1例妊娠伴甲亢合并饑餓型酮癥患者的藥學(xué)監(jiān)護

何　瑤，李卓恒（1.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶　400014；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400020）

1例妊娠伴甲亢合并饑餓型酮癥患者的藥學(xué)監(jiān)護

何瑤1＊，李卓恒2#（1.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶400014；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400020）

目的：探討臨床藥師在妊娠伴甲狀腺功能亢進（以下簡稱“甲亢”）合并饑餓型酮癥患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例妊娠伴甲亢合并饑餓型酮癥患者的藥物治療過程，根據(jù)患者癥狀協(xié)助醫(yī)師制訂初始治療方案，并針對患者在治療過程中出現(xiàn)的甲亢癥狀控制不佳、心率過快和肝功能損傷等情況，先后建議調(diào)整丙硫氧嘧啶劑量避免胎兒發(fā)育風(fēng)險，加用普萘洛爾控制心率，加用谷胱甘肽保肝，并調(diào)整患者的腸外營養(yǎng)方案。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者甲亢癥狀得到控制，肝功能恢復(fù)正常，準(zhǔn)予帶藥出院。結(jié)論：臨床藥師對妊娠伴甲亢合并饑餓型酮癥患者的治療進行藥學(xué)監(jiān)護，參與了治療方案的制訂和調(diào)整，保證了患者用藥的安全、有效。

妊娠；甲狀腺功能亢進；饑餓型酮癥；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護

甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱“甲亢”）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，多發(fā)于育齡期婦女[1]。目前，妊娠期甲亢多以毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）為主，發(fā)病率約為0.1%～0.2%[2-3]。妊娠期甲亢對母嬰危害較大，若未得到有效控制則很有可能引發(fā)早產(chǎn)、流產(chǎn)和致畸等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響母嬰安全與新生兒健康[4]。因此，了解妊娠合并甲亢患者的臨床治療具有十分積極的意義[5]。本文通過臨床藥師參與1例妊娠伴甲亢合并饑餓型酮癥患者的治療過程，探討臨床藥師在抗甲狀腺藥物及其劑量的選擇、營養(yǎng)方案的調(diào)整和藥學(xué)監(jiān)護中的作用。

1　病例資料

患者女性，30歲，身高158 cm，體質(zhì)量50 kg。于2012年發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大，診斷為甲亢；于2013年行左側(cè)甲狀腺大部分切除術(shù)，術(shù)后定期檢查甲狀腺功能，輕度異常。甲狀腺腫大2年，停經(jīng)近10余周，外院確診為妊娠早期，尿酮體和尿蛋白陽性?；颊咦栽V1月前出現(xiàn)食欲差、消瘦、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀，心悸1周。為進一步治療，以“妊娠伴甲亢”收治入院。

入院查體：體溫（T）37.1℃，心率（P）105次/min，血壓（BP）115/75 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌，未及結(jié)節(jié)；甲狀腺功能檢查示總甲狀腺素（T4）211.2 nmol/L↑，總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）5.36 nmol/L↑，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）12.5 pmol/L↑，游離甲狀腺素（FT4）30.3 pmol/L↑，促甲狀腺激素（TSH）0.12 mIU/L↓；尿酮體（+++），尿蛋白（+）；血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)正常。入院診斷：（1）妊娠劇吐；（2）甲亢；（3）饑餓型酮癥。

2　治療過程

入院第1天，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師制訂初步治療方案：丙硫氧嘧啶（PTU）片50 mg，po，q8 h控制甲亢；在營養(yǎng)方面，臨床藥師結(jié)合患者疾病和營養(yǎng)狀況，采用營養(yǎng)風(fēng)險篩查表（NRS2002），認(rèn)為患者存在營養(yǎng)風(fēng)險，故建議給予脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1 440 ml，ivgtt，qd支持治療，并在補充營養(yǎng)的同時糾正脫水和電解質(zhì)丟失，改善患者酮癥癥狀。

入院第3天，患者主訴惡心，心慌癥狀無緩解。查體示BP 110/75 mm Hg，P 120次/分；尿酮體（++）?？紤]到患者妊娠期特殊情況，臨床藥師建議暫不使用β受體阻滯藥控制心率；鼓勵患者多進食，近期復(fù)查肝功能和血象。

入院第6天，患者仍惡心，食欲差，心慌仍未緩解。查體示BP 110/75 mm Hg，P 120次/min，心電圖示竇性心動過速；肝功能示天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）78 U/L↑，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）67 U/L↑；尿酮體（++），尿蛋白轉(zhuǎn)陰，白蛋白偏低。由于患者AST、ALT升高，臨床藥師建議減少PTU劑量至25 mg，po，bid；囑患者進食優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，近期復(fù)查甲狀腺功能，繼續(xù)監(jiān)測肝功能和血象。

入院第8天，患者主訴惡心、嘔吐、食欲差，僅少量進食，仍有心悸癥狀，活動后癥狀加劇。查體示P 120次/min，肝功能示AST 125 U/L↑，ALT 81 U/L↑，白蛋白仍偏低，尿酮體和尿蛋白轉(zhuǎn)陰?；颊咿D(zhuǎn)氨酶升高，不排除與妊娠劇吐、腸外營養(yǎng)支持有關(guān)，臨床藥師建議可繼續(xù)使用PTU治療。由于患者處于妊娠期，并伴有心率過快和明顯的消化道癥狀，需警惕出現(xiàn)甲亢危象，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師調(diào)整給藥方案：加用β受體阻滯藥鹽酸普萘洛爾片15 mg，po，tid控制心率，谷胱甘肽片400 mg，po，tid保肝治療；同時臨床藥師建議調(diào)整腸外營養(yǎng)方案，給予“全合一”腸外營養(yǎng)液[含50%葡萄糖300 ml、中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24）250 ml、復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）500 ml、葡萄糖氯化鈉注射液500 ml、多種微量元素注射液10 ml、氯化鉀注射液4 ml、硫酸鎂注射液2 ml、復(fù)合磷酸氫鉀注射液4 ml，脂溶性維生素（Ⅱ）10 ml和水溶性維生素10 ml]，ivgtt，qd，每次輸注時間≥16 h。

入院第12天，患者無明顯不適，查體示BP 110/75 mm Hg，P 90次/min；甲狀腺功能檢查示T474.6 nmol/L，T34.21 nmol/L↑，F(xiàn)T3、FT4、TSH正常；肝功能正常；無終止妊娠指征，目前所用藥物對胎兒無明顯影響?；颊咝募掳Y狀有所緩解，臨床藥師建議減少普萘洛爾劑量至5 mg，po，tid，維持PTU劑量為25 mg，po，bid。

入院第14天，患者未訴不適，BP 110/75 mm Hg，P 90次/min，準(zhǔn)予帶藥出院。出院后繼續(xù)服用PTU片和鹽酸普萘洛爾片（用法用量：PTU片25 mg，po，bid；鹽酸普萘洛爾片5 mg，po，tid），2～4周復(fù)查甲狀腺功能，妊娠后期甲亢一般會緩解，必要時停藥，定期門診隨訪。

3　分析與討論

3.1抗甲狀腺藥物（ATDs）的選擇和劑量調(diào)整

患者甲狀腺Ⅱ度腫大，入院檢查甲狀腺功能，T3、T4超過正常值的1.4倍，F(xiàn)T3、FT4也明顯升高。按妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則，以T4水平＞正常值上限的1.4倍為中度甲亢，且妊娠期患者一般在母血T4水平＞正常值上限的1.4倍時才可使用ATDs[2]。甲狀腺檢查結(jié)果顯示，該患者具備治療指征，需選擇ATDs對癥治療。

臨床常用的ATDs包括卡比馬唑（CBZ）、甲硫咪唑（MMI）和PTU。研究表明，三者控制妊娠期甲亢的療效接近[6]。因此，妊娠期ATDs的選擇應(yīng)更多地基于藥品不良反應(yīng)及其對妊娠結(jié)局的遠(yuǎn)期影響（尤其是致畸性和嚴(yán)重肝毒性）。相關(guān)研究表明，在妊娠期間使用CBZ、MMI與先天性畸形（出生缺陷，包括皮膚發(fā)育不全等）的相關(guān)性較高，而PTU的此類藥品不良反應(yīng)較少。PTU因其蛋白結(jié)合率高、離子化程度高（pH值約為7.4時）等因素，透過胎盤的藥物較少，對胎兒影響較小[7-8]。PTU可阻斷甲狀腺激素合成，也可阻斷T4在周圍組織中轉(zhuǎn)化成發(fā)揮效能的T3，使血清T3水平迅速下降，在孕期或甲狀腺危象時可作為首選藥物[9]。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（ATA）和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會發(fā)表的相關(guān)指南[10-12]和《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[13]，控制妊娠期甲亢，應(yīng)在妊娠早期（1～12周）優(yōu)先選用PTU，至中后期可改用CBZ或MMI，更換藥物后每2～4周復(fù)查甲狀腺功能，以降低CBZ或MMI的致畸風(fēng)險，也可減少PTU所致的嚴(yán)重肝損傷；若妊娠早期使用PTU并未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，妊娠后期則可不必改用CBZ或MMI。因此，該患者妊娠早期選用PTU合理。

所有的ATDs均可不同程度地透過胎盤，因此存在致畸、影響胎兒甲狀腺發(fā)育和肝臟毒性等風(fēng)險，故各類指南都推薦妊娠期間盡量使用低劑量的ATDs[10-11]。血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）與TSH具有一定的同源性，妊娠早期HCG分泌增加，可降低血清TSH水平，使FT3水平升高，甲亢加重[14]，故在妊娠早期PTU的劑量不能過低。PTU的常用日劑量為150～600 mg[15]，臨床藥師建議初始日劑量設(shè)定為150 mg，醫(yī)師予以采納。治療過程中，患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，考慮由PTU所致。鑒于患者甲亢癥狀尚未得到完全控制，故不作停藥處理，臨床藥師建議醫(yī)師減少PTU日劑量至50 mg，醫(yī)師予以采納。

3.2PTU的用藥監(jiān)護重點

3.2.1嚴(yán)重肝損傷相比CBZ、MMI，PTU的藥品不良反應(yīng)較為常見，且更加嚴(yán)重，常引發(fā)肝功能損傷、粒細(xì)胞缺乏、惡心、嘔吐、上腹脹痛、黃疸等。值得重視的是由PTU所致的肝衰竭，在臨床治療的過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者肝功能，若AST、ALT水平超過正常值的2倍，則應(yīng)建議醫(yī)師停藥或減量，并加用保肝藥物[16]。患者入院時肝功能正常，但在治療過程中AST、ALT水平超過正常值的2倍，具有使用保肝藥物的指征，且目前臨床上廣泛應(yīng)用的保肝藥物并無明確的藥品不良反應(yīng)和用藥禁忌[17]，故臨床藥師建議加用谷胱甘肽，醫(yī)師予以采納。加用保肝藥物后，患者肝功能恢復(fù)正常。

3.2.2粒細(xì)胞缺乏癥粒細(xì)胞缺乏癥是ATDs較為常見的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。粒細(xì)胞缺乏癥一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥，并及時口服升白細(xì)胞藥物或肌內(nèi)注射粒細(xì)胞集落刺激因子，密切監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)，必要時預(yù)防性使用抗生素[16]。相關(guān)研究表明，粒細(xì)胞缺乏癥大部分繼發(fā)于PTU治療，這可能與近幾年對妊娠期PTU治療推薦有關(guān)[18]。盡管較為嚴(yán)重，但較之老年患者，妊娠期ATDs所致粒細(xì)胞缺乏癥相對少見。該患者未出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，可能與ATDs劑量偏低有關(guān)。

3.3β受體阻滯藥的應(yīng)用

90%以上的甲亢患者有心動過速的癥狀，嚴(yán)重者可并發(fā)心律失常和心力衰竭，故應(yīng)給予積極有效的治療。普萘洛爾為非選擇性腎上腺素β受體阻滯藥，可用于治療多種原因所致的心率失常，其藥品不良反應(yīng)包括導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、心動過緩、早產(chǎn)、分娩時無力造成難產(chǎn)、新生兒呼吸抑制和低血糖等。患者入院后，心悸癥狀明顯，考慮到患者妊娠特殊情況和普萘洛爾的藥品不良反應(yīng)，臨床藥師建議暫不使用普萘洛爾，待甲亢癥狀緩解后，繼續(xù)觀察病情。因患者甲亢癥狀緩解后心率仍較快，心悸癥狀并無緩解，故權(quán)衡利弊后，臨床藥師建議加用小劑量普萘洛爾，醫(yī)師予以采納。使用過程中，應(yīng)隨時注意對胎兒胎心和發(fā)育情況的監(jiān)測，待癥狀好轉(zhuǎn)后停用。

3.4腸外營養(yǎng)藥物在糾正妊娠酮癥中的應(yīng)用

在妊娠早期，孕婦因妊娠劇吐出現(xiàn)了不同程度的酮癥及營養(yǎng)不良，個別患者甚至出現(xiàn)了黃疸、發(fā)熱等器官功能損害?；颊咴诮o予靜脈補液、糾正脫水和電解質(zhì)紊亂、補充維生素、止吐和激素治療[19]等治療后，若癥狀沒有明顯改善，則需及時給予均衡的營養(yǎng)補給。該患者妊娠劇吐導(dǎo)致酮癥，尿酮體（+++），在補足糖、液體和電解質(zhì)情況下，仍有惡心、食欲差和營養(yǎng)不良等癥狀，具備用藥指征。因患者在治療過程中出現(xiàn)肝功能異常，除妊娠嘔吐外，不排除腸外營養(yǎng)藥物的影響。為減輕患者的肝臟負(fù)擔(dān)、改善肝臟代謝，臨床藥師建議改用個體化的“全合一”腸外營養(yǎng)液，醫(yī)師予以采納。“全合一”腸外營養(yǎng)液含葡萄糖、中/長鏈脂肪乳、復(fù)方氨基酸、多種微量元素、氯化鉀等多種注射液，其中，20%中長鏈脂肪乳劑是中鏈與長鏈三酰甘油各占50%的物理混合制劑。前者在人體內(nèi)水解為中鏈脂肪酸，中鏈脂肪酸由于分子量小、水溶性高，進入線粒體無需肉毒堿作為載體，且不額外耗能，所以其脂肪廓清能力和氧化速度均高于長鏈脂肪酸，不會在肝臟中積聚。因此，與單純的長鏈脂肪乳劑相比，中/長鏈脂肪乳劑對肝臟的影響較小，且已有報道表明，妊娠期使用20%中/長鏈脂肪乳劑是安全的[20]。8.5%復(fù)方氨基酸注射液中支鏈氨基酸的比例較高，約占33%左右。支鏈氨基酸的特點是不被肝臟吸收而主要通過骨骼肌氧化代謝[21]，不會加重肝臟的負(fù)荷。因此，對于該患者而言，8.5%復(fù)方氨基酸注射液是合適的選擇。

4　結(jié)語

鑒于該患者生理的特殊性，加之ATDs可透過胎盤屏障，易對胎兒造成不良影響，故ATDs的選擇和劑量尤為重要。臨床藥師建議醫(yī)師選用PTU，并推薦了相對安全的使用劑量；在治療過程中，臨床藥師根據(jù)患者肝功能指標(biāo)的變化，建議加用保肝藥物，并對營養(yǎng)方案進行相應(yīng)的調(diào)整，醫(yī)師均予以采納，對患者的治療起到了積極的作用。治療藥物的合理應(yīng)用，直接關(guān)系到患者的治療和預(yù)后，臨床藥師在日常工作中應(yīng)積極開展藥學(xué)監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化的治療方案，提供合理的參考意見和藥學(xué)服務(wù)，及時應(yīng)對藥品不良反應(yīng)，以確保治療藥物使用的安全、有效。

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（編輯：張元媛）

Pharmaceutical Care for a Patient with Hyperthyroidism in Pregnancy and Starvation Ketosis

HE Yao1，LI Zhuoheng2（1.Dept.of Pharmacy，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China；2.Dept.of Pharmacy，the Third Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400020，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the treatment for the patients with hyperthyroidism in pregnancy and starvation ketosis.METHODS：Clinical pharmacists participated in the therapy for a patient with hyperthyroidism in pregnancy and starvation ketosis.According to the patient’s condition，clinical pharmacists assisted the physicians to formulate preliminary therapy plan.During the treatment，the hyperthyroidism of the patient poorly controlled，heart rate was too fast and the liver function injured.Clinical pharmacists suggested the physicians to adjust the dose of propylthiouracil in order to avoid the risk of prenatal development，use propranolol to control the heart rate and reduced glutathione to protect liver，and adjust the parenteral nutrition scheme of the patient.RESULTS：Physicians adopted the suggests of the clinical pharmacists.The hyperthyroidism symptoms of the patient were controlled，and the liver function

to normal.The patient could be discharged from the hospital with medicines. CONCLUSIONS：Clinical pharmacists provide pharmaceutical care for the patient with hyperthyroidism in pregnancy and starvation ketosis，and participate in the formulation and adjustment of therapy plan so as to ensure the safety and effectiveness of drug use.

Pregnancy；Hyperthyroidism；Starvation ketosis；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R969.3

A

1001-0408（2016）32-4595-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.44

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)與藥物治療學(xué)。電話：023-63692203。E-mail：27382552@qq.com

主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與藥理學(xué)。電話：023-68757098。E-mail：13637929701@126.com

（2015-12-18

2016-04-27）