益氣活血法治療肺纖維化的理論探討及實驗研究*

楊 昆，王 飛，董 滟，曹 梔，楊 晗

(1．成都中醫(yī)藥大學，成都 610075;2．四川省中醫(yī)院，成都 610075)

益氣活血法治療肺纖維化的理論探討及實驗研究*

楊 昆1，王 飛1，董 滟2△，曹 梔1，楊 晗1

(1．成都中醫(yī)藥大學，成都 610075;2．四川省中醫(yī)院，成都 610075)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是多種病因引起的一種慢性炎癥間質(zhì)性肺疾病，其發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，已成為危害人類健康的重大疾病之一。目前治療肺纖維化有效藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及細胞毒藥物，但療效并不確切，且副作用較多，中醫(yī)藥對此病有良好的治療效果，近年來關(guān)于益氣活血法治療肺纖維化的臨床和基礎(chǔ)研究有大量的實驗報道。但對其發(fā)病病機及治療的作用機制尚不明確，故綜合近年來關(guān)于益氣活血法治療肺纖維化的理論探討與實驗機制研究綜述如下。

肺纖維化;肺痿;肺痹;益氣活血

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是多種病因引起的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，其主要病理改變?yōu)閺浡苑闻菅住⒎闻輪挝唤Y(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化，最終肺實質(zhì)逐漸被纖維瘢痕組織代替而喪失呼吸功能，臨床多采用抗炎和免疫抑制類藥物進行治療，但在治療過程中發(fā)現(xiàn)其臨床有效率僅20%～30%，且伴有嚴重的不良反應(yīng)［1］。近年來，中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究取得了一定成就。研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，益氣活血法能夠改善肺纖維化患者的臨床癥狀和體征，并能延長生存時間，但具體作用機制不明。本文就中醫(yī)藥對其發(fā)病機制的認識及治療機制作簡要探討。中醫(yī)學對本病未提出特定病名，但根據(jù)其致病因素、臨床表現(xiàn)及疾病的不同發(fā)展階段，屬于“肺痿”、“咳嗽”、“肺脹”、“肺痹”等范疇，其中多數(shù)學者［4-5］認為“肺痿”、“肺痹”病名與肺纖維化更為接近。

1 理論探討

1.1 “肺痿”發(fā)病機制的理論探討

肺痿病名首見于《金匱要略》:“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何?師曰:為肺痿之病”，“息張口短氣者，肺痿吐沫”?！端貑枴ち?jié)藏象論》云:“肺者，氣之本，魄之處也，其華在毛，其充在皮”，指出氣為肺之根本。《諸病源候論》認為:“肺主氣，為五臟上蓋。氣主皮毛，故易傷于風邪。風邪傷于腑臟，而氣血虛弱，又因勞役，大汗之后，或經(jīng)大下，而亡津液，津液竭絕，肺氣壅塞，不能宣通諸臟之氣，因成肺痿也?！庇骷窝浴夺t(yī)門法律·卷六·肺癰肺痿門》曰:“肺痿者，肺氣委而不振”，指出該病的病機為以氣虛為本?！夺t(yī)林改錯》曰:“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留為瘀?！睔馓摕o力運行血液，導(dǎo)致血液瘀滯而成瘀血。

1.2 “肺痹”發(fā)病機制的理論探討

肺痹病名首見于《素問·玉機真藏論》:“病入舍于肺，名曰肺痹……發(fā)咳上氣?！薄端貑枴け哉摗吩?“風寒濕三氣雜至，合而為痹也……五臟皆有合，病久而不去者，內(nèi)舍于其合也……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺……，煩滿喘而嘔?！苯Y(jié)合《靈樞·百病始生》“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人”，指出了虛邪在發(fā)病中的主導(dǎo)作用。肺氣虧虛是其發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)?！额愖C治裁》云:“痹證，良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹?！别鲅茄貉胁粫郴蜻t緩而出現(xiàn)的病理產(chǎn)物?！胺纬倜}”是指全身的血液都通過經(jīng)脈而聚于肺，通過肺的呼吸進行氣體交換，然后再敷布于全身。若肺氣不足、肺中之血凝而留止產(chǎn)生瘀血，氣虛血瘀，臟腑經(jīng)絡(luò)痹阻不通終成肺痹。外有邪氣侵襲，內(nèi)有臟氣虧虛，氣為邪阻，不能宣行，氣血凝滯，臟腑經(jīng)絡(luò)痹阻不通，引起了肺痹的發(fā)生。

綜上，肺痿、肺痹均責之于肺氣本虛，氣虛無力運行血液而致瘀，血因瘀而滯，肺因痹而痿，故認為氣虛血瘀是肺纖維化的基本病機，益氣活血應(yīng)為治療肺纖維化的基本大法。

2 益氣活血類方藥治療肺纖維化的機制研究

2.1 抑制相關(guān)細胞因子的研究

細胞因子在肺纖維化中的作用是目前研究的熱點。大量細胞因子之間及其與炎癥細胞、肺臟組織細胞之間相互作用，發(fā)生一系列復(fù)雜的反應(yīng)，加重肺組織炎癥或免疫損傷，刺激纖維母細胞分裂增殖，促進細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和沉積。TGF-β是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的細胞外基質(zhì)沉積促進劑，它能作用于多個環(huán)節(jié)，刺激各種細胞外基質(zhì)成分的合成和沉積。同時它還是一個強大的細胞增殖調(diào)節(jié)劑，可抑制蛋白水解酶的產(chǎn)生，使細胞外基質(zhì)沉積進一步增加［6］。補陽還五湯是益氣活血法的代表方劑，王飛等發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能抑制BLMA5誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠釋放TNF-α，并能減輕肺纖維化大鼠肺泡炎和纖維化程度，減少BALF中細胞總數(shù)，提示抑制TNF-α的釋放可能是補陽還五湯防治肺纖維化的機制之一［7］。芪丹顆粒由黃芪、丹參、川芎等藥物組成，具有益氣、活血、化瘀作用，研究發(fā)現(xiàn)芪丹顆粒能夠降低TGF-β1、TNF-α蛋白的表達，并減輕博萊霉素A5誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的程度［8］。益氣活血顆粒劑通過下調(diào)TGF-β1、TNF-α的表達而明顯減輕了肺間質(zhì)纖維化程度［9］。

研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是致纖維化關(guān)鍵性的細胞因子，其介導(dǎo)的 Smad通路是纖維化發(fā)生的可能機制之一［10］。補陽還五湯可以明顯改善模型大鼠肺組織肺泡炎和肺纖維化程度，補陽還五湯能夠抑制IPF大鼠肺組織TGF-β1mRNA、Smad3 mRNA表達［11］。

2.2 抑制膠原蛋白及相關(guān)因子的表達

肺間質(zhì)纖維化為肺損傷后間質(zhì)過度修復(fù)使肺間質(zhì)結(jié)締組織代謝失衡而使細胞外基質(zhì)過度沉積所致，主要改變?yōu)槟z原代謝失衡。膠原蛋白是細胞外基質(zhì)中最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，在肺泡炎階段或肺纖維化早期主要以III型膠原大量生成為主，此期屬于可逆期。當其轉(zhuǎn)變?yōu)槁院髣t以I型膠原沉積為主，此時病理變化屬于不可逆改變期。芪丹顆粒(黃芪、丹參、川芎)能夠影響Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA的代謝和表達，減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺泡炎及肺纖維化的程度［12］。

2.3 抑制血管內(nèi)皮生長因子及黏附因子表達

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是參與血管內(nèi)皮細胞修復(fù)和促進血管形成的重要細胞因子之一，能促進內(nèi)皮細胞的增殖、分化、誘導(dǎo)并形成大量新生血管［13］。益氣活血方(黨參、黃芪、丹參、水蛭)能夠降低肺纖維化模型大鼠肺組織中VEGF、Ang-2的分泌，抑制肺組織微血管新生，延緩肺纖維化進程，下調(diào)黏附分子ICAM-1、VCAM-1在肺組織中的表達［14］。

2.4 抗氧化性研究

脂質(zhì)過氧化損傷在肺損傷和纖維化發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［15］。檢測發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺中的抗氧化物質(zhì)(GSH、SOD、CAT)含量明顯減少，肺功能與機體氧化應(yīng)激水平成負相關(guān)，證明肺組織中氧化/抗氧化失衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是IPF發(fā)病的機制之一［16］。丹芍化纖方(丹參、赤芍、黃芪、銀杏葉等組成)具有益氣活血作用，研究發(fā)現(xiàn)丹芍化纖方能夠改善肺纖維化大鼠肺泡炎及肺纖維化程度，降低肺組織中MDA含量及NF-κB蛋白表達，升高SOD酶活性［17］。

3 補氣、活血類中藥治療肺纖維化的機制研究

3.1 補氣藥治療肺纖維化的機制研究

Th1/Th2型細胞因子反應(yīng)失衡是IPF的研究熱點之一。研究認為，在特發(fā)性肺纖維化中存在“Th2優(yōu)勢”，即Th2型細胞因子反應(yīng)占優(yōu)勢，Th1型細胞因子相對不足。黃芪水提物、黃芪皂苷能夠升高肺纖維化大鼠肺組織IFN-γ/IL-4比值和IFN-γ、SOD含量，降低NO、MDA含量，提示黃芪水提物調(diào)節(jié)Th1/Th2型細胞因子的平衡及NO代謝及提高抗氧化能力，可能是其阻抑肺纖維化發(fā)生的機理之一［18］。彭清［19］發(fā)現(xiàn)，黃芪能夠抑制博來霉素所致的肺纖維化大鼠肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的表達。

3.2 活血藥治療肺纖維化的機制研究

當歸是多年生草本植物，具有補血活血作用，研究發(fā)現(xiàn)［20］當歸能夠減少大鼠彌漫性肺間質(zhì)纖維化膠原蛋白含量，降低肺泡巨噬細胞NF-κB活性，降低TGF-βmRNA表達及其蛋白水平。血府逐瘀湯能夠減少肺纖維化模型大鼠羥脯氨酸(HYP)、膠原纖維含量，提高彈性纖維含量并降低血清MDA、HA含量，增加血清SOD活性。丹參聯(lián)合川芎嗪能夠減輕BLM致肺纖維化大鼠肺泡炎和肺纖維化程度，降低轉(zhuǎn)錄活化因子 1(STAT1)、細胞間黏附因子-1 (ICAM-1)、蛋白酪氨酸激酶-1(JAK1)，提示這可能是其抗肺纖維化的機制之一［21］。

4 小結(jié)

肺纖維化的發(fā)病機制尚未完全闡明，一般認為是一種多因素參與的疾病。中醫(yī)學認為其病名應(yīng)屬于“肺痿”、“肺痹”范疇，其基本病機為“氣虛血瘀”。肺氣虧虛、肺失宣肅是肺纖維化發(fā)生的起始病機，瘀血阻肺是肺纖維化發(fā)展的病理關(guān)鍵，益氣活血法是治療肺纖維化的基本大法。

目前對于益氣活血法防治肺纖維化的實驗研究取得了一定的成果，無論是益氣活血類中藥方劑，還是補氣藥、活血化瘀類藥物均具有一定的抗肺纖維化作用。其作用機制通過抑制炎性細胞因子、抗氧化應(yīng)激、抑制血管內(nèi)皮生長因子及黏附因子、調(diào)節(jié)Thl/Th2型細胞因子平衡、調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs比例等方面，具有多靶點多層次的作用特點。研究提示，益氣活血類中藥在防治肺纖維化方面有著良好的應(yīng)用前景。但目前研究尚不夠深入，多停留在分子機制水平，諸多指標之間是否具有相關(guān)性尚不清楚，在以后的研究中應(yīng)重點解決運用大規(guī)模、多中心、隨機對照臨床試驗明確益氣活血方藥抗纖維化作用，探討相關(guān)指標的內(nèi)在聯(lián)系，明確益氣活血類中藥治療肺纖維化的作用機制。

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R56

A

1006-3250(2016) 01-0141-03

2015-05-19

國家自然基金面上項目(81373597);教育部高等學校博士學科點專項科研基金項目(20115132110002)

△指導(dǎo)老師

楊 昆，在讀博士，從事呼吸和老年病的中醫(yī)藥臨床與實驗研究。