中藥口服制劑的掩味技術(shù)研究概況

王　暢　石　薇　邱智東　賈艾玲

長春中醫(yī)藥大學藥學院，吉林　長春　130117

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中藥口服制劑的掩味技術(shù)研究概況

王暢石薇邱智東賈艾玲*

長春中醫(yī)藥大學藥學院，吉林長春130117

與傳統(tǒng)中藥湯劑相比，中藥口服制劑具有服用量少，攜帶運輸方便，質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。但和一些化學藥品相比仍存在口感差的問題。大多數(shù)中藥口服制劑都具有不同程度的苦味，大大降低了患者服藥的依從性，給老人兒童和一些不便口服給藥的患者帶來了心理障礙。所以改善中藥的苦味問題仍然是中藥領(lǐng)域面臨的棘手問題。本文根據(jù)苦味產(chǎn)生機制，分析掩味機理，整理評價國內(nèi)外關(guān)于掩味技術(shù)的一些研究近況，為進一步開展中藥口服制劑的掩味研究提供參考。

掩味技術(shù)；中藥口服制劑；固體分散體；包合

雖說良藥苦口利于病，但是其口感并不被大多人所接受，因此，如何掩蓋藥物苦味的問題越來越受到重視。本文從苦味產(chǎn)生的機制進行探究，并對國內(nèi)外的一些掩味技術(shù)進行評價。

1　苦味產(chǎn)生的機制

苦味的產(chǎn)生機制大致分為三個步驟，首先苦味受體蛋白與溶解在液相中的苦味質(zhì)結(jié)合并活化，該受體主要分布于味蕾中味細胞頂部的微絨毛上；然后活化后的受體經(jīng)過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，進一步導致味覺細胞膜發(fā)生去極化效應(yīng)，從而引發(fā)神經(jīng)細胞突觸后興奮；興奮性信號的傳導方向是沿面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)或迷走神經(jīng)進入延髓孤束核，更換神經(jīng)元到丘腦;最后在大腦中央后回最下部的味覺中樞經(jīng)過整合后產(chǎn)生苦味感知[1-3]。根據(jù)苦味產(chǎn)生的機制，諸多學者各抒己見，主要有以下兩種掩味方法：一種是通過添加甜味劑、芳香劑、泡騰劑等來降低口腔味蕾對苦味的敏感度來實現(xiàn)掩味；另一種是采用包衣包合、固體分散體等技術(shù)降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度來延緩或阻止藥物在口腔內(nèi)的溶解來實現(xiàn)掩味，應(yīng)用此原理的方法還有微囊/微球化、離子交換、介孔分子篩等技術(shù)。與西藥相比，中藥在掩味方面的報道相對較少，缺少先進的掩味技術(shù)，還急需探究更先進的掩味新方法。

2　掩蓋苦味的方法

2.1降低口腔味蕾對苦味的敏感度 2.1.1添加甜味劑甜味劑作為一種傳統(tǒng)的掩味手段，其掩味原理是在味覺中樞把甜覺產(chǎn)生的神經(jīng)沖動與苦覺產(chǎn)生的神經(jīng)沖動綜合后混淆大腦味覺從而實現(xiàn)掩味[4]。天然甜味劑和合成甜味劑是甜味劑的兩個主要類別。蔗糖和單糖漿是天然甜味劑中應(yīng)用最廣泛的兩種。阿斯巴甜、糖精鈉等屬于合成甜味劑。阿斯巴甜因其高甜度，低熱量等特點被廣泛應(yīng)用，對糖尿病、肥胖癥患者都非常適用。因為糖類甜味劑存在高熱量、易造成人體血糖濃度升高的特點，所以使很多的糖尿病患者產(chǎn)生用藥顧忌。這也促使了人們把目光投射于非糖類、低熱卡甜味劑的開發(fā)與應(yīng)用[5]。紐甜作為新一代的強力甜味劑，由于具有安全性高的特點得到了普遍關(guān)注[6]。張璐等[7]以紐甜為掩味劑，分別考察了其對黃芩、黃連、黃柏、龍膽、穿心蓮5種苦味中藥的掩味效果。實驗結(jié)果顯示，紐甜能很好的掩蓋黃芩黃柏的苦味。紐甜的后甜味作用時間比其它甜味劑長，幾乎不存在后苦味，同時能很好的掩蓋中藥的苦味和腥味。同時，紐甜與其他甜味劑配合使用效果更佳[8]。2.1.2添加芳香劑嗅覺對味覺有很大的影響，所以通過添加芳香劑來混淆大腦味覺系統(tǒng)常能有效改善藥物的不良氣味，也是目前常用的一種掩味手段。天然香料和人工香料是兩種常用的芳香劑。檸檬、薄荷油及麝香揮發(fā)油等從動植物中提取得到的揮發(fā)油被稱為天然香料。蘋果香精、桂皮香精等一些由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)合而成的混合香料被稱為合成香料[9-10]。水果香精經(jīng)常被廣泛應(yīng)用于制劑矯味中。吳飛等[11]對康兒靈顆粒進行了矯味探究，結(jié)果顯示添加1%的氯化鈉、3%的阿斯巴甜、1%的碳酸氫鈉和1%的哈密瓜香精為最佳的掩味方案，這是苦味阻滯劑、甜味劑、芳香劑、改善酸味劑共同作用的結(jié)果。

2.1.3添加泡騰劑泡騰劑通常是指由碳酸氫鈉和檸檬酸加適量輔料組成的混合物。上述兩種物質(zhì)遇水后會產(chǎn)生大量二氧化碳，通過二氧化碳溶于水后呈酸性的狀態(tài)起到暫時性麻痹味蕾的作用，從而達到改善鹽類藥物苦味、咸味、澀味的目的。非常適用于中藥制劑的矯味。

2.2減少藥物與味蕾的接觸劑量或濃度藥物進入口腔后，需要先在口腔內(nèi)溶解，才能與味蕾中的苦味受體結(jié)合。所以通過降低藥物與味蕾的接觸劑量或濃度來改變藥物在口腔內(nèi)的溶解速度，或使其不溶解，可以在本質(zhì)上實現(xiàn)掩味。所涉及的技術(shù)有包衣包合、微囊微球化、固體分散體、離子交換樹脂等技術(shù)。這些技術(shù)在制劑領(lǐng)域發(fā)展已經(jīng)較為成熟，有大量的實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，是主要的掩味研究方向。

2.2.1包衣技術(shù)包衣技術(shù)是指在中藥固體制劑的表面涂上一定量的包衣材料，避免藥物與味蕾直接接觸來達到掩味的目的。包衣技術(shù)是在包蔽技術(shù)領(lǐng)域中應(yīng)用較早、應(yīng)用范圍較廣、能在達到掩味目的同時實現(xiàn)不同用藥目的的一種技術(shù)。羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、丙烯酸樹脂(Eudragit)等包衣材料不僅可以掩蓋藥物的苦味及其他刺激性氣味，而且還可以提高病人服藥的依從性，同時又能降低藥物對胃的刺激作用。流化床包衣、熔融包衣、超臨界流體包衣等是目前廣泛應(yīng)用的方法[12]。Patil Arun等[13]采用熱熔包衣技術(shù)，以蜂蠟和十六烷基醇作為掩味基質(zhì)制備鹽酸溴芐環(huán)己銨和硫酸沙丁胺醇小丸，探究結(jié)果顯示它們的苦味濃度臨界值約為300μg/mL。以5min內(nèi)所有小丸的總釋放度是否低于苦味濃度臨界值為評價指標，如果低于苦味濃度臨界值則證明此藥物達到了很好的掩味效果。對經(jīng)過熱熔包衣后的小丸采用小樣本連續(xù)研究法進行研究。實驗結(jié)果顯示，當包衣的增重量在2%和3%的情況下，約有80%的志愿者感受不到苦味; 當包衣的增重量達到5 %時，沒有志愿者能感受到苦味。2.2.2包合技術(shù)包合技術(shù)是在范德華力的作用下，使客分子進入主分子的空穴內(nèi)，通過避免藥物分子在口腔中與味蕾的直接接觸實現(xiàn)掩味。優(yōu)點在于減少對胃的刺激性和毒副作用的同時還能增強藥物的溶解度，改善藥物的穩(wěn)定性，非常適用于固體制劑的掩味。β-環(huán)糊精(β-CD)、羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)等是常用的包合輔料，其中β-CD包合得到了廣泛的應(yīng)用。施鈞瀚等[14]選取穿心蓮、龍膽、黃柏等6種苦味中藥的水煎液和小檗堿水溶液為研究對象，以不同質(zhì)量分數(shù)的β- CD作為掩味劑進行考察，試驗發(fā)現(xiàn)β- CD對多種苦味中藥有較好的掩味效果。王睿等[15]以包合物的苦味作為評價指標，對龍膽草提取物采用研磨法進行HP-β-CD包合試驗，最終通過正交試驗的方法確定出最佳的包合工藝。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)龍膽草提取物與HP-β-CD所形成的包合物可以很好的掩蓋龍膽草液體制劑的苦味。

2.2.3微囊/微球技術(shù)微囊技術(shù)是指利用天然或合成高分子材料作為囊膜，將固體或液體藥物包裹成微小膠囊，微球技術(shù)是指藥物被分散或被吸附在高分子材料中形成的骨架型的微小球形實體，從而避免藥物與味蕾的直接接觸達到掩味的效果。物理機械法和噴霧干燥法是常用的掩味方法。胡雪蓮等[16]先用流化床側(cè)噴法將鹽酸小檗堿藥粉制成微粒(75～150μm)，再用流化床底噴法將微粒制成掩味微囊，達到了很好的掩味效果。Yan等[17]采用噴霧干燥法將藥物鹽酸多奈哌齊與輔料Eudragit EPO、膠態(tài)二氧化硅制成微球，使藥物的口感得到明顯的改善。王優(yōu)杰等[18]采用噴霧干燥技術(shù)把復方雙黃連制備成微球進行掩味研究，成功掩蓋藥物的苦味。與包衣法相比，微囊微球化技術(shù)存在輔料量大的缺點，可能會影響藥物的溶出與釋放，且存在溶劑殘留等問題。

2.2.4離子交換技術(shù)離子交換技術(shù)是指將藥物與具有相反電荷的離子交換樹脂通過弱離子鍵結(jié)合在一起，利用口腔環(huán)境的pH及離子濃度低的特點，使藥物在口腔內(nèi)來不及解離就進入胃腸道系統(tǒng)，從而避免口腔味蕾感知到苦味。因為藥物與離子交換樹脂的結(jié)合是可逆的，所以采用這種方法不會影響藥物的生物利用度。酸性的陽離子交換樹脂和堿性的陰離子交換樹脂是常用的兩種離子交換技術(shù)。Yewale CP等[19]利用陽離子交換樹脂通過制成口腔崩解片的形式，掩蓋馬來酸氯苯那敏的苦味，達到了很好的掩味效果，給患者的服藥帶來了很大的方便。離子交換技術(shù)的不足之處在于只適用于水溶性的離子型藥物，但長期服用這種樹脂復合物，可能會破壞消化系統(tǒng)離子環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)[20]。

2.2.5固體分散體技術(shù)固體分散體是指藥物以膠態(tài)、分子、微晶或無定形狀態(tài)均勻分散在載體材料中形成的分散體系。分散體的粒度與苦味程度有不可分割的關(guān)系，一般粒度越小，藥物越苦，但粒度過大又會對藥物的口感造成影響[21]。增強藥物的溶出度是固體分散體技術(shù)最大的優(yōu)點，同時還能增加藥物的化學穩(wěn)定性，尤其適用于難溶性藥物。常用丙烯酸樹脂類、明膠等作為材料。制備方法分為溶劑法、熔融法、熔融-溶劑法、研磨法等。Shah等[22]用溶劑法將藥物伯氨喹與輔料五水甘草酸單胺制備成固體分散體后進行掩味評價，結(jié)果顯示，制備成固體分散體后能達到良好的掩味效果。王勤等[23]將苦味藥物布洛芬與 Eudragit EPO 以 1∶1.5 混合后，采用熔融擠出法制備固體分散體，產(chǎn)生了較為顯著的掩味效果，并且體外溶出速度高于市售布洛芬片。

2.2.6介孔分子篩技術(shù)介孔分子篩(HMSs)是一種有著巨大的孔容和表面積，孔徑在納米級的有序多孔材料。分子篩的掩味機理是通過降低藥物與味蕾接觸的劑量或濃度來達到掩味的目的，即藥物經(jīng)分子篩負載后，進入其孔道中，使得直接與味蕾接觸的藥量明顯減少，以此來掩蓋藥物不良氣味。李瑩瑩[24]以苦味藥物西替利嗪(CTH)為模型藥物，以 MCM-41、MCM-48、中空型介孔分子篩等為載體吸附CTH，對載藥復合物的口感進行評價，并與阿斯巴甜(APM)、β-環(huán)糊精、離子交換樹脂等常用掩味劑對CTH 的掩味效果進行對比。結(jié)果顯示，HMSs的載藥量和掩味效果明顯優(yōu)于APM和β-環(huán)糊精，而與離子交換樹脂的效果相當，但是由于載藥過程主要為物理吸附，對藥物電荷沒有要求，所以比離子交換樹脂適用范圍廣，是非常具有開發(fā)意義的掩味新方法。

2.3添加麻痹劑麻痹劑主要是利用其局麻作用的特點來掩味。通過短暫性的麻痹味蕾細胞，提高對苦味感知的臨界值從而達到最終的掩味效果。如可以通過丁香油的香辣味道起到暫時性麻痹味蕾的作用，從而降低味蕾對苦味藥物的敏感程度,尤其適用于祛痰藥、鎮(zhèn)痛藥，止咳藥，活血藥等[25-26]。如薄荷腦或薄荷油達到掩蓋苦味的效果也是應(yīng)用了此原理。但是當人們的味覺細胞被麻痹時也會影響到對其它味覺的感知。所以和其他掩味方法相比，此種方法并不太理想。

2.4苦味阻滯劑苦味阻滯劑主要是通過與苦味劑爭奪苦味受體，從而阻止苦味受體與苦味劑結(jié)合，阻斷味覺信息的傳遞來達到掩蓋藥物苦味的目的。腺苷酸、6-羥基黃烷酮、γ-氨基丁酸、脂蛋白等為常見的苦味阻滯劑。美國靈瓜金公司開發(fā)的腺苷酸，其發(fā)揮掩味作用的主要機理是通過與苦味物質(zhì)競爭，并最終與鳥苷酸蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，從而起到掩蓋苦味的作用。該腺苷酸在2003年被美國FDA正式批準為食品添加劑[27]。

3　小結(jié)與展望

目前對于藥物掩味的方法多種多樣，但是每種掩味方法都有一定的局限性，找出一種普遍適應(yīng)大多數(shù)苦味中藥的掩味方法尤為重要。根據(jù)2015版藥典中收錄的中藥制劑所描述的性狀來看，中藥制劑中味微苦的約占總數(shù)的39%，味苦的約占37%，即約有2/3以上的中藥制劑存在不同程度的苦味。從國內(nèi)外的文獻報道來看，一些先進的掩味新技術(shù)沒有得到很好的應(yīng)用。要想探究出一種好的掩味方法，在掩蓋藥物的同時應(yīng)該具備安全性，高效性，速效性，短效性，經(jīng)濟效益性等特點。即在不影響藥效，保證藥物安全性的前提下采用適當?shù)姆椒ê侠硌谖?。在速效掩味的同時還要快速恢復人體正常味覺，不能影響人體對其他味覺的感知。最后，還要考慮到價格經(jīng)濟等問題。隨著掩味機制的不斷深入研究，良藥不再苦口的目標應(yīng)該將會得到實現(xiàn)。

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(編輯：李雁丹)

Study on the taste masking oftraditional Chinese medicine oral preparation

WANG ChangSHI WeiQIU ZhidongJIA Ailing

Changchun University of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130117，China

Compared with the traditional Chinese medicine decoction, Chinese medicine oral preparation with less dosage, convenient carrying, stable quality. But with some chemicals than up, there are still problems of poor taste, most of the traditional Chinese medicine oral preparation has different degree of bitterness, greatly reduce the patient medication compliance, to children, the elderly and some inconvenience oral medication of patients to bring great mental disorders. So it is still a thorny problem in the field of traditional Chinese medicine to improve the bitter taste of traditional Chinese medicine.This review based on the mechanism of bitter taste，analysis of the mechanism of the mask, sorting and evaluation of the domestic and foreign research on the mask flavor technology, to further develop the traditional Chinese medicine oral preparation of the study to provide sufficient evidence.

Masking Technology; Chinese medicine oral preparation;Solid Dispersion；Inclution

2016-05-24

王暢(1993-)，女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中藥制劑研發(fā)。E-mail：10366222494@qq.com

賈艾玲(1986-)，女，朝鮮族，碩士，講師，研究方向為中藥制劑研發(fā)。E-mail：171265932@qq.com

R283.6

A

1007-8517(2016)16-0050-04