內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中IRE1級聯(lián)反應(yīng)對動脈粥樣硬化的作用*

劉斯文，　郭曉辰，　張軍平△

(天津中醫(yī)藥大學(xué)1研究生院，2第一附屬醫(yī)院心血管科， 天津 300193)

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中IRE1級聯(lián)反應(yīng)對動脈粥樣硬化的作用*

劉斯文1，郭曉辰2，張軍平2△

(天津中醫(yī)藥大學(xué)1研究生院，2第一附屬醫(yī)院心血管科， 天津 300193)

Role of IRE1 cascade mediated by endoplasmic reticulum stress in atherosclerosis

[關(guān)鍵詞]內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激； 未折疊蛋白反應(yīng)； 需肌醇酶1； 級聯(lián)反應(yīng)； 動脈粥樣硬化

1概述

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)蛋白質(zhì)折疊在生理上是至關(guān)重要的，它的破壞導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)觸發(fā)動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生發(fā)展。未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)是目前研究最為透徹的ERS信號通路，一定程度的UPR有利于維持ER功能和細胞生存，但過強或過久應(yīng)激則誘發(fā)細胞凋亡。UPR是由ER常駐分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(glucose-regulated protein 78/immunoglobulin heavy chain binding protein，GRP78/BiP)和ER上3種跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白需肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER激酶(PKR-like ER kinase，PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)感知和介導(dǎo)的一種適應(yīng)性代償防御機制[1]。它的發(fā)現(xiàn)者Kazutoshi Mori和Peter Walter于2014年獲得了有“諾貝爾風(fēng)向標”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。

UPR通常起到保護細胞的作用并且有助于重新建立細胞穩(wěn)態(tài)，但持續(xù)激活的UPR可以導(dǎo)致多種病癥的發(fā)展，這些疾病共同的發(fā)病機制是UPR信號傳導(dǎo)途徑的慢性活化[2]。在人類細胞持續(xù)的UPR過程中，細胞首先激活I(lǐng)RE1繼而削弱IRE1的活性，當人為地維持IRE1活性時，細胞存活率明顯增強，雖然哺乳動物IRE1促進細胞存活，但它可以通過衰減抗凋亡的miRNAs來啟動細胞凋亡[3]。IRE1信號在細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中具有重要意義，與細胞生存或死亡之間存在因果關(guān)系，它可能是決定細胞命運的關(guān)鍵因素。越來越多的研究表明，IRE1級聯(lián)反應(yīng)參與人體病理生理過程，被視為慢性疾病的潛在治療靶點，有針對性和選擇性地激活I(lǐng)RE1影響AS防治[4]。

在AS的不同階段中UPR信號通路呈現(xiàn)出活化的時序模式，AS早期，在動脈受損和泡沫細胞出現(xiàn)之前的AS敏感區(qū)域，內(nèi)皮細胞中IRE1減輕ER負荷維持ER穩(wěn)態(tài)，起到促細胞存活作用；AS進展期，病變區(qū)域ERS持續(xù)時間延長和強度增加，IRE1啟動細胞凋亡傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致平滑肌細胞和巨噬細胞凋亡[4]，而抑制人主動脈平滑肌細胞自噬也會增強ERS誘導(dǎo)的細胞凋亡[5]，加速斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成。大量研究表明UPR介導(dǎo)的血管細胞死亡與斑塊不穩(wěn)定和AS的臨床進展密切相關(guān)，IRE1級聯(lián)反應(yīng)影響甚至決定了AS的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。

2IRE1級聯(lián)反應(yīng)的分子機制

IRE1定位于ER膜上，是第一個被發(fā)現(xiàn)的對未折疊蛋白聚集作出反應(yīng)的ER的I型跨膜蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和核糖核酸內(nèi)切酶活性雙重功能，是UPR中進化得最保守、最重要的通路[6]。哺乳動物基因組含有2個IRE1同源體IRE1α和IRE1β，IRE1α廣泛表達于各種組織，IRE1β 僅表達于腸道上皮細胞。IRE1α基因位于17號染色體，由87 113個堿基構(gòu)成，能特異性地切割RNA。

真核細胞處于ERS時，IRE1可以感知ERS而與分子伴侶GRP78分離，在ER腔的結(jié)構(gòu)域發(fā)生二聚化, 二聚體激活其蛋白激酶活性，使激酶域自磷酸化，進而激活特定位點羧基末端的核糖核酸內(nèi)切酶活性，在mRNA水平上剪切其下游轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白1(X box-binding proterin 1，XBP1)的26個堿基內(nèi)含子，產(chǎn)生一種功能性轉(zhuǎn)錄因子剪接型XBP1(spliced XBP1，sXBP1)。sXBP1可以進入細胞核內(nèi)與未折疊蛋白反應(yīng)元件相結(jié)合，從而促進蛋白折疊，加速錯誤蛋白降解，以緩解ERS恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[3]。sXBP1也影響細胞凋亡途徑，其通過誘導(dǎo)CCAAT/增強子結(jié)合蛋白同源蛋白/生長停滯及DNA 損傷誘導(dǎo)蛋白153(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein/growth arrest and DNA damage-inducible protein 153，CHOP/GADD153)表達[7]、上調(diào)B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族中促凋亡因子Bak和Bax表達、下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-XL表達[8]來啟動細胞凋亡程序。然而也有研究表明，sXBP1基因沉默能夠促進ERS介導(dǎo)細胞凋亡，而sXBP1基因過表達可以抑制凋亡發(fā)生，sXBP1通過調(diào)節(jié)caspase-12、p-JNK和CHOP來負向調(diào)控細胞凋亡程序[9-10]。此外，XBP1缺失導(dǎo)致IRE1α過度激活，從而啟動細胞內(nèi)調(diào)節(jié)IRE1α依賴性衰解(regulated IRE1α-dependent decay，RIDD)反饋激活機制，RIDD可以通過抑制抗caspase-2 miRNA激活線粒體凋亡途徑，控制細胞死亡信號[11]。

另一方面，持續(xù)激活的IRE1α激酶結(jié)構(gòu)域可募集一種位于ER膜上的調(diào)節(jié)蛋白腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)，繼而與凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)共同形成IRE1/TRAF2/ASK1復(fù)合物，通過磷酸化MKK4和MKK7而激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)及p38絲裂素活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)，活化后的JNK促進Bcl-2家族中促凋亡因子PUMA以及CHOP、caspase-3等凋亡基因表達，進一步啟動死亡受體或線粒體途徑誘導(dǎo)細胞凋亡[12]。與此同時，IRE1α也能激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號途徑啟動炎癥反應(yīng)[13]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)UPR可以調(diào)節(jié)不同的自噬相關(guān)基因，ERS介導(dǎo)的細胞自噬主要依賴于UPR[14]，IRE1涉及自噬的活化，自噬蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)陽性囊泡的形成依賴IRE1，在自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，ATG)敲除細胞可以觀察到IRE1α介導(dǎo)NF-κB炎癥反應(yīng)激活，抑制IRE1α活化和增加自噬均可以緩解ERS誘導(dǎo)的炎癥和細胞死亡[13]，意味著自噬失調(diào)可能激活I(lǐng)RE1和其下游的轉(zhuǎn)錄因子，而sXBP1缺失誘導(dǎo)自噬表明UPR可以限制自噬的程度[15-16]。TRAF2連接的IRE1和JNK活化導(dǎo)致Bcl-2磷酸化，從而使自噬調(diào)節(jié)蛋白Beclin-1解離，激活PI3K復(fù)合體和自噬[14]。敲除細胞IRE1基因或運用JNK抑制劑處理細胞后抑制了細胞自噬，說明IRE1-JNK途徑在ERS介導(dǎo)的自噬反應(yīng)中是至關(guān)重要的[17]。

AS是動脈壁的慢性炎癥過程，動脈壁血管細胞結(jié)構(gòu)功能改變影響AS發(fā)生發(fā)展，主要包括血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞。血管內(nèi)皮細胞功能障礙是AS的始動因素，平滑肌細胞增殖和遷移影響纖維帽形成和斑塊穩(wěn)定，單核細胞衍生的巨噬細胞是AS過程的主要驅(qū)動力，激活病灶巨噬細胞的炎癥反應(yīng)是促進AS的關(guān)鍵，而斑塊壞死在很大程度上是由巨噬細胞凋亡所導(dǎo)致[4]。在人類AS形成中伴有自噬發(fā)生，大部分觀點認為在早期AS中自噬起保護作用，平滑肌細胞和巨噬細胞自噬可以穩(wěn)定斑塊，而在AS進展期自噬功能受損導(dǎo)致內(nèi)皮細胞與巨噬細胞凋亡，進而加劇血栓形成、斑塊破裂[18]。動脈壁中多種因素會干擾ER功能引起血管細胞發(fā)生ERS，IRE1級聯(lián)反應(yīng)主要涉及IRE1-XBP1與IRE1-JNK兩條信號傳導(dǎo)途徑，它們在AS病理過程中扮演了重要角色。

3IRE1-XBP1通路與AS

IRE1-XBP1信號通路對細胞存活或凋亡具有重要影響，可介導(dǎo)細胞自噬或凋亡，影響AS進程，為干預(yù)AS提供潛在的治療靶點。XBP1堿性亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper，bZIP)結(jié)構(gòu)蛋白，屬于環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白/活化轉(zhuǎn)錄因子(cyclic AMP response element binding protein/activating transcription factor，CREB/ATF)家族中的一種重要轉(zhuǎn)錄因子，是哺乳動物細胞ERS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的中樞性調(diào)節(jié)分子[3]。全基因組鑒定顯示XBP1有407個結(jié)合位點，相關(guān)靶基因有545個，其中大量基因與UPR目的基因相關(guān)。sXBP1的編碼區(qū)由1 131個核苷酸組成，基因的功能區(qū)位于22號染色體，sXBP1可以將哺乳動物UPR與脂質(zhì)生物合成相聯(lián)系[19]。

研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因敲除小鼠AS病變分支點及斑塊區(qū)域sXBP1高表達可以導(dǎo)致AS病變發(fā)展[20]。在AS進展期，磷酸化IRE1α定位于脂質(zhì)豐富的區(qū)域和CD68陽性的巨噬細胞。相比之下，內(nèi)膜增生區(qū)域磷酸化IRE1α表達微弱且更加分散。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins，oxLDLs)觸發(fā)血管細胞ERS和UPR，在巨噬細胞聚集的斑塊中GRP78、p-IRE1α和sXBP1表達上調(diào)[21]。高膽固醇血癥是AS的獨立危險因素，XBP1缺乏反饋性激活上游的IRE1α，進而啟動RIDD途徑調(diào)控脂質(zhì)代謝平衡。在血脂正常的小鼠中，肝臟XBP1基因敲除會導(dǎo)致嚴重的低脂血癥，通過沉默或敲除IRE1α基因來抑制RIDD，可以逆轉(zhuǎn)小鼠的低脂血癥。而在血脂異常的小鼠中，XBP1基因敲除可以有效改善小鼠的高膽固醇血癥[22]。

在AS病變過程中，XBP1維持內(nèi)皮細胞的完整性，分支點血液紊流觸發(fā)血管內(nèi)皮細胞sXBP1表達，持續(xù)激活的sXBP1導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡和AS發(fā)展[20]。在人AS病灶處聚集有氧化磷脂(oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonyl-sn-3-glycero-phosphorylcholine，oxPAPC)，含有oxPAPC的病變區(qū)域發(fā)生UPR，在人主動脈內(nèi)皮細胞中oxPAPC可以介導(dǎo)內(nèi)皮細胞慢性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)ERS和UPR的活化，選擇性沉默XBP1影響oxPAPC誘導(dǎo)的炎癥因子IL-8、IL-6和MCP1以及趨化因子CXCL3的表達[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在條件性敲除內(nèi)皮細胞XBP1基因的小鼠動脈血管中，自噬蛋白LC3β的表達低于基礎(chǔ)水平。IRE1α激活的XBP1 mRNA與自噬基因Beclin-1啟動子在核苷酸-537至-755區(qū)域結(jié)合，通過Beclin-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控誘導(dǎo)自噬泡形成，介導(dǎo)LC3β活化，觸發(fā)自噬信號通路，進而根據(jù)自噬程度決定細胞生存或凋亡，影響AS進程[24]。

血管損傷后平滑肌細胞遷移和增殖在新生內(nèi)膜形成中起重要作用，在股動脈損傷動物模型中發(fā)現(xiàn)，血管損傷即刻上調(diào)血管平滑肌細胞XBP1表達和剪接，而平滑肌細胞XBP1的缺乏顯著抑制受損血管的新生內(nèi)膜形成。體外研究表明，血小板源性生長因子BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)可以通過血小板源性的生長因子受體β(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ)和IRE1α之間的相互作用誘發(fā)平滑肌細胞XBP1剪接，sXBP1促進平滑肌細胞遷移和增殖導(dǎo)致血管內(nèi)膜形成[25]。XBP1也可以通過侏儒病相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(runt-related transcription factor，Runx)2調(diào)節(jié)人冠狀動脈平滑肌細胞鈣化[26]。此外，有研究指出用精胺氮氧化加合物(spermine NONOate)或S-亞硝基-N-乙酰青霉胺(S-nitroso-N-acetylpenicillamine，SNAP)可誘發(fā)平滑肌細胞ERS，表現(xiàn)為XBP1 mRNA發(fā)生剪接、eIF2α過度磷酸化和抑制新蛋白質(zhì)合成，但并不誘發(fā)細胞凋亡[27]。

在AS斑塊中巨噬細胞對AS形成和斑塊不穩(wěn)定產(chǎn)生了巨大影響，選擇性消除斑塊中巨噬細胞有利于斑塊穩(wěn)定。一氧化氮(nitric oxide，NO)供體嗎多明治療的兔AS斑塊中凋亡基因CHOP表達是安慰劑組2.7倍，除了NO，ERS誘導(dǎo)劑也可以上調(diào)巨噬細胞CHOP表達、剪接XBP1 mRNA和抑制新蛋白質(zhì)的合成[27]。有研究表明sXBP1通過與Beclin-1相互作用促進巨噬細胞存活和自噬，sXBP1瞬時過表達誘導(dǎo)自噬，通過下調(diào)Beclin-1促進巨噬細胞增殖，但其持續(xù)過表達會導(dǎo)致細胞凋亡[28]。ERS誘導(dǎo)的凋亡已涉及到多種衰老相關(guān)的疾病，如AS、阿爾茲海默癥等，IRE1α在其中起重要的保護作用。年老小鼠的巨噬細胞比年幼小鼠巨噬細胞的凋亡增多，活化的IRE1α減少，而通過抑制XBP1表達可減少巨噬細胞凋亡[29]。

IRE1α-XBP1信號傳導(dǎo)途徑也參與了巨噬細胞源性泡沫細胞形成和炎癥反應(yīng)，白細胞分化抗原36(cluster of differentiation 36，CD36)是負責(zé)巨噬細胞攝取oxLDLs的清道夫受體，在巨噬細胞中脂質(zhì)蓄積引起CD36上調(diào)，觸發(fā)ERS 和UPR，激活GRP78、IRE1和XBP1，誘導(dǎo)脂毒性細胞凋亡，當CD36沉默時可逆轉(zhuǎn)上述改變[21,30]。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)2和TLR4特異性激活巨噬細胞的IRE1α-XBP1通路，此過程需要促炎細胞因子IL-6和TNF-α持續(xù)表達，ERS激活I(lǐng)RE1α協(xié)同作用于TLR激活細胞因子，并且研究指出XBP1可以調(diào)控巨噬細胞的先天免疫反應(yīng)，在哺乳動物宿主防御識別中具有重要功能[31]。

4IRE1-JNK通路與AS

IRE1-JNK信號通路啟動血管細胞凋亡與自噬程序，進而影響AS斑塊穩(wěn)定性。JNK又稱應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)，作為轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，其發(fā)現(xiàn)于1991年，是哺乳動物細胞促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)家族的一個亞族。在哺乳動物系統(tǒng)中，某些細胞外刺激因素可以觸發(fā)MAPKKK激活，而后MAPKKK磷酸化并活化MAPKK的2個亞型，即MKK4和MKK7。MKK4和MKK7是雙特異性蛋白激酶，它們磷酸化JNK的蘇氨酸和酪氨酸位點使其激活并轉(zhuǎn)移到細胞核，JNK在核內(nèi)調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而影響細胞增殖、分化發(fā)育、炎癥反應(yīng)和細胞凋亡等[32]。

研究發(fā)現(xiàn)冷應(yīng)激通過激活ERS和增強細胞凋亡促進AS斑塊的不穩(wěn)定性，具體表現(xiàn)為巨噬細胞、泡沫細胞和內(nèi)膜中層厚度增加，新生血管增多以及斑塊纖維帽變薄。利用球囊損傷和高脂飲食造成的家兔AS斑塊模型中，冷應(yīng)激誘導(dǎo)斑塊中凋亡細胞增加，同時上調(diào)ERS相關(guān)蛋白GRP78、p-JNK和CHOP表達，而JNK抑制劑SP600125可以減少斑塊中泡沫細胞凋亡和細胞的 p-JNK水平[7]。

血管內(nèi)皮細胞持續(xù)暴露于機械或剪切應(yīng)激引發(fā)UPR，UPR可以增強細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和保護細胞免受錯誤折疊蛋白的積累，而高強度且持久的ERS破壞細胞動態(tài)平衡，誘發(fā)細胞凋亡。ERS通過IRE1α-JNK途徑參與oxLDLs誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細胞凋亡，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(lectin-like oxLDL receptor-1，LOX-1)和NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOX-4)基因沉默減弱GRP78、IRE1和JNK表達，下調(diào)CHOP、Bcl-2和caspase-12誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡[33]。高遷移率族蛋白1介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞慢性炎癥反應(yīng)在AS中起關(guān)鍵作用，ICAM-1和P-選擇素表達可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而沉默IRE1基因或使用JNK抑制劑可以顯著抑制高遷移率族蛋白1介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞ICAM-1和P-選擇素增加[34]。在ERS發(fā)生時被激活的Gipie蛋白是一個新型的Girdin家族蛋白，表達于血管內(nèi)皮細胞，可以在內(nèi)皮細胞中與UPR的標志蛋白GRP78發(fā)生相互作用。研究顯示大鼠球囊損傷誘發(fā)UPR，在受損模型的頸動脈內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)Gipie表達上調(diào)。在ER上Gipie使GRP78與IRE1相結(jié)合而處于穩(wěn)定狀態(tài)，從而抑制IRE1活化和IRE1-JNK通路的激活。Gipie與GRP78相互作用可以保護內(nèi)皮細胞，防止AS和血管內(nèi)皮功能障礙等病理狀態(tài)下IRE1-JNK通路誘導(dǎo)的細胞凋亡[35]。

在AS過程中，過量LDL積累在內(nèi)皮下間隙進行氧化修飾，oxLDLs改變血管平滑肌細胞存活和死亡之間的脆弱平衡，引起斑塊的不穩(wěn)定性。蛋白激酶Cδ主要通過IRE1α-JNK通路參與oxLDLs誘導(dǎo)的人血管平滑肌細胞凋亡，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定和破裂[36]。研究發(fā)現(xiàn)胸主動脈高表達的硒蛋白S在AS性心血管疾病中具有潛在的預(yù)防作用，硒蛋白S沉默加劇了過氧化氫誘導(dǎo)的GRP78、JNK、p-p38和CHOP表達，其通過抑制ERS的JNK途徑防止血管平滑肌細胞凋亡，發(fā)揮穩(wěn)定AS斑塊的作用[37]。自噬參與細胞成分的本體降解是ERS下細胞存活的重要機制，在AS早期，IRE1可以通過TRAF2的作用激活JNK，誘導(dǎo)自噬體的形成和LC3-II表達，激活的自噬反應(yīng)能夠輔助清除主動脈平滑肌細胞內(nèi)堆積的錯誤折疊蛋白，而當JNK被抑制時細胞死亡增加[38]。

在AS病變進展期，作為巨噬細胞的模式識別受體，A型清道夫受體(class A scavenger receptor, SRA)改變巨噬細胞生存和死亡的平衡，SRA激活劑通過抑制ERS誘導(dǎo)的巨噬細胞自噬來促進巨噬細胞JNK依賴性凋亡[39]。游離膽固醇在ER積累后，IRE1首先被激活，激酶區(qū)與TRAF2相互作用, 進而激活JNK-p38MAPK途徑，啟動細胞凋亡程序[40]。載脂蛋白E4(apolipoprotein E4，ApoE4)是包括AS在內(nèi)的廣譜炎性代謝性疾病的一個主要遺傳危險因素，它可以通過加速ERS來上調(diào) JNK磷酸化, 減少巨噬細胞胞葬作用，促進其凋亡[41]，從而導(dǎo)致AS病灶壞死和斑塊不穩(wěn)定。

臨床試驗顯示過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ激動劑可以減少心血管事件，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其通過上調(diào)巨噬細胞硬脂酰輔酶A去飽和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1，SCD-1)來減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的ERS，進而下調(diào)下游的p-JNK、CHOP和caspase-3表達，抑制了巨噬細胞凋亡[42]。ERS在巨噬細胞極化分型和膽固醇沉積中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，oxLDLs通過誘導(dǎo)CD36和SRA的表達使巨噬細胞表型由具有抗炎功能的M2型向發(fā)揮促炎作用的M1型轉(zhuǎn)化，而抑制JNK激活可以逆轉(zhuǎn)上述轉(zhuǎn)化過程，從而抑制了泡沫細胞形成，由此可見抑制巨噬細胞的ERS可以作為治療AS的潛在療法[43]。

5結(jié)束語

IRE1α活化與XBP1剪接、JNK轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，IRE1級聯(lián)反應(yīng)既可以作為細胞的保護手段，通過適度激活血管細胞XBP1和自噬或啟動巨噬細胞凋亡維持AS的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進細胞生存和斑塊穩(wěn)定；也可以通過過度激活血管細胞XBP1和JNK誘發(fā)細胞凋亡與自噬性細胞死亡，促使斑塊破裂，同時IRE1級聯(lián)反應(yīng)也影響著脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)等病理過程，與AS的發(fā)生、發(fā)展以及治療密切相關(guān)。IRE1-XBP1與IRE1-JNK信號傳導(dǎo)途徑在血管穩(wěn)態(tài)及AS進程中的作用及調(diào)控機制仍有待進一步深入研究，充分了解IRE1級聯(lián)反應(yīng)中血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的結(jié)構(gòu)功能變化將為AS的防治提供新的策略和治療靶點。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅森)

LIU Si-wen1, GUO Xiao-chen2, ZHANG Jun-ping2

(1GraduateSchool,2DepartmentofCardiovascularDisease,TheFirstTeachingHospital,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China.E-mail:tjzhtcm@163.com)

[KEY WORDS]Endoplasmic reticulum stress; Unfolded protein response; Inositol-requiring enzyme 1; Cascade; Atherosclerosis

[ABSTRACT]The unfolded protein response is the most thorough study of signaling pathways among endoplasmic reticulum stress at present. Numerous studies have shown that the unfolded protein response mediates vascular cell death and plaque instability, which are closely related to clinical progression of atherosclerosis. Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) is an evolutionarily most-conserved endoplasmic reticulum transmembrane sensor of the unfolded protein response. IRE1 activation may mediate the functional spliced XBP1 production or JNK translational activation, and then activate downstream signaling pathways. IRE1 cascade is involved in the physiological and pathological processes of atherosclerosis. Here we review the effect of IRE1 cascade mediated by endoplasmic reticulum stress on the arterial wall endothelial cells, vascular smooth muscle cells and macrophages structure and function, and summarize the role of IRE1-XBP1 pathway and IRE1-JNK pathway in development of atherosclerosis and vulnerable plaque formation.

[文章編號]1000- 4718(2016)06- 1147- 06

[收稿日期]2015- 12- 25[修回日期] 2016- 02- 23

*[基金項目]國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81403217)

通訊作者△Tel: 022-27432016; E-mail: tjzhtcm@163.com

[中圖分類號]R363

[文獻標志碼]A

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.06.032