雷公藤多苷致肝毒及其減毒的研究進(jìn)展

李金洋　李　軍　王君明　崔　瑛

(河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南　鄭州　450046)

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雷公藤多苷致肝毒及其減毒的研究進(jìn)展

李金洋李軍王君明1崔瑛1

(河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南鄭州450046)

雷公藤多苷；肝毒；減毒

雷公藤多苷(TG)是從衛(wèi)矛科植物雷公藤根中提取的有效組分，具有抗炎、抗氧化、免疫抑制等多種藥理作用〔1〕。臨床應(yīng)用十分廣泛，尤其是在治療風(fēng)濕免疫疾病方面，如對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎〔2〕、腎小球腎炎〔3〕、糖尿病腎病〔4〕等多種自身免疫性疾病具有較好療效〔5〕。隨著TG在臨床上的廣泛應(yīng)用，其毒副作用也逐漸暴露出來(lái)，且誘發(fā)肝損傷的發(fā)生率極高〔6〕。為了保證TG在臨床上的安全應(yīng)用，本文對(duì)TG所致肝毒及其減毒的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　TG致肝毒

1.1致肝毒的實(shí)驗(yàn)研究彭勃等〔7〕的TG致肝毒實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，加大TG用量，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)含量也隨著增高。在成人20倍劑量時(shí)，18 h肝損傷效果明顯，并且小鼠死亡較少。主要的病理改變是在廣泛肝細(xì)胞濁腫的基礎(chǔ)上出現(xiàn)片狀肝細(xì)胞溶解現(xiàn)象。小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)，還原型谷胱甘肽(GSH-Px)出現(xiàn)明顯降低(P<0.05)現(xiàn)象、肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化(LPO)出現(xiàn)明顯升高(P<0.05)現(xiàn)象，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合以上轉(zhuǎn)氨酶和肝臟病理的變化結(jié)果，證明TG致急性肝損傷是存在的。

唐宋琪等〔8〕的研究發(fā)現(xiàn)，隨著TG用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，其會(huì)顯著升高大鼠血清ALT、AST水平(P<0.05)，會(huì)增加肝指數(shù)，降低脾指數(shù)；肝細(xì)胞排列紊亂，混濁腫脹甚至變性或溶解壞死，且肝臟的損傷程度與用藥時(shí)間呈正相關(guān)。隨著TG用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，大鼠NK細(xì)胞活性降低，受到明顯抑制；大鼠肝組織中的CD68和TNF-α，一個(gè)表達(dá)水平逐漸升高，一個(gè)含量增加；T、B淋巴細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)化能力下降，受到顯著抑制；肝功恢復(fù)期研究發(fā)現(xiàn)，在一定程度上TG所致的肝損傷是可逆的，其恢復(fù)效果與用藥時(shí)間也有關(guān)系。但由于觀察時(shí)間窗設(shè)置較窄，未能證實(shí)肝損害是否完全可逆。因此，臨床上應(yīng)用TG時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制用藥療程，重視肝酶學(xué)的異常改變。

1.2致肝毒的臨床報(bào)道劉玉鳳等〔9〕報(bào)道描述其所在醫(yī)院的疑似病毒性肝炎患者5例，在常規(guī)劑量下服用TG，卻出現(xiàn)食欲不振，皮膚黃染，但無(wú)發(fā)熱，灰白便等肝臟損害癥狀，另此前5人均無(wú)肝炎病史。在排除甲、乙、丙等病毒性肝炎后，可以確定為TG所引起，急性病毒性肝炎的癥狀表現(xiàn)與其吻合，所以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷就成了TG所致肝損傷的特點(diǎn)。醫(yī)院對(duì)患者立即采取措施，停用TG，給予常規(guī)保肝等治療，用維生素、能量合劑等靜脈點(diǎn)滴。癥狀消失時(shí)間為7～14 d，肝功能復(fù)常時(shí)間是14～26 d。

李紅剛等〔10〕檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)自1997年以來(lái)有關(guān)TG不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道72篇，觀察病例總數(shù)為683例，用藥原因主要有原發(fā)性腎小球疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性紫癜性腎炎及皮膚病，其中發(fā)生肝損傷共計(jì)110例。結(jié)果表明服用TG后，肝損傷發(fā)生率沒(méi)有明顯性別及年齡差異；所有患者均未聯(lián)用其他可能引起肝損傷的藥物，肝損傷程度與用藥劑量呈正相關(guān)；肝毒性與用藥時(shí)間密切相關(guān)，一般多發(fā)生在用藥2 w后，用藥4 w左右是肝損傷發(fā)生的高峰期；對(duì)110例肝損傷患者均采取立即停藥，對(duì)癥論治，給予常規(guī)保肝治療，治療后所有病例均痊愈。

1.3致肝毒的臨床試驗(yàn)研究任獻(xiàn)青等〔11〕應(yīng)用不同劑量TG治療59例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紫癜性腎炎患者，觀察其肝損傷的發(fā)生率，結(jié)果表明大劑量組的副作用發(fā)生率較高，與小劑量組有顯著性差異(P<0.05)，說(shuō)明TG所致肝損副作用與劑量呈正相關(guān)，與資料報(bào)道一致。臨床上用肝泰樂(lè)等保肝、護(hù)肝藥物聯(lián)用TG時(shí)，則TG副作用的發(fā)生率就會(huì)下降。故為了減少TG肝損不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床上應(yīng)用TG時(shí)，常采用聯(lián)合用藥或藥物配伍的方式，加用保肝、護(hù)肝藥物。但因臨床上客觀因素影響較多，臨床應(yīng)用時(shí)必須嚴(yán)密觀察，使不良反應(yīng)可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，做好防治嚴(yán)重副作用的工作。

2　減毒研究

2.1金錢草對(duì)TG的減毒研究王君明等〔12〕首次報(bào)道了金錢草乙醇提取物(JE)對(duì)TG致肝損傷的減毒研究。反映肝損傷與否的指標(biāo)性因素就是血清ALT、AST，研究表明，JE可顯著降低TG所致肝損傷模型小鼠血清ALT、AST水平；反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化程度的指標(biāo)性因素是肝組織丙二醛(MDA)的含量高低，JE可顯著降低MDA水平；JE還可升高SOD和過(guò)氧化氫酶水平，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是作者首次闡明金錢草乙醇提取物對(duì)SOD所致肝損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與升高SOD及過(guò)氧化氫酶水平，降低小鼠肝脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

2.2白芍對(duì)TG的減毒研究周艷麗等〔13〕考察了白芍總苷(TGP)對(duì)TG致肝損傷模型的減毒研究。結(jié)果表明，TGP可使TG所致肝損傷模型小鼠血清ALT、AST和肝勻漿MDA含量降低，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；可使TG所致肝損傷模型小鼠SOD水平顯著升高(P<0.05)，與模型組比較均有顯著性差異，說(shuō)明白芍總苷可對(duì)抗TG所致的肝損傷，對(duì)其具有保護(hù)作用。作用機(jī)制可能與肝組織內(nèi)氧自由基的減少密切相關(guān)。

2.3刺蒺藜對(duì)TG的減毒研究曹珊等〔14〕探討了刺蒺藜總皂苷(TSTT)對(duì)TG所致小鼠肝損傷的減毒研究。發(fā)現(xiàn)TSTT可使小鼠血清ALT、AST的含量明顯降低，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ；可降低肝組織Caspase-3表達(dá)，TSTT劑量越高，效果越佳，表明TSTT可對(duì)TG誘導(dǎo)的急性肝損傷進(jìn)行較好保護(hù)，其作用機(jī)制與Caspase-3表達(dá)水平降低，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。

胡丹華等〔15〕也致力于不同劑量TSTT對(duì)TG所致急性肝損傷小鼠肝細(xì)胞的減毒研究，發(fā)現(xiàn)TG會(huì)明顯升高小鼠肝組織脂滴體密度(Vv)水平，會(huì)明顯降低線粒體Vv、比膜面(δm)、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) δm水平；而TSTT各劑量組能明顯降低肝組織脂滴體密度Vv水平，明顯升高線粒體 Vv、δm、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) δm 水平，表明TSTT能明顯改善TG所致肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化，起到一定的保肝作用。

2.4其他柴智等〔16〕認(rèn)為四逆散對(duì)TG所致急性肝損傷小鼠具有減毒作用，研究發(fā)現(xiàn)TG會(huì)使小鼠肝組織 Bcl-2 降低，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 升高。不同劑量四逆散組會(huì)使 Bcl-2 升高，使Bax、Caspase-3、TNF-α mRNA 降低，且高劑量效果最為明顯，各項(xiàng)指標(biāo)變化均有顯著差異，表明四逆散可對(duì)抗TG所引起的急性肝細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與降低Caspase-3表達(dá)有關(guān)。

祿保平等〔17〕研究保肝解毒顆粒對(duì)TG致急性肝損傷小鼠的減毒作用，發(fā)現(xiàn)TG組的小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度變性和凋亡細(xì)胞等病理改變，而不同劑量保肝解毒顆粒組脂肪變性較輕、肝竇稍有變窄。半定量分析結(jié)果表明,TG組肝細(xì)胞變性程度嚴(yán)重；不同劑量保肝解毒顆粒組肝細(xì)胞變性程度會(huì)有不同程度的改善，與模型組比較有顯著差異，表明保肝解毒顆粒具有良好的保肝作用，作用機(jī)制與減少自由基脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。

何欣等〔18〕通過(guò)透皮給藥,考察TG納米乳(TG-NE)治療SD大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的增效減毒作用，發(fā)現(xiàn)TG-NE對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療效果優(yōu)于同劑量下的TG。與空白對(duì)照組相比,TG-NE組血清ALT、AST、尿素氮(BUN)以及尿液中尿蛋白含量無(wú)顯著性差異；TG組會(huì)顯著升高血清ALT、AST、BUN以及尿液中尿蛋白水平。病理切片觀察顯示TG組比TG-NE組肝、腎的損傷更為嚴(yán)重。說(shuō)明用納米乳對(duì)TG進(jìn)行包合透皮給藥，可避免胃腸刺激和肝臟首過(guò)效應(yīng)，可提高藥效并降低其對(duì)肝、腎的毒性。

3　結(jié)　語(yǔ)

綜上所述，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、臨床報(bào)道及臨床試驗(yàn)研究表明，TG所致肝毒具有一定的共性，具體體現(xiàn)在：TG所致肝毒以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷為主；在一定程度下，TG所致肝損傷具有可逆性；TG所致肝損傷程度與用藥時(shí)間和用藥劑量呈正相關(guān)；減毒方式多為聯(lián)合用藥；減毒保肝機(jī)制多與降低肝脂質(zhì)過(guò)氧化、降低Caspase-3表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)SOD及過(guò)氧化氫酶活力有關(guān)。鑒于此，我們可以根據(jù)TG所致肝損傷的共性特點(diǎn)，有目的地選擇合適的方法對(duì)TG所導(dǎo)致的毒副作用進(jìn)行減輕或者避免，最大程度地發(fā)揮TG的藥效，使其在臨床上的應(yīng)用能夠更加的安全、有效。

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〔2015-12-27修回〕

(編輯李相軍)

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81503269)； 中國(guó)博士后科學(xué)基金(2012M521412)；河南省高?？萍紕?chuàng)新人才支持計(jì)劃(16HASTIT032)；河南中醫(yī)學(xué)院省屬高?；究蒲袠I(yè)務(wù)專項(xiàng)人才培養(yǎng)項(xiàng)目(2014KYYWF-QN01)；河南中醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新人才支持計(jì)劃(2015XCXRC01)；河南中醫(yī)學(xué)院博士科研基金項(xiàng)目(BSJJ2010-22)；河南中醫(yī)學(xué)院研究生科研苗圃工程項(xiàng)目(MP2015-87)

王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要從事中藥藥性藥效機(jī)制及新藥開發(fā)研究。

李金洋(1988-)，男，在讀碩士，主要從事中藥藥性藥效機(jī)制及新藥開發(fā)研究。

R285

A

1005-9202(2016)17-4359-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.113

1河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心