現(xiàn)的同時(shí)，電鏡下可見明顯的線粒體腫脹、嵴排列紊亂、數(shù)量減少至消失，心肌細(xì)胞功能紊亂〔5〕。也有研究指出，當(dāng)心肌組織因慢性心力衰竭引起的損傷時(shí)，各組織器官缺血缺氧、細(xì)胞內(nèi)酸中毒、兒茶酚胺分泌物增加等常可通過引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)啟動(dòng)內(nèi)皮功能受損，不斷地生成脂質(zhì)過氧化物損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整結(jié)構(gòu)。任何原因引起內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，其調(diào)節(jié)血管張力、維持凝血和纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡將被打破，抑制血小板的聚集和活性、抗感染、抗氧化等作用下降，造成血管收縮與舒張功能異常，動(dòng)脈阻力增加，心肌細(xì)胞壞死、纖維化，心功能受損，同時(shí)這一過程又反過來損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)一步加重?fù)p傷，由此產(chǎn)生惡性循環(huán)，致使其心肌慢性損傷加重〔6〕。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起的氧自由基損傷也是在病毒性心肌炎發(fā)病過程中的重要致因〔7,8〕。

2慢性心肌損傷的病理改變

慢性心肌損傷的發(fā)生、發(fā)展過程中可能僅有一種病理改變，也可能包含心肌細(xì)胞的絕對(duì)或相對(duì)性缺血、缺氧、纖維化等多因素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷，通常有一些小分子蛋白質(zhì)從細(xì)胞膜的破損或是壞死部位漏出，成為通過外周血液檢測心肌細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志物。

在心肌纖維化過程中，成纖維細(xì)胞活化繼而分泌大量膠原蛋白是纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，且有多種細(xì)胞因子與生長因子可刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖和表型發(fā)生改變。大量研究顯示轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1作為最明確活躍的致纖維化細(xì)胞因子可誘導(dǎo)心肌纖維化，使大鼠心臟成纖維細(xì)胞合成和分泌膠原活動(dòng)正確，Ⅰ型膠原的表達(dá)水平升高，而抑制TGF-β1可以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，由此可以推斷TGF-β1可成為藥物治療心肌纖維化的靶目標(biāo)。

徐偉建等〔9〕通過造模發(fā)現(xiàn)慢性心肌損傷小鼠心肌間炎癥細(xì)胞浸潤明顯，水腫變性，且存在散在的心肌纖維化，光鏡下見肥大與變細(xì)心肌纖維相間雜，但排列較規(guī)則，心肌細(xì)胞非特異性退行性改變，空泡變性等較顯著，另有小灶狀瘢痕和間質(zhì)纖維化，血管周圍纖維化和肌細(xì)胞間纖維化較為突出，同時(shí)還伴有心內(nèi)膜非特異性增厚，內(nèi)膜平滑肌增生肥大；而長時(shí)間的慢性心肌損傷還會(huì)伴有鈣化灶，心肌纖維化相當(dāng)明顯。唐瑤等〔10〕采用阿霉素處理的SD大鼠致慢性心肌損傷模型免疫組化HE染色顯示心肌組織明顯受損，心肌細(xì)胞呈部分水腫和空泡變性，肥大，部分肌源纖維溶解，心肌纖維斷裂，出現(xiàn)明顯的纖維化，心肌細(xì)胞間隙明顯增寬，并伴有中性粒細(xì)胞及單核、淋巴細(xì)胞的浸潤，間質(zhì)內(nèi)還可見毛細(xì)血管擴(kuò)張性增生。

3有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法對(duì)慢性心肌損傷的干預(yù)

以往在慢性心肌損傷疾病的治療中比較強(qiáng)調(diào)休息的重要性，但近年來的大量實(shí)驗(yàn)研究〔11〕已經(jīng)證實(shí)中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可使機(jī)體產(chǎn)生良好的適應(yīng)性效果，同時(shí)適宜負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)可使心臟發(fā)生運(yùn)動(dòng)性心肌肥大、心動(dòng)徐緩，心搏出量增加及心力儲(chǔ)備增強(qiáng)等良性改變，使參與心肌細(xì)胞收縮的調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)增加。系統(tǒng)的中低強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法有利于患者機(jī)體正常功能的發(fā)揮和改善，如有研究指出，有氧運(yùn)動(dòng)后心臟內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)在心肌毛細(xì)血管數(shù)量增加、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、腔表面積增高，心肌纖維直徑增加，心肌細(xì)胞體積增大，線粒體數(shù)量增多、功能增強(qiáng)，內(nèi)膜和嵴體的體積與密度增大。

袁海平等〔12～14〕研究發(fā)現(xiàn)10 w中等強(qiáng)度游泳訓(xùn)練的大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)糖原含量明顯增加，心臟工作能力有較大提高，心肌內(nèi)游離Ca2+增加，促進(jìn)心肌收縮，增強(qiáng)心臟功能。任力等〔15〕通過研究步行、太極拳等有氧運(yùn)動(dòng)處方的形式對(duì)慢性心力衰竭引起的心肌細(xì)胞損傷患者的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)雖然運(yùn)動(dòng)治療本身對(duì)心肌細(xì)胞無影響，但運(yùn)動(dòng)一方面可以通過逆轉(zhuǎn)異常的骨骼肌結(jié)構(gòu)與生化改變，增加局部肌肉的剪切力等作用使血管內(nèi)皮功能得到改善，另一方面通過改善患者的自主神經(jīng)功能，降低過高的交感神經(jīng)活性，增加副交感神經(jīng)張力，減少各種對(duì)心肌有毒性作用的介質(zhì)使心肌細(xì)胞的損傷減輕，增加心肌細(xì)胞的有氧代謝能力和收縮能力，進(jìn)而降低患者慢性心肌損傷的標(biāo)志物濃度，改善心肌損傷的病理程度。高艷玲等〔16,17〕研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療加運(yùn)動(dòng)治療較單純常規(guī)治療，更有助于改善心肌細(xì)胞損傷程度，這一結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)治療對(duì)心肌細(xì)胞損傷有明顯的改善作用，其作用機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善心力衰竭患者的自主神經(jīng)功能，打破腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與心肌損傷之間的惡性循環(huán)，減輕心肌損傷的結(jié)果；相對(duì)比而言，單純進(jìn)行常規(guī)治療而不加以運(yùn)動(dòng)療法施治，?？梢鸸趋兰∥s、肺換氣和心功能降低，體力下降等不良反應(yīng)，對(duì)于其心肌損傷的康復(fù)不利。

4TLR4信號(hào)通路對(duì)慢性心肌損傷干預(yù)

TLR主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多形核細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等的表面，可直接識(shí)別結(jié)合某些病體及其產(chǎn)物共有的高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，對(duì)不同病原分子模式進(jìn)行識(shí)別與結(jié)合，引發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而釋放炎性介質(zhì)，直至最終激活獲得性免疫系統(tǒng)〔18〕。作為人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)TLR相關(guān)蛋白的TLR4是介導(dǎo)內(nèi)毒素/脂多糖(LPS)應(yīng)答的最主要受體〔19，20〕，TLR4為哺乳動(dòng)物將細(xì)胞外抗原識(shí)別信息向細(xì)胞內(nèi)傳遞并引發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵跨膜蛋白，是機(jī)體炎性反應(yīng)鏈的啟動(dòng)蛋白，外源性配體與內(nèi)源性配體均可激活TLR4信號(hào)通路，通過信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB，引起一系列的炎癥應(yīng)答，上調(diào)腫瘤細(xì)胞壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等原發(fā)性促炎介質(zhì)基因的表達(dá)增加，炎性因子的釋放、細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生和炎癥細(xì)胞募集等，導(dǎo)致相應(yīng)炎癥介質(zhì)的合成增加與瀑鏈?zhǔn)结尫?、趨化和激活中性粒?xì)胞，活化淋巴細(xì)胞，激發(fā)針對(duì)病毒的炎癥反應(yīng)，促成炎癥的發(fā)生與發(fā)展〔21，22〕，這一促炎介質(zhì)又反過來以正反饋的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)進(jìn)一步激活NF-κB，最終導(dǎo)致不可逆的心肌損傷，其中TNF-α的過度分泌，可以直接損傷心肌細(xì)胞，也可導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能失常，形成自身免疫反應(yīng)〔23〕。因此，TLR4信號(hào)通路是介導(dǎo)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)的最重要通路，此外，其還可識(shí)別呼吸道合胞病毒蛋白F、飽和與不飽和脂肪酸、熱休克蛋白、透明質(zhì)酸片段、分枝桿菌病成分、表面活性蛋白A等，作為近年來營養(yǎng)性肥胖、心肌梗死、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病引起的非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)的重要判定指標(biāo)〔24，25〕。TLR4結(jié)構(gòu)可分跨膜域、胞外域和胞內(nèi)域3個(gè)區(qū)域，其中胞外域是一段重復(fù)的亮氨酸序列，可與CD14結(jié)合，介導(dǎo)病原相關(guān)分子模式的識(shí)別，胞內(nèi)域?yàn)橐欢闻cIL-1受體胞內(nèi)區(qū)同源的高度保守序列，又稱為Toll/IL-1受體(TIR)區(qū)域。在TLR4結(jié)合相應(yīng)配體后，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至TIR區(qū)域，再進(jìn)一步激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，促進(jìn)各種炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)的激活〔26〕。內(nèi)毒素/LPS激活的TLR4/NF-κB信號(hào)通路主要是通過髓樣分化因子(MyD)88依賴的信號(hào)通路和MyD88非依賴的信號(hào)通路兩種，且兩者之間相互作用，相互依賴，共同完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程。TLR4參與心血管系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重的感染性疾病常會(huì)引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管漏的形成。有研究顯示，LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞增生和TLR4表達(dá)增加，雖TLR4與LPS的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，但兩者相互作用導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增生與動(dòng)脈硬化的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系〔27〕。TLR4/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化介導(dǎo)了眾多炎癥因子的表達(dá)，這些炎癥因子同時(shí)也參與了心肌損傷的炎癥反應(yīng)〔28〕。Pasini等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定性心絞痛患者中，氧化低密度脂蛋白可對(duì)通過血液中單核細(xì)胞CD14和TLR4的表達(dá)上調(diào)而引起細(xì)胞因子的過度表達(dá)，由此推測氧化低密度脂蛋白可能是通過TLR4信號(hào)通路產(chǎn)生炎性反應(yīng)。Oyama等〔30，31〕研究發(fā)現(xiàn)TLR4基因缺乏的大鼠心肌梗死范圍及炎性反應(yīng)明顯小于對(duì)照組，證實(shí)TLR4參與了心肌梗死缺血/再灌注損傷的非細(xì)菌性炎性反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激后可以引起主動(dòng)脈TLR4 mRNA和下游的IL-6和TNF-α表達(dá)增多，同樣，TLR4依賴性的NF-κB激活和促有絲分裂原應(yīng)激激活蛋白激酶磷酸化導(dǎo)致IL-6從巨噬細(xì)胞釋放〔32〕。王榮平〔33〕研究也發(fā)現(xiàn)慢性心理應(yīng)激后心肌TLR4表達(dá)明顯增加，應(yīng)激1 w即達(dá)高峰，持續(xù)至3 w后逐漸下降，4 w時(shí)恢復(fù)至正常水平，應(yīng)激1 d后NF-κB即高表達(dá)，2 w后又出現(xiàn)一個(gè)高峰，細(xì)胞因子在慢性應(yīng)激后逐漸上升，4 w時(shí)達(dá)高峰，說明慢性心理應(yīng)激后可激活TLR4及相關(guān)信號(hào)通路，且TLR4參與了應(yīng)激過程。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)慢性應(yīng)激激活TLR4并導(dǎo)致下游細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致心臟損傷。Caso等〔34〕研究結(jié)果顯示TLR4缺陷鼠在亞急性應(yīng)激后表現(xiàn)出較好的行為狀態(tài)，持續(xù)大腦中動(dòng)脈阻塞后，缺陷鼠梗死面積較正常鼠小，而用TLR4阻斷劑E25564預(yù)處理后，減輕了缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)，這提示TLR4在心肌損傷中具有重要作用。已經(jīng)證實(shí)，Knuefermann等〔35〕在革蘭陰性菌感染休克模型中，LPS引起血管損傷后，作為先天性免疫系統(tǒng)重要組成部分的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TLR4，TLR4激活后分泌大量TNF、IL-1等細(xì)胞因子，并可單獨(dú)或協(xié)同介導(dǎo)病原體對(duì)心肌細(xì)胞的損害，加速充血性心力衰竭的發(fā)生，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成〔36,37〕。另有研究表明TLR4的表達(dá)水平與左室心肌肥厚程度、心肌收縮功能指數(shù)顯著相關(guān)，且與左室心肌纖維化呈正相關(guān)，由此可以判定TLR4信號(hào)通路的活化介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，可能參與心室肥厚的發(fā)生與發(fā)展〔38～40〕。

參考文獻(xiàn)5

1Lemasters JJ,Nieminen AL,Qian T,etal.The mitochondrial permeability transition in cell death:a common mechanism in necrosis,apoptosis and autophagy〔J〕.Biochim Biophys Acta,1998;1366(1-2):177-96.

2李建宇，李靈芝，張新寧，等.蕨麻醇提物對(duì)小鼠慢性缺氧心肌損傷的保護(hù)作用〔J〕.衛(wèi)生研究，2007；36(6)：740-2.

3王彩歌，王永霞.心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展〔J〕.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012；7(8)：734-5.

4Thhollon C,Lliou JP,Cambarrat C,etal.Nature of the cardiomyocyte injury induced by lipid hydroperoxides〔J〕.Cardiovasc Res,1995;30(5):648-55.

5Sousa-Santos O,Neto-Neves EM,Ferraz KC,etal.Antioxidant treatment protects against matrix metalloproteinase activation and cardiomyocyte injury during acute pulmonary thromboembolism〔J〕.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2012;385(7):685-96.

6Linke A,Recchia F,Zhang X,etal.Acute and chronic endothelial dysfunction implications for the development of heart failure〔J〕.Heart Fail Rev,2003;8(1):87-97.

7王靚，龍子江，施慧，等.心康注射液對(duì)急性心肌缺血模型大鼠治療作用的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2009;15(1)：69-71.

8呂立勛，姚榮妹，馬會(huì)霞，等.抗毒補(bǔ)心膠囊對(duì)阿毒素誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷的保護(hù)作用〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011;17(15)：166-8.

9徐偉建，張道亮，李穎，等.保心合劑對(duì)CVB3病毒致小鼠慢性心肌損傷的保護(hù)作用〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006;4(1)：39-41.

10唐瑤，殷小成，李雙杰，等.保心顆粒保護(hù)阿霉素慢性心肌損傷的作用及機(jī)制研究〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2008;8(3)：427-9.

11覃林，陳貴春，李鋒.運(yùn)動(dòng)隊(duì)心臟及心肌能量代謝影響的述評(píng)與展望〔J〕.唐山師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2012；34(2)：86-8.

12袁海平，劉學(xué)，史仍飛.大鼠不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)心肌細(xì)胞凋亡及其抗氧化能力的影響〔J〕.體育科學(xué)，2002;22(1)：107-9.

13常蕓，林福美，陳小同，等.運(yùn)動(dòng)心臟重塑的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸〔J〕.體育科學(xué)，2000;20(5)：46-50.

14侍勇.不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)心臟的影響〔J〕.南京體育學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2004;3(1)：22-5.

15任力，張彥霞，李小林，等.有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性心力衰竭患者心肌損傷及血漿CGRP和ET-1的影響〔J〕.河北醫(yī)藥，2010;32(5)：520-1.

16高艷玲，林宏揚(yáng)，葛志明.運(yùn)動(dòng)改善慢性心力衰竭心肌損傷的臨床研究〔J〕.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2009;18(3)：210-3.

17Keteyian SJ,Brawner CA,Schairer JR,etal.Effects of exercise training on chronotropic incompetence in patients with heart failure〔J〕.Am Heart J,1999;138(1):233-40.

18陳潔，姜虹.TLR4信號(hào)通路與炎性反應(yīng)〔J〕，醫(yī)學(xué)綜述，2009;15(19)：2902-4.

19Poltorak A,He X,Smirnova L,etal.Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in Tlr4 gene〔J〕.Science,1998;282(5396):2085-8.

20Lee TY,Kim YH,Yoon SW,etal.Oral administration of poly-gamma-glutamate induces TLR4- and dendritic cell-dependent antitumor effect〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2009;58(11):1781-94.

21Yi H,Patel AK,Sodhi CP,etal.Novel role for the innate immune receptor Toll-like receptor 4(TLR4) in the regulation of the Wnt signaling pathway and photoreceptor apoptosis〔J〕.PLoS One,2012;7(5):e36560.

22Hayashi K,Imanishi N,Kashiwayama Y,etal.Inhibitory effect of cinnamaldehyde,derived from Cinnamomi cortex,on the growth of influenza A/PR/8 virus in vitro and in vivo〔J〕.Antiviral Res,2007;74(1):1-8.

23Marsland BJ,Nembrini C,Grün K,etal.TLR ligands act directly upon T cells to restore proliferation in the absence of protein kinase C-theta signaling and promote autoimmune myocarditis〔J〕.J Immunol,2007;178(6):3466-73.

24Pastor CM,Pugin J,Kwak B,etal.Role of Toll-like receptor 4 on pancreatic and pulmonary injury in a mice model of acute pancreatitis associated with endotoxemia〔J〕.Crit Care Med,2004;32(8):1759-63.

25Mai CW,Kang YB,Pichika MR.Should a Toll-like receptor 4(TLR-4) agonist or antagonist be designed to treat cancer? TLR-4:its expression and effects in the ten most common cancers〔J〕.Onco Targets Ther,2013;6:1573-87.

26Yan ZQ.Regulation of TLR4 expression is a tale about tail〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006;26(12):2582-4.

27Lin FY,Chen YH,Lin YW,etal.The role of human antigen R,an RNA-binding protein,in mediating the stabilization of toll-like receptor 4 mRNA induced by endotoxin:a novel mechanism involved in vascular inflammation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006;16(12):2622-9.

28Avlas O,Fallach R,Shainberg A,etal.Toll-like receptor 4 stimulation initiates an inflammatory response that decreases cardiomyocyte contractility〔J〕.Antioxidant Redox Signal,2011;15(7):1895-909.

29Pasini AF,Anselmi M,Garbin U,etal.Enhanced levels of oxidized low-density lipoprotein prime monocytes to cytokine overproduction via upregulation of CD14 and toll-like receptor 4 in unstable angina〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007;27(9):1991-7.

30Oyama J,Blais C,Liu X,etal.Reduced myocardial ischemia-reperfusion injury in toll-like receptor 4-deficient mice〔J〕.Circulation,2004;109(6)：784-9.

31Wang E,Feng Y,Zhang M,etal.Toll-like receptor 4 signaling confers cardiac protection against ischemic injury via inducible nitric oxide synthase- and soluble guanylate cyclase-dependent mechanisms〔J〕.Anesthesiology,2011;114(3):603-13.

32Pathak SK,Basu S,Bhattacharyya A,etal.TLR4-dependent NF-kappaB activation and mitogen- and stress-activated protein kinase 1-triggered phosphorylation events are central to Helicobacter pylori peptidyl prolyl cis-,trans-isomerase(HP0175)-mediated induction of IL-6 release from macrophages〔J〕.J Immunol,2006;177(11):7950-8.

33王榮平.TLR4信號(hào)通路在大鼠慢性應(yīng)激心肌損傷中作用的研究〔D〕.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2011:31-8.

34Caso JR,Pradillo JM,Hurtado O,etal.Toll-like receptor 4 is involved in subacute stress-induced neuroinflammation and in the worsening of experimental stroke〔J〕.Stroke,2008;39(4):1314-20.

35Knuefermann P,Nemoto S,Baumgarten G,etal.Cardiac inflammation and innate immunity in septic shock-is there a role for Toll-like receptors〔J〕.Chest,2002;121(4)：1329-36.

36Hijiya N,Miyake K,Akashi S,etal.Possible involvement of toll-like receptor 4 in endothelial cell activation of larger vessels in response to lipopolysaccharide〔J〕.Pathobiology,2002;70(1):18-25.

37Monaco C,Terrando N,Midwood KS.Toll-like receptor signaling:common pathways that drive cardiovascular disease and rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Care Res(Hoboken),2011;63(4):500-11.

38He W,Wang Z,Zhou Z,etal.Lipopolysaccharide enhances Wnt5a expression through Toll-like receptor 4,myeloid differentiating factor 88,phosphatidylinositol 3-OH kinase/AKT and nuclear factor kappa B pathways in human dental pulp stem cells〔J〕.J Endod,2014;40(1)：69-75.

39周曉慧，任立群，劉維朝，等.丹皮酚抑制心肌梗死家兔心肌TLR4信號(hào)通路改善心室重構(gòu)〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012;32(21)：4690-2.

40Villena J,Suzuki R,Fujie H,etal.Immunobiotic Lactobacillus jensenii modulates the Toll-like receptor 4-induced inflammatory response via negative regulation in porcine antigen-presenting cells〔J〕.Clin Vacc Immunol,2012;19(7):1038-53.

〔2014-12-07修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：劉瑞蓮(1977-)，女，實(shí)驗(yàn)師，碩士，主要從事重大疾病的運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法研究。

基金項(xiàng)目：江西省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2010BSA12200)；江西省教育廳科技項(xiàng)目(GJJ14706)

中圖分類號(hào)〔〕G875〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0235-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.107