慢性阻塞性肺疾病合并貧血相關(guān)研究進(jìn)展

?

慢性阻塞性肺疾病合并貧血相關(guān)研究進(jìn)展

魏靜袁海波郭健杏李丹張秀芳華樹成

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021)

〔關(guān)鍵詞〕慢性阻塞性肺疾?。回氀?/p>

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一組以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。在全球范圍內(nèi)COPD是一種發(fā)病率和死亡率較高的疾病。目前，COPD在歐洲死亡原因中排第三位〔1〕，在美國(guó)死亡原因中排第四位〔2〕。COPD具有多種并發(fā)癥，對(duì)COPD患者的預(yù)后及死亡率有顯著的負(fù)面影響。文獻(xiàn)報(bào)道〔3〕，COPD的常見并發(fā)癥有心臟疾病、肺癌、骨質(zhì)疏松和抑郁癥等。目前有研究認(rèn)為貧血在COPD患者中有較高的發(fā)病率，且貧血對(duì)COPD患者患病率、死亡率、生活質(zhì)量、預(yù)后等方面有很大負(fù)面影響。本文就COPD合并貧血的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1貧血在COPD患病率

在已經(jīng)公開發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道中，COPD患者合并貧血的患病率有很大不同，從7.5%至33%不等〔4〕，這種變化取決于所研究COPD穩(wěn)定期或急性發(fā)作期住院患者的人數(shù)、確定貧血患者使用的工具及規(guī)定貧血的定義。John 等〔5〕發(fā)現(xiàn)，101例COPD患者貧血的患病率為13%。來(lái)源于法國(guó)國(guó)家大型數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)(ANTADIR研究)也報(bào)道出類似的結(jié)果：長(zhǎng)期氧療(LTOT)2 524例COPD患者中男性合并貧血患病率12.6%，女性合并貧血患病率8.2%。在一項(xiàng)683例的COPD門診患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貧血的患病率為17%，而紅細(xì)胞增多癥的患病率為6%〔6〕。在另一項(xiàng)研究中〔7〕，將COPD合并貧血的患病率(23%)與其他慢性疾病(例如支氣管哮喘，慢性心力衰竭，慢性腎功能不全和腫瘤)合并貧血的患病率進(jìn)行一系列比較，發(fā)現(xiàn)其與慢性心力衰竭患者合并貧血的患病率不相上下，高于哮喘患者，但低于腫瘤或慢性腎功能不全患者。Shorr等〔8〕對(duì)2 404例 COPD患者的進(jìn)行群體鑒定發(fā)現(xiàn)788例(33%)患者合并貧血?？傊?，貧血是COPD的常見并發(fā)癥。然而，當(dāng)前可用的數(shù)據(jù)來(lái)源于回顧性分析或單一中心的研究，關(guān)于COPD合并貧血的患病率會(huì)存在固有偏倚。因此，需要大量的前瞻性研究來(lái)明確貧血和COPD之間的關(guān)聯(lián)，以改善對(duì)COPD合并貧血患者的認(rèn)識(shí)。

2COPD合并貧血的發(fā)病機(jī)制

COPD是一種慢性疾病，隨著人口老化其發(fā)病率日益增加。在普通人群中貧血患病率也隨著年齡的增加而增加。在一次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES-Ⅲ)中觀察到：65歲及以上年齡的普通人群中貧血患病率男性為11%、女性為10.2%。COPD患者的紅細(xì)胞生成受各種因素影響，它可以通過(guò)貧血或真性紅細(xì)胞增多體現(xiàn)，而這兩種體現(xiàn)的發(fā)展取決于炎癥刺激和缺氧刺激之間的平衡〔9〕。COPD合并貧血的機(jī)制可能是多因素的：它們可以是由慢性疾病相關(guān)的炎癥所介導(dǎo)，可以是鐵和維生素的缺乏癥、并發(fā)癥，也可以是性腺功能減退或治療相關(guān)的貧血(ACD)。目前大多數(shù)文獻(xiàn)已將COPD合并貧血機(jī)制重點(diǎn)放在慢性疾病貧血或炎癥貧血，并將其作為COPD合并貧血的主要機(jī)制。ACD是由許多慢性炎癥疾病免疫介導(dǎo)所致。例如，感染，自身免疫性疾病，癌癥，慢性腎臟疾病以及其他原因，包括組織損傷、外科手術(shù)、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病等。炎癥作為一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制，因此ACD通常被視為“炎癥性貧血”。ACD通常是輕至中度正細(xì)胞正色素性貧血，隨著疾病進(jìn)展，也可發(fā)展為小細(xì)胞低色素性貧血。目前認(rèn)為導(dǎo)致ACD的可能機(jī)制是：鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)內(nèi)生遲鈍，骨髓紅細(xì)胞生成反應(yīng)受損，紅細(xì)胞生存期縮短。

2.1炎癥機(jī)制

2.1.1鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)ACD涉及的主要病理生理學(xué)機(jī)制是鐵調(diào)節(jié)素(hepcidin)。鐵調(diào)節(jié)素是一種Ⅱ型的由25個(gè)氨基酸組成的富含肽的二硫化物，并且是一種急性期蛋白。其中肝臟是產(chǎn)生鐵調(diào)節(jié)素的主要場(chǎng)所，巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞也可分泌少量的鐵調(diào)節(jié)素。鐵調(diào)節(jié)素是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它通過(guò)各種機(jī)制調(diào)節(jié)血漿鐵水平：可以抑制腸鐵吸收和胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)；也可以抑制回收鐵從巨噬細(xì)胞釋放和肝儲(chǔ)存鐵的釋放；最后，抑制骨髓鐵遞送到成熟紅細(xì)胞。所有這些機(jī)制在慢性炎癥中均可見到，并可能導(dǎo)致鐵限制性貧血。鐵從十二指腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞表面的一個(gè)稱為膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特殊的膜鐵出口釋放。鐵調(diào)節(jié)素通過(guò)結(jié)合膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并調(diào)節(jié)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的翻譯過(guò)程誘導(dǎo)其在溶酶體中內(nèi)化和降解。該鐵調(diào)節(jié)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用是負(fù)責(zé)捕獲肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中的鐵和抑制鐵在腸細(xì)胞的吸收。然而，鐵調(diào)節(jié)素的合成受各種監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)：如血漿鐵超負(fù)荷、白細(xì)胞介素(IL)-1和IL-6、脂多糖(LPS)刺激鐵調(diào)節(jié)素的合成，而腫瘤壞死因子(TNF)-α、貧血和缺氧抑制鐵調(diào)節(jié)素的合成。IL-6是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，可影響免疫反應(yīng)、炎癥及造血過(guò)程。在所有的細(xì)胞因子中，IL-6是鐵調(diào)節(jié)素合成的主要貢獻(xiàn)者，IL-6經(jīng)由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄蛋白3的活化劑(STAT3)信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)鐵節(jié)調(diào)素合成。Nemeth等〔10〕已經(jīng)觀察到敲除IL-6小鼠不能產(chǎn)生鐵調(diào)節(jié)素，不能像野生型小鼠那樣可以通過(guò)IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生鐵調(diào)節(jié)素。敲除IL-6小鼠的動(dòng)物研究進(jìn)一步證明IL-6對(duì)鐵調(diào)節(jié)素合成的促進(jìn)作用。對(duì)于IL-1的作用尚存在爭(zhēng)論。 總之，在COPD中可通過(guò)ACD涉及的炎癥機(jī)制刺激鐵調(diào)節(jié)素合成而導(dǎo)致貧血。

2.1.2受損的骨髓對(duì)EPO的反應(yīng)遲鈍在ACD中，骨髓中的紅細(xì)胞的前體細(xì)胞的增殖和分化受損。這可能是由于EPO的產(chǎn)生減少或受損所致，其機(jī)制可能是細(xì)胞因子的介導(dǎo)減弱了骨髓對(duì)EPO的反應(yīng)。細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)形成的活性氧(ROS)抑制腎臟產(chǎn)生EPO。此外，IL-1，TNF-α，和γ-干擾素(IFN-γ)可使紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的反應(yīng)遲鈍。其中，IFN-γ可導(dǎo)致紅系祖細(xì)胞凋亡并且還下調(diào)其EPO受體的表達(dá)。有研究報(bào)道血紅蛋白(Hb)和EPO水平之間存在反相關(guān)性。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，COPD合并貧血組患者比非貧血患者(41.8±25.4 U/L比16.3±2.9 U/L)和正常對(duì)照組(41.8±25.4 U/L比11.3±1.6 U/L)〔P<0.05〕的EPO顯著升高。Boutou等〔11〕觀察ACD患者EPO水平顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明骨髓對(duì)EPO的反應(yīng)遲鈍。隨著COPD病情進(jìn)展EPO病患者對(duì)EPO的反應(yīng)遲鈍程度也隨之增加。研究〔12〕發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，骨髓對(duì)EPO的遲鈍反應(yīng)是一種臨時(shí)現(xiàn)象，因?yàn)橐坏┭装Y消退，骨髓對(duì)EPO的響應(yīng)即可恢復(fù)。Markoulaki等〔13〕對(duì)住院的COPD急性發(fā)作期(AECOPD)的患者Hb、EPO及全身炎癥因子進(jìn)行了測(cè)量。發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者的炎癥標(biāo)志物升高，且Hb水平和EPO水平之間存在負(fù)相關(guān)性，這清楚地表明AECOPD 患者對(duì)EPO存在抵抗作用。

2.1.3縮短紅細(xì)胞生存期紅細(xì)胞的生存期縮短是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，如IL-1介導(dǎo)的。它可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞攝取和破壞紅細(xì)胞的能力，特別是針對(duì)新形成的紅細(xì)胞導(dǎo)致其發(fā)生溶血，這種現(xiàn)象稱為炎性細(xì)胞因子的選擇性溶血。在動(dòng)物模型和體外研究中，TNF也涉及降低紅細(xì)胞的存活率。

2.2導(dǎo)致COPD合并貧血的其他因素

2.2.1腎功能不全者慢性腎衰竭(CRF)是貧血的一個(gè)已知原因。研究顯示CRF常為COPD患者的一種并發(fā)癥，這樣可以解釋COPD與貧血共存。Elmahallawy等〔14〕公開報(bào)道了年齡在65歲以上，老年COPD合并CRF患者患病率22.2%。CRF可以通過(guò)損傷產(chǎn)生EPO的腎皮質(zhì)腎小管周圍的間質(zhì)細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)而導(dǎo)致貧血。

2.2.2藥物和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)各種藥物可通過(guò)RAAS導(dǎo)致貧血，可見RAAS是影響造血的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，RAAS系統(tǒng)可通過(guò)兩種機(jī)制調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成：(1)血管緊張素Ⅱ充當(dāng)骨髓中紅系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)因子從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成。(2)血管緊張素Ⅱ刺激EPO的分泌進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。RAAS系統(tǒng)的激活可以解釋COPD和慢性低氧血癥可出現(xiàn)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多 。通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和ACE受體1(AT1)受體阻滯劑使RAAS作用發(fā)生變化可以解釋COPD患者合并貧血。茶堿也有可能影響COPD患者的紅細(xì)胞的生成，其機(jī)制可能是通過(guò)腺苷受體2拮抗作用調(diào)制EPO的產(chǎn)生。Tsantes 等〔15〕發(fā)現(xiàn)用茶堿治療的COPD患者比那些沒(méi)有用茶堿治療的COPD患者Hb水平顯著降低(P<0.05)，但在所研究的組之間血清EPO水平并沒(méi)有不同，因此提出茶堿可能通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡從而使紅細(xì)胞減少。

2.2.3性腺功能減退的影響有一項(xiàng)報(bào)道〔16〕發(fā)現(xiàn)COPD男性患者性腺功能減退的發(fā)病率22%~69%變化不等。Ferrucci等〔17〕注意到睪酮水平低的老年男性和女性人群患貧血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。睪丸激素水平低會(huì)通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致貧血。首先，睪酮可通過(guò)特定激素反應(yīng)并以劑量依賴性方式增強(qiáng)紅系祖細(xì)胞的增殖來(lái)刺激紅細(xì)胞生成。其次，睪酮也可通過(guò)刺激EPO的活性發(fā)揮作用。最后，睪酮也可以通過(guò)RAAS系統(tǒng)增加紅細(xì)胞生成。

3COPD合并貧血對(duì)臨床的影響

3.1對(duì)COPD患者生活質(zhì)量的影響健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQL)包括身體，心理和社會(huì)領(lǐng)域的健康。它已成為評(píng)估COPD患者的重要工具。疲勞是COPD的重要癥狀，目前在43%~58%的COPD患者中存在該癥狀，貧血可加重疲勞和呼吸困難〔18〕。這兩種癥狀可嚴(yán)重影響COPD患者的生活質(zhì)量。

3.2影響住院率、費(fèi)用、功能狀態(tài)和死亡率貧血是評(píng)估COPD患者預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Barba等〔19〕對(duì)西班牙COPD患者隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告COPD合并貧血患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)比非貧血COPD患者高25%。但同樣重要的是，貧血帶來(lái)的影響受其他混雜因素的干擾，例如，患者的年齡、性別及其他并發(fā)癥。貧血可使COPD患者的住院費(fèi)用、后續(xù)費(fèi)用及住院率增加?；诿绹?guó)醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫(kù)(1997~2001年)的數(shù)據(jù)回顧性分析，Halpern等〔20〕已經(jīng)提到COPD合并貧血患者對(duì)醫(yī)療資源的利用和醫(yī)療成本均會(huì)增加；這項(xiàng)研究還指出，COPD合并貧血患者年齡較大，并發(fā)癥較多。貧血的COPD患者的死亡率比非貧血COPD患者高。Martinez-Rivera等〔21〕研究了貧血對(duì)AECOPD入院率的影響，并進(jìn)行隨訪1年，發(fā)現(xiàn)AECOPD合并貧血的患病率非常高，約33%，提出貧血和既往病情加重是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

對(duì)住在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)并需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的COPD患者，貧血是增加死亡率的危險(xiǎn)因素。來(lái)源于法國(guó)家庭呼吸道護(hù)理網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，Chambellan等〔22〕研究了2 524例長(zhǎng)期接受氧療的重度COPD患者血細(xì)胞比容和預(yù)后之間的關(guān)系，報(bào)道2 524例 COPD患者(PO2<55 mmHg)合并貧血的比率分別為男性12.6%和女性8.2%。盡管有持續(xù)性低氧血癥，這些患者發(fā)生貧血清楚地表明了炎癥反應(yīng)比低氧刺激EPO的分泌反應(yīng)強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞比容隨著年齡的增加及氣道阻塞嚴(yán)重程度而下降。貧血的COPD患者比非貧血COPD患者血細(xì)胞比容減低。血細(xì)胞比容每增加5%死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度則減少14%。但這項(xiàng)研究有兩個(gè)限制因素：只限重度COPD患者且不包括并發(fā)癥。多因素分析表明，血細(xì)胞比容下降是預(yù)測(cè)生存期的獨(dú)立因素。貧血的COPD患者比非貧血COPD患者長(zhǎng)期生存率降低，住院次數(shù)增多和平均住院時(shí)間延長(zhǎng)。

貧血對(duì)接受手術(shù)的COPD患者是一個(gè)預(yù)后較差的因素。Upchurch等〔23〕研究了對(duì)擇期行腹主動(dòng)脈瘤(AAA)修復(fù)術(shù)的COPD患者有不利影響的風(fēng)險(xiǎn)因素。確定了以下因素與選擇行AAA修復(fù)術(shù)不良預(yù)后有關(guān)，例如，規(guī)定使用較少的吸入器，患者血細(xì)胞比容較低，合并腎功能不全或冠狀動(dòng)脈疾病?？梢娯氀窃黾有g(shù)后COPD患者死亡率、增加醫(yī)療成本以及預(yù)后差的一個(gè)重要因素。因此，糾正貧血應(yīng)該是COPD患者的一個(gè)重要術(shù)前準(zhǔn)備目標(biāo)。

3.3貧血糾正后的影響Sch?nhofer等〔24〕研究了輸血對(duì)20例成人貧血(Hb<11 g/dl)患者每分鐘通氣量(V′E)和呼吸功的影響。其中10例有嚴(yán)重的COPD和10例均無(wú)潛在肺部疾病。對(duì)COPD患者，輸血可使其V/E從(8.2±1.2)L/min減少至(9.9±1.0)L/min(P<0.000 1)，使其呼吸功從(1.03±0.24)WOB / L減少到(0.85±0.21)WOB / L(P<0.000 1)。而無(wú)肺部疾病貧血患者，在增加Hb后V/E和呼吸功均沒(méi)有類似程度的改變。因此對(duì)COPD合并貧血患者，輸血可導(dǎo)致V/E和呼吸功顯著減少。輸血還可使COPD合并貧血患者成功撤掉呼吸機(jī)。早先研究發(fā)現(xiàn)5例COPD應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機(jī)的患者很難脫離呼吸機(jī)。但近期Sch?nhofer等〔24〕發(fā)現(xiàn)當(dāng)輸血使Hb水平超過(guò)12 g/dl時(shí)，可獲得滿意拔管并脫離呼吸機(jī)。從Sch?nhofer等〔24〕發(fā)現(xiàn)可知，糾正貧血可以使重度COPD患者的肺功能得到顯著改善，減輕呼吸困難，提高運(yùn)動(dòng)耐力，對(duì)機(jī)械通氣的患者病情也能得到較大改善，提高撤機(jī)成功率和減少機(jī)械通氣時(shí)間。因此，糾正貧血應(yīng)是COPD管理的一個(gè)重要目標(biāo)。

4結(jié)論

貧血是COPD患者常見的并發(fā)癥，患病率從7.5%~33%變化不等。研究發(fā)現(xiàn)貧血已對(duì)COPD患者生活質(zhì)量，醫(yī)療資源的利用率，醫(yī)療成本和死亡率產(chǎn)生了不利影響。重要的研究還表明貧血是COPD死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。COPD合并貧血應(yīng)被引起廣泛重視并且在臨床中應(yīng)得到有效的解決，因?yàn)檫@可能會(huì)降低該疾病總體死亡率。COPD患者合并貧血的機(jī)制可能涉及慢性疾病的貧血的機(jī)制：細(xì)胞因子介導(dǎo)的鐵調(diào)節(jié)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸機(jī)制和EPO抵抗機(jī)制。COPD患者鐵調(diào)節(jié)素的升高所導(dǎo)致機(jī)體可利用鐵減少可能是COPD相關(guān)性貧血的主要成因，鐵調(diào)節(jié)素有望成為COPD相關(guān)性貧血的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)或是評(píng)估療效的監(jiān)控指標(biāo)。然而大多數(shù)研究基本是回顧性的尚存在許多解釋困難，因此，毫無(wú)疑問(wèn)需要一個(gè)大的前瞻性研究，以確定COPD合并貧血的實(shí)際發(fā)病率、貧血對(duì)COPD患者帶來(lái)的不利影響及采取有效措施糾正這些不利影響，從而提高COPD患者總體的生存率。

5參考文獻(xiàn)

1Niederlander E.Cause of death in the EU. Statistics in focus:population and social conditions〔J〕.Eurostat(European Communities),2005;101:1-12.

2Celli BR,Cote CG,Lareau SC,etal. Predictors of Survival in COPD:more than just the FEV 1〔J〕.Respir Med,2008;102(Suppl 1):S27-35.

3Echave-Sustaeta JM，Comeche-Casanova L，Cosio BG，etal.Comorbidity in chronic obstructive pulmonary disease.Related to disease severity〔J〕. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014；9(13)：1307-14.

4Sarkar M，Rajta PN，Khatana J.Anemia in Chronic obstructive pulmonary disease：Prevalence，pathogenesis，and potential impact〔J〕.Lung India,2015；32(2)：142-51.

5John M，Hoernig S，Doehner W，etal.Anemia and inflammation in COPD〔J〕.Chest,2005；127(3)：825-9.

6Cote C，Zilberberg MD，Mody SH，etal.Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD〔J〕.Eur Respir J,2007；29(5)：923-9.

7Boutou AK，Hoptinson NS，Polkey MI.Anaemia in chronic obstructive pulmonary disease：an insight into its prevalence and pathophysiology〔J〕.Clin Sci(Lond),2015；128(5)：283-95.

8Shorr AF，Doyle J，Stern L，etal.Anemia in chronic obstructive pulmonary disease：epidemiology and economic implications〔J〕.Curr Med Res Opin,2008；24(4)：1123-30，923.

9Chambellan A，Coulon S，Cavailles A，etal.COPD and erythropoiesis：Interactions and consequences〔J〕.Rev Mal Respir,2012；29(2)：213-31.

10Nemeth E，Rivera S，Gabayan V，etal.IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin〔J〕.J Clin Invest,2004；113(9)：1271-6.

11Boutou AK，Pitsiou GG，Stanopoulos I，etal.Levels of inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease patients with anemia of chronic disease：a case-control study〔J〕.QJM,2012；105(7)：657-63.

12Comeche-Casanova L，Echave-Sustaeta JM，García-Luján R，etal. Prevalence of anaemia associated with chronic obstructive pulmonary disease Study of associated variables〔J〕.Arch Bronconeumol,2013；49(9)：383-7.

13Markoulaki D，Kostikas K，Papatheodorou G，etal.Hemoglobin，erythropoietin and systemic inflammation in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Eur J Intern Med,2011；22(1)：103-7.

14Elmahallawy II，Qora MA.Prevalence of chronic renal failure in COPD patients〔J〕.Egypt J Chest Dis Tuberc,2013；62(2)：221-7.

15Tsantes AE，Tassiopoulos ST，Papadhimitriou SI，etal.Theophylline treatment may adversely affect the anoxia-induced erythropoietic response without suppressing erythropoietin production〔J〕.Eur J Clin Pharmacol,2003；59(5-6)：379-83.

16Van Vliet M，Spruit MA，Verleden G，etal.Hypogonadism，quadriceps weakness，and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2005；172(9)：1105-11.

17Ferrucci L，Maggio M，Bandinelli S，etal.Low testosterone levels and the risk of anemia in older men and women〔J〕.Arch Intern Med,2006；166(13)：1380-8.

18Valderramas S，Camelier AA，Silva SA，etal.Reliability of the Brazilian Portuguese version of the fatigue severity scale and its correlation with pulmonary function，dyspnea，and functional capacity in patients with COPD〔J〕.J Bras Pneumol,2013；39(4)：427-33.

19Barba R，de Casasola GG，Marco J，etal.Anemia in chronic obstructive pulmonary disease：A readmission prognosis factor〔J〕.Curr Med Res Opin,2012；28(4)：617-22.

20Halpern MT，Zilberberg MD，Schmier JK，etal.Anemia，costs and mortality in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Cost Eff Resour Alloc,2006；4(1)：17.

21Martinez-Rivera C，Portillo K，Muoz-Ferrer A，etal.Anemia is a mortality predictor in hospitalized patients for COPD exacerbation〔J〕.COPD,2012；9(3)：243-50.

22Chambellan A，Chailleux E，Similowski T.ANTADIR Observatory Group.Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy〔J〕.Chest,2005；128(13)：1201-8.

23Upchurch GR，Jr Proctor MC，Henke PK，etal.Predictors of severe morbidity and death after elective abdominal aortic aneurysmectomy in patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.J Vasc Surg,2003；37(3)：594-9.

24Sch?nhofer B，Wenzel M，Geibel M，etal.Blood transfusion and lung function in chronically anemic patients with severe chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Crit Care Med,1998；26(11)：1824-8.

〔2015-08-10修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號(hào)〕R56

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)05-1270-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.111

通訊作者：華樹成(1961-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的臨床研究。

第一作者：魏靜(1986-)，女，在讀碩士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的臨床研究。