晚期早產(chǎn)兒研究進(jìn)展

馬聰　祝大麗

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，云南昆明650101

晚期早產(chǎn)兒研究進(jìn)展

馬聰祝大麗▲

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，云南昆明650101

晚期早產(chǎn)兒是指胎齡為340/7～366/7出生的新生兒，在早產(chǎn)兒中占比逐年上升，并具有不同于小早產(chǎn)兒和足月兒的特征。本文就晚期早產(chǎn)兒的流行病學(xué)特點(diǎn)、住院過(guò)程、預(yù)后、并發(fā)癥及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

晚期早產(chǎn)兒；并發(fā)癥；疾病特征；預(yù)后

晚期早產(chǎn)兒是指胎齡為340/7～366/7出生的新生兒，過(guò)去被稱(chēng)為“近足月兒”（near-term infant）。2005年，美國(guó)國(guó)立兒童健康與人類(lèi)發(fā)育研究所（the National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）將這類(lèi)“近足月兒”改名為“晚期早產(chǎn)兒”（late-preterm infant）[1]。“晚期早產(chǎn)兒”的名稱(chēng)突出了該類(lèi)新生兒早產(chǎn)的特性，而“近足月兒”則易被誤解為與足月兒相似，并不屬于出生高危人群。實(shí)際上，由于在解剖學(xué)及生理學(xué)等各個(gè)方面發(fā)育的不成熟，晚期早產(chǎn)兒較足月兒有更高的并發(fā)癥發(fā)病率及死亡率。隨著我國(guó)“二胎”政策的放開(kāi)，新生兒尤其是晚期早產(chǎn)兒出生人數(shù)將不斷上升，進(jìn)一步研究晚期早產(chǎn)兒的臨床特征，將有利于提高臨床醫(yī)師的診療水平，降低晚期早產(chǎn)兒的患病率。

1　晚期早產(chǎn)兒的流行病學(xué)

近幾十年來(lái)，全球早產(chǎn)兒的出生率逐年提升，早產(chǎn)兒約占所有新生兒數(shù)量的12.5%，而晚期早產(chǎn)兒占所有早產(chǎn)兒數(shù)量的72%[2]。在我國(guó)，早產(chǎn)兒的亞群分布以相對(duì)成熟的晚期早產(chǎn)兒為主[3]。20世紀(jì)90年代后期，全球新生兒學(xué)界才逐步增加對(duì)晚期早產(chǎn)兒的研究，目前各方對(duì)其生物學(xué)及發(fā)病機(jī)制的掌握還相當(dāng)欠缺，且相關(guān)診治手段往往是基于過(guò)往小早產(chǎn)兒或足月兒的研究。因此，進(jìn)一步深入研究晚期早產(chǎn)兒這一高危群體是非常有必要的。

導(dǎo)致晚期早產(chǎn)兒出生的原因主要有胎膜早破、妊娠期高血壓病、羊水過(guò)少、胎兒宮內(nèi)窘迫、多胎妊娠等，其中以胎膜早破和妊娠期高血壓病為多見(jiàn)[4]。晚期早產(chǎn)兒生后所面臨的臨床問(wèn)題不僅包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等近期與遠(yuǎn)期并發(fā)癥，還包括代謝紊亂、感染、體溫不穩(wěn)定等不適，其中以呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率最高，包括肺炎、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺、氣胸、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓等。有報(bào)道指出[5]，近8%的晚期早產(chǎn)兒在出生后需要輔助供氧1 h以上，同時(shí)晚期早產(chǎn)兒需要呼吸支持的比例約為足月兒的3倍。因此，新生兒尤其是晚期早產(chǎn)兒出生后面臨最迫切的臨床問(wèn)題是其呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥。

至今，造成晚期早產(chǎn)兒出生率增長(zhǎng)的原因尚不清楚，存在如下幾方面可能：①輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展及應(yīng)用，致使多胎率上升。②因產(chǎn)科對(duì)圍產(chǎn)期不良事件監(jiān)護(hù)水平的提高，使胎兒在面臨相關(guān)圍產(chǎn)期危象時(shí)，可立即給予其剖宮產(chǎn)等處理措施，故孕34～36周的分娩人數(shù)相應(yīng)增加。③隨著社會(huì)與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活節(jié)奏的加快，孕婦較以往更易暴露于一些高危因素中，而增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。④孕婦自主選擇剖宮產(chǎn)的人數(shù)逐年增加。

2　晚期早產(chǎn)兒的住院經(jīng)過(guò)及預(yù)后

2.1入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室

晚期早產(chǎn)兒是否需入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU），主要取決于其胎齡大小、是否有并發(fā)癥及其所需監(jiān)護(hù)的程度[6]。Hossain S等[7]研究發(fā)現(xiàn)，33%入住NICU的患兒均為胎齡34周以上的早產(chǎn)兒，而所有胎齡34周以上的早產(chǎn)兒均有50%的可能入住NICU。這些患兒因需要額外提供能量、心電監(jiān)測(cè)、早產(chǎn)兒并發(fā)癥的管理及新生兒的特殊護(hù)理而入住NICU，正因?yàn)橥砥谠绠a(chǎn)兒對(duì)于NICU的需求度高于足月兒，故其整體的發(fā)病率及死亡率也高于足月兒。

2.2平均住院日

一項(xiàng)近期的研究顯示66%的晚期早產(chǎn)兒可在出生后4 d或更多天后出院。一項(xiàng)來(lái)自Bulut C等[8]的研究顯示胎齡34周的早產(chǎn)兒平均住院日約為5.9 d，而同期的足月兒則僅為1.8 d。更長(zhǎng)的平均住院日也意味著晚期早產(chǎn)兒的住院費(fèi)用遠(yuǎn)高于足月兒，約是足月兒的5～6倍。因此，晚期早產(chǎn)兒較足月兒住院時(shí)間更長(zhǎng)，住院費(fèi)用更多。

2.3臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

近期兩項(xiàng)研究分別報(bào)道晚期早產(chǎn)兒的病死率高于足月兒，其中晚期早產(chǎn)兒病死率為1.2%、0.8%，同期足月兒分別為0.08%、0.40%[9，10]。另有相關(guān)研究表明[11]，生后1個(gè)月內(nèi)，晚期早產(chǎn)兒發(fā)生死亡的可能性為足月兒的44倍，并且在生后1年內(nèi)，晚期早產(chǎn)兒仍較足月兒有22倍的可能性發(fā)生死亡，同時(shí)其出院后再次住院率為足月兒的2.5倍。預(yù)后方面，晚期早產(chǎn)兒生后兩年內(nèi)出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)大于足月兒，且發(fā)生腦癱的可能性是足月兒的3倍，而遠(yuǎn)期出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力低下的風(fēng)險(xiǎn)也高于足月兒[12]。目前在我國(guó)，晚期早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育情況及智力水平的研究相對(duì)較少，但該方向的研究潛力巨大。

3　晚期早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)

相比足月兒，晚期早產(chǎn)兒患呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大，如常見(jiàn)的新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）及新生兒暫時(shí)性呼吸困難（transient tachypnea of the newborn，TTN）等，這些疾病也成為晚期早產(chǎn)兒入住NICU的重要原因[13]。孕育在母體內(nèi)胎兒的肺充滿了液體，而歷經(jīng)圍產(chǎn)期后，這些液體將需要被全部清除，但傳統(tǒng)的陰道擠壓及靜水壓的變化僅能使部分液體重吸收，而生后，上皮鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaCs）在轉(zhuǎn)運(yùn)剩余肺部液體的過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用，但ENaCs的表達(dá)與胎齡直接相關(guān)，足月兒擁有最高表達(dá)的ENaCs，同時(shí)晚期早產(chǎn)兒ENaCs表達(dá)水平相對(duì)較低，這直接限制了晚期早產(chǎn)兒在出生后肺中液體的清除能力。

陰道分娩可完全動(dòng)員胎兒體內(nèi)激素及兒茶酚胺的分泌，從而有利于分娩中胎兒呼吸系統(tǒng)的成熟。但陰道分娩的缺失使肺發(fā)育不良在晚期早產(chǎn)兒中多見(jiàn)，隨著剖宮產(chǎn)數(shù)量的增加，晚期早產(chǎn)兒患相關(guān)肺疾病，尤其是RDS的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。最近一項(xiàng)研究表明，晚期早產(chǎn)兒發(fā)生RDS的概率是足月兒的8～9倍，且23%～30%的晚期早產(chǎn)兒生后需要及時(shí)的呼吸支持，其中3%～4%甚至需要機(jī)械通氣[14]。因此，呼吸窘迫是晚期早產(chǎn)兒中最常見(jiàn)的不良后果之一，而合理規(guī)劃分娩的方式、時(shí)間、地點(diǎn)，并適當(dāng)?shù)卣{(diào)配人力、物力資源，可減少該風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能。

除此之外，晚期早產(chǎn)兒中呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染已成為目前研究的熱點(diǎn)。晚期早產(chǎn)兒因其免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，同時(shí)肺的順應(yīng)性較差而導(dǎo)致其用力呼氣的流量較小，氣體交換能力較弱，所以更易發(fā)生RSV感染，且以下呼吸道為劇[25]。大多數(shù)研究認(rèn)為晚期早產(chǎn)兒易感染RSV的主要原因是早產(chǎn)，但來(lái)自冰島的一項(xiàng)研究認(rèn)為其原因除早產(chǎn)外，還應(yīng)與呼吸道合胞病毒流行季節(jié)時(shí)患兒的年齡、出生體重、出生順序（如已有1個(gè)以上的哥哥或姐姐）有相關(guān)性。Korsten K等[15]的研究還認(rèn)為，針對(duì)晚期早產(chǎn)兒感染RSV，由于各國(guó)人口及環(huán)境特征上的差異，每個(gè)國(guó)家及地區(qū)需要有個(gè)體化的防治方案?？傊砥谠绠a(chǎn)兒應(yīng)在5歲之前均被給予密切監(jiān)護(hù)與照顧，而護(hù)理上則更應(yīng)注意保持呼吸道通暢、維持體液平衡、控制體溫、保證氧合等[16]。

4　晚期早產(chǎn)兒的內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)

4.1低血糖

晚期早產(chǎn)兒出生后低血糖發(fā)生率約為足月兒的2～3倍。因其出生后出現(xiàn)低血糖的情況較足月兒多見(jiàn)，故也暗示著胎兒在子宮外的適應(yīng)能力較弱。由于肝內(nèi)葡萄糖-6-磷酸酶合成延遲、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足、胃腸道發(fā)育不成熟及吸吮吞咽反射較弱，大多數(shù)晚期早產(chǎn)兒需要輸注葡萄糖來(lái)維持其正常的血糖濃度[17]。加之晚期早產(chǎn)兒需對(duì)抗其他各系統(tǒng)的并發(fā)癥，其出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)至出生后1～2 d，因此，晚期早產(chǎn)兒低血糖出現(xiàn)的時(shí)間將更早，持續(xù)時(shí)間將更長(zhǎng)。晚期早產(chǎn)兒的碳水化合物代謝特點(diǎn)迄今尚不明確，但已知其對(duì)葡萄糖的調(diào)節(jié)功能很不成熟，因此對(duì)于出生時(shí)需要復(fù)蘇搶救的晚期早產(chǎn)兒，發(fā)生低血糖的可能性更大，故應(yīng)積極監(jiān)測(cè)其血糖水平，不僅在復(fù)蘇搶救時(shí)，甚至在復(fù)蘇后的病情穩(wěn)定階段。

4.2低體溫

晚期早產(chǎn)兒在生后12 h內(nèi)常因不能有效地完成從宮內(nèi)到宮外的環(huán)境適應(yīng)及轉(zhuǎn)換而發(fā)生低體溫，并有可能因低體溫加重其本身已存在的呼吸窘迫癥狀。一般認(rèn)為，新生兒生后對(duì)寒冷刺激的適應(yīng)能力，與其胎齡、體表面積、棕色脂肪和白色脂肪含量及下丘腦的發(fā)育成熟度有關(guān)。而棕色脂肪的聚集、成熟及與其代謝相關(guān)激素（催乳素、去甲腎上腺素、碘甲腺氨酸鈉和皮質(zhì)激素等）的含量,需在胎兒足月時(shí)才能達(dá)到高峰。而晚期早產(chǎn)兒的白色脂肪存儲(chǔ)量不足，不能用于有效隔熱，也不能像足月兒那樣利用棕色脂肪來(lái)有效產(chǎn)熱，因此更容易發(fā)生低體溫。

5　晚期早產(chǎn)兒的胃腸道及喂養(yǎng)功能

5.1吸吮及吞咽

由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，晚期早產(chǎn)兒的吸吮吞咽協(xié)調(diào)能力較差，而吸吮、吞咽及呼吸等動(dòng)作需同步并適當(dāng)協(xié)調(diào)，經(jīng)口喂養(yǎng)才能保證安全、有效，這使得患兒在接受母乳或配方奶喂養(yǎng)時(shí)易出現(xiàn)吐奶等不適。經(jīng)口喂養(yǎng)困難常出現(xiàn)在30%～40%的晚期早產(chǎn)兒中，同時(shí)隨著胎齡的增加，困難程度遞減[18]。對(duì)不同胎齡、不同出生體重的晚期早產(chǎn)兒采取不同的喂養(yǎng)策略，是成功經(jīng)口喂養(yǎng)的關(guān)鍵。

5.2胃腸道的功能

鑒于晚期早產(chǎn)兒腸壁蠕動(dòng)能力較弱，其發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的可能性較大。吸吮吞咽反射需在胎齡34周后緩慢成熟，且胃腸道的功能、排空能力也與胎齡密切相關(guān)，且其食道、胃及腸道的蠕動(dòng)和括約功能均較足月兒不成熟[19，20]，這使得晚期早產(chǎn)兒達(dá)到全腸喂養(yǎng)需要更長(zhǎng)時(shí)間，也潛在延長(zhǎng)了平均住院日。

5.3高膽紅素血癥

晚期早產(chǎn)兒的黃疸主要是由于膽紅素生成過(guò)多、肝酶不成熟以及膽紅素排泄障礙等原因所致，其黃疸的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間均較足月兒更甚。吸吮吞咽反射的不成熟也在增加黃疸的風(fēng)險(xiǎn)中扮演了重要角色，而不充足的母乳喂養(yǎng)所致不同程度的脫水加重了腸肝循環(huán)，成為其黃疸的又一個(gè)重要原因。最嚴(yán)重的后果，即高膽紅素血癥增加了患兒發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

5.4母乳喂養(yǎng)

母乳喂養(yǎng)是晚期早產(chǎn)兒較足月兒所獨(dú)有的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。由于晚期早產(chǎn)兒較少的清醒時(shí)間、較差的體力、較不成熟的吸吮，使得其并不能完全勝任消化并排空母乳的任務(wù)[22]，這不僅影響了母乳的分泌，也無(wú)法向新生兒提供足量的營(yíng)養(yǎng)。同時(shí)，醫(yī)院這一并不完全適合母乳喂養(yǎng)的場(chǎng)所，更增加了患兒脫水、住院時(shí)間延長(zhǎng)的可能性。家屬與護(hù)士會(huì)假定患兒什么時(shí)候需要喂養(yǎng)、什么時(shí)候需要睡眠，而給予適當(dāng)毫升數(shù)的乳類(lèi)喂養(yǎng)，但實(shí)際上，當(dāng)患兒受到喂養(yǎng)時(shí)，其能量?jī)?chǔ)存可能已耗竭，甚至不能承受吸吮吞咽所需的卡路里消耗。目前晚期早產(chǎn)兒院內(nèi)喂養(yǎng)主要是基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的規(guī)章或醫(yī)生的醫(yī)囑，而不是患兒的需求。一篇來(lái)自全美母乳喂養(yǎng)醫(yī)學(xué)會(huì)（Academy ofBreastfeeding Medicine）的指南建議[23]：家屬及護(hù)理人員應(yīng)基于患兒的需要，即其發(fā)出的各種需要喂養(yǎng)的信號(hào)，來(lái)合理滿足其喂養(yǎng)數(shù)量及時(shí)間的要求。

6　晚期早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)

相比于足月兒欠成熟的神經(jīng)元控制能力，晚期早產(chǎn)兒在大腦發(fā)育方面面臨更大風(fēng)險(xiǎn)。胎兒大腦的發(fā)育是隨著孕周的增加而不斷成熟的，因此孕晚期是大腦發(fā)育的重要時(shí)期，不同類(lèi)型的神經(jīng)元構(gòu)造與回路在這一時(shí)期發(fā)育完成。孕34周晚期早產(chǎn)兒大腦的重量約為足月兒大腦的65%[24]，這意味著本應(yīng)在34～40周快速發(fā)育的大腦需提前適應(yīng)宮外環(huán)境。孕晚期是小腦微粒細(xì)胞增殖、分裂的重要時(shí)期，約25%小腦容積是在該期發(fā)育完成[25]，但分娩時(shí)遭遇相關(guān)損傷會(huì)導(dǎo)致部分小腦潛在的損傷，甚至遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

一項(xiàng)對(duì)健康晚期早產(chǎn)兒的隨訪研究發(fā)現(xiàn)[2]，當(dāng)隨訪至4～15歲時(shí)，其認(rèn)知、成績(jī)、社會(huì)技巧、行為及情感方面與同期足月兒相比無(wú)明顯異常。而在生后出現(xiàn)并發(fā)癥的晚期早產(chǎn)兒中，其綜合概念能力、非動(dòng)詞性推理能力及空間想象力的評(píng)價(jià)得分均低于足月兒，尤以空間想象能力方面的差距較大。與此同時(shí)，男性晚期早產(chǎn)兒比男性足月兒的非動(dòng)詞性推理能力低8倍，綜合概念能力較女性晚期早產(chǎn)兒低7倍。尤其是曾因并發(fā)癥而進(jìn)入NICU的或出生體重低于2 kg的晚期早產(chǎn)兒在學(xué)齡前期的認(rèn)知能力較差[26,27]。盡管隨著胎齡的增加，早產(chǎn)兒的認(rèn)知能力也隨之增加，但該研究還揭示出男性也是晚期早產(chǎn)兒的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，故僅憑胎齡尚不能預(yù)測(cè)其遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知能力的發(fā)展趨勢(shì)。因此，今后的研究應(yīng)該著重闡明其認(rèn)知能力減弱的主要病因，并采取相應(yīng)的保護(hù)措施使這些高危的晚期早產(chǎn)兒能夠順利入學(xué)。

7　小結(jié)

全球晚期早產(chǎn)兒的數(shù)量不斷增加，甚至已超過(guò)所有早產(chǎn)兒數(shù)量的70%。晚期早產(chǎn)兒有更大的發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如新生兒呼吸窘迫綜合征和新生兒暫時(shí)性呼吸困難等，并且由于各系統(tǒng)發(fā)育的不完善，這些患兒生后易發(fā)生低體溫、低血糖等不適，而喂養(yǎng)困難將出現(xiàn)得更早，持續(xù)得更久，影響得更遠(yuǎn)，同時(shí)應(yīng)密切警惕這些患兒遠(yuǎn)期所可能發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

這些問(wèn)題，需要醫(yī)生及護(hù)士通過(guò)重視這類(lèi)曾被忽視、但面臨巨大風(fēng)險(xiǎn)的晚期早產(chǎn)兒來(lái)解決。大約1/5的晚期早產(chǎn)兒可通過(guò)嚴(yán)格執(zhí)行指南或共識(shí)來(lái)避免早產(chǎn)，從而使其擁有一個(gè)安全的胎兒、圍產(chǎn)期及新生兒環(huán)境。最終各個(gè)家庭需要討論并決定其新生兒應(yīng)接受何種新生兒監(jiān)護(hù)及護(hù)理，雖然這些新生兒也許接近足月或已入住普通新生兒病房，但這并不意味著他們等同于足月兒，或承擔(dān)與足月兒相當(dāng)?shù)男律鷥喊l(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)。

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Research Progress of Late Premature Infants

MA Cong ZHU Dali
Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,China

Late premature infants refer to the newborns with the gestational age of 340/7-366/7,and the proportion of premature children is increased year by year,which has different characteristics from small premature infants and fullterm infants.In this paper,the research progresses on the epidemiological characteristics,hospitalization process,prognosis,complications,neurological development and other aspects of late premature infants were reviewed.

Late premature infants；Complications；Disease characteristics；Prognosis

R722.6

A

1673-9701（2016）29-0156-04

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（2016-08-09）