冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙臨床診療新進(jìn)展

諸葛瑞琪、 周榮綜述，倪新海審校

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冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙臨床診療新進(jìn)展

諸葛瑞琪、 周榮綜述，倪新海審校

摘要冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（CMD）是指冠狀動(dòng)脈造影正常的胸痛患者，存在的有心肌缺血或微循環(huán)病變證據(jù)。在過(guò)去的20年中，大量研究顯示微循環(huán)結(jié)構(gòu)與功能異常既可以出現(xiàn)在非閉塞性冠脈疾病但具有冠心病高危因素的人群中，也可出現(xiàn)于心肌病、閉塞性冠脈疾病中，具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此成為重要的治療靶點(diǎn)。目前其診斷和治療具有較大的挑戰(zhàn)性，此文對(duì)近年來(lái)有關(guān)不同臨床類型的CMD診斷與治療的研究新進(jìn)展給予綜述。

關(guān)鍵詞綜述；微血管性心絞痛;冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙;診斷;治療策略

臨床上通常對(duì)疑診冠心病的胸痛患者行冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影以期明確冠心病診斷，但統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示冠脈造影正常 （閉塞性冠脈病變定義為1支或1支以上主要冠脈管腔直徑狹窄≥50%，或者管腔面積減少≥70%）的胸痛患者占所有行冠脈造影患者的比例高達(dá)40%，這些冠脈造影正常的胸痛患者中以圍絕經(jīng)期女性最為多見(jiàn)，研究發(fā)現(xiàn)因胸痛行冠脈造影的女性中50%冠脈造影結(jié)果正常[1]。針對(duì)這種現(xiàn)象，1985年Cannon等[2]首次提出微血管性心絞痛的概念，認(rèn)為此現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制可能與冠脈微循環(huán)收縮功能敏感性增高以及舒張功能受損有關(guān)。2013歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）穩(wěn)定性冠心病指南明確指出微血管病變已成為冠心病的基本機(jī)制之一。近20年來(lái)隨著非侵入性、侵入性輔助檢查手段的進(jìn)步，人們對(duì)冠脈微循環(huán)功能障礙病理生理學(xué)機(jī)制、診斷方法以及臨床治療手段都有了進(jìn)一步的認(rèn)知。

1　微血管功能障礙（CMD） 的定義

CMD定義為小冠脈阻力血管(直徑<100 μm)發(fā)生的功能失調(diào)性疾病。冠脈造影不可見(jiàn)的小冠狀阻力動(dòng)脈構(gòu)成了冠脈微循環(huán)系統(tǒng)，并起調(diào)節(jié)冠脈血流的作用。CMD臨床診斷依據(jù)包括不能用心外膜冠脈狹窄解釋的異常冠脈血流反應(yīng)、心肌灌注損害和心肌缺血[3,4]。目前普遍接受的侵入性方法診斷CMD標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)最大擴(kuò)血管刺激后冠脈血流儲(chǔ)備（CRF）增加小于2.5倍[5]。

2　CMD的分型

2007年，Camici等[6]提出CMD的分型標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制的不同特點(diǎn)將CMD劃分為以下四種類型：CMD不伴心肌病或閉塞性冠脈疾病；CMD合并心肌病；CMD合并閉塞性冠脈疾??；特發(fā)性CMD。本文主要介紹第一類CMD，即CMD不伴心肌病或閉塞性冠脈疾病。

2.1CMD不伴心肌病或閉塞性冠脈疾病

危險(xiǎn)因素：研究認(rèn)為微循環(huán)異常可能由于糖尿病、肥胖、吸煙等經(jīng)典血管內(nèi)皮損傷性機(jī)制有關(guān)，而最新研究顯示高齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗等因素也可通過(guò)非內(nèi)皮細(xì)胞途徑對(duì)冠脈微循環(huán)舒張功能造成損傷。（1）糖尿?。洪L(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞途徑與非內(nèi)皮細(xì)胞途徑對(duì)冠脈微循環(huán)功能造成嚴(yán)重?fù)p傷[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)[8]，胰島素抵抗是造成微循環(huán)功能損傷的重要因素，提高胰島素敏感性可以改善CMD患者內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少心肌缺血。但另有研究顯示[9]，如果不合并其他危險(xiǎn)因素，單純胰島素抵抗不足以導(dǎo)致CMD的發(fā)生。（2）慢性炎癥反應(yīng)：近年來(lái)才逐漸被人們認(rèn)識(shí)到的CMD危險(xiǎn)因素之一：慢性炎癥反應(yīng)，已經(jīng)引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)高水平的C反應(yīng)蛋白(CRP)與CMD患者心絞痛發(fā)作頻率之間具有相關(guān)性[10]。研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中CMD發(fā)生率較高[11]，此類患者中CRP與CRP水平之間具有相反性，因此證實(shí)慢性炎癥與冠脈微循環(huán)功能損傷相關(guān)[12]。（3）其他因素：其他可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括，一氧化氮（NO）代謝異常、炎癥因子調(diào)節(jié)異常、血管活性介質(zhì)（如血管緊張素II、內(nèi)皮素）生成異常等。

微血管性心絞痛（MVA）：MVA是此類CMD主要臨床表現(xiàn)類型，指除外其他特殊心臟疾病后，以勞力性心絞痛、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性、冠脈造影正常為特征的臨床綜合征。Lanza 等[13]將MVA分為穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型。以往普遍認(rèn)為MVA患者預(yù)后良好，但大量數(shù)據(jù)顯示MVA患者，尤其是女性MVA患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)并不低[14]。Shaw等[15]研究進(jìn)行為期5.4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，MVA患者所發(fā)生心臟事件往往多為心原性死亡、卒中以及心衰，而不是典型冠心?。–AD）患者中常見(jiàn)的急性心肌梗死事件。最新研究利用侵入性及非侵入性冠脈檢查也證實(shí)了這一結(jié)論，并進(jìn)一步提出女性MVA患者不僅心臟事件發(fā)生率高，其事件死亡率也較高[16]。穩(wěn)定型MVA：穩(wěn)定型MVA心絞痛癥狀既可以典型也可以不典型，既可以發(fā)生在運(yùn)動(dòng)時(shí)也可以發(fā)生在休息時(shí)，與典型的勞力性心絞痛不同，MVA誘發(fā)疼痛的閾值并不固定[17]。雖然臨床表現(xiàn)可提供一些線索，例如CMD患者胸痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)和對(duì)舌下含化硝酸酯類藥物反應(yīng)不佳，但僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難將CMD與閉塞性冠脈疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)，需要結(jié)合輔助檢查進(jìn)行綜合診斷。

目前診斷MVA的金標(biāo)準(zhǔn)依然是侵入性冠脈血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，不僅可以除外閉塞性冠心病，同時(shí)使用多普勒導(dǎo)絲用以評(píng)估CRF。CRF是指冠脈血流儲(chǔ)備，即最大充血狀態(tài)下平均峰值流速與靜息狀態(tài)下平均峰值流速的比值。心外膜和阻力血管擴(kuò)張是通過(guò)內(nèi)皮依賴與非內(nèi)皮依賴兩種途徑介導(dǎo)的，因此冠脈循環(huán)和CRF異常也是由內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴兩種機(jī)制異常所致。通過(guò)冠脈內(nèi)給予乙酰膽堿的方法可以檢測(cè)內(nèi)皮依賴的血流儲(chǔ)備功能，內(nèi)皮功能正常時(shí)給予乙酰膽堿可使冠脈擴(kuò)張，冠脈血流約增加3～4倍（冠脈內(nèi)皮功能障礙則表現(xiàn)為冠脈內(nèi)給予乙酰膽堿后，明顯減少的冠脈血流或冠脈血流無(wú)變化或反而較給藥前減少）。通過(guò)給予腺苷的方法則可以檢測(cè)非內(nèi)皮依賴的血流儲(chǔ)備功能，因腺苷可穿越內(nèi)皮屏障通過(guò)刺激微血管平滑肌腺苷α2受體使冠脈血流發(fā)生改變，從而對(duì)冠脈阻力血管進(jìn)行評(píng)估。CRF是評(píng)估冠脈循環(huán)功能的間接指標(biāo)，但需要注意的是CRF的降低既可以是閉塞性冠心病也可以是CMD所致，因此微血管心絞痛的診斷需要證明非閉塞性冠心病并有不正常的CRF，同時(shí)還需要證明存在心肌缺血的客觀證據(jù)。

診斷MVA需要滿足心肌缺血（或冠脈微循環(huán)障礙）的非侵入性客觀檢查證據(jù)包括（滿足以下至少一項(xiàng)）:（1）自發(fā)或勞力誘發(fā)的典型胸痛伴心電圖ST段壓低； （2）心肌負(fù)荷灌注顯像示可逆的灌注缺損； （3）心臟磁共振成像、多普勒超聲心動(dòng)圖等提示負(fù)荷相關(guān)的冠脈血流量異常的證據(jù)； （4）有短暫心肌缺血的代謝證據(jù)(心臟磁共振成像或侵入性檢查證實(shí))。這些檢查方法均有自身優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)。心臟負(fù)荷超聲對(duì)于診斷CMD導(dǎo)致的心肌缺血敏感性不高，曾有研究顯示33例具有胸痛、心電圖異常且單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像（SPECT）檢查結(jié)果提示，明顯灌注異常的患者在心臟負(fù)荷超聲中并沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)（節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常）[18]。目前以18F-氟代脫氧葡萄糖為注射物的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層心肌灌注（18F-FDG PET）—代謝顯像被認(rèn)為是非創(chuàng)傷性評(píng)估心肌活力的“金標(biāo)準(zhǔn)” ，但由于PET普及性較差、價(jià)格昂貴而限制了其在CMD中的應(yīng)用。心臟磁共振成像可以對(duì)冠脈微循環(huán)進(jìn)行定量檢測(cè)，對(duì)評(píng)估心肌灌注缺損是一相對(duì)較新和很有希望的技術(shù)。然而，心臟磁共振血管成像檢查無(wú)法對(duì)心外膜下冠脈狹窄和冠脈阻力血管異常進(jìn)行鑒別。心肌灌注的其他非侵入性技術(shù)還包括使用代謝示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描、心肌灌注閃爍顯像以及使用對(duì)比劑的超聲心動(dòng)圖。不穩(wěn)定型MVA:由冠脈微循環(huán)異常引起的初發(fā)或惡化心絞痛，表現(xiàn)為胸痛的時(shí)間延長(zhǎng)、頻率增多、靜息發(fā)作或輕微勞力即可誘發(fā)。這一類型的MVA在臨床上常被初診為“急性冠脈綜合征”（ACS），但冠脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯冠脈狹窄,其中女性ACS患者冠脈造影正常的比例較男性更高[19]。值得注意的是，盡管女性發(fā)生閉塞性冠心病或者嚴(yán)重心肌梗死的概率較男性低，但其最終臨床結(jié)局卻較男性更差，有研究認(rèn)為這一結(jié)果可能與通常女性發(fā)病年齡晚、合并癥多以及未能較好的遵循指南建議有關(guān)[20]。此外，診斷不穩(wěn)定型MVA需除外冠脈痙攣以及一過(guò)性血栓栓塞引起的心絞痛。

2.2 其他類型CMD

合并肥厚性心肌?。℉CM）:由于嚴(yán)重的微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致心肌缺血是HCM重要的病理生理特征之一。CMD引發(fā)反復(fù)心肌缺血及心肌細(xì)胞壞死導(dǎo)致纖維化形成，因此纖維化區(qū)域是重要的病變定位信標(biāo)。近來(lái)研究表明HCM患者心臟磁共振成像中釓強(qiáng)化特征（LGE）可以提示心肌纖維化區(qū)域[21]，近來(lái)一項(xiàng)對(duì)1 000例HCM患者隨訪3年以上進(jìn)行Meta分析的結(jié)果表明[22]，LGE陽(yáng)性患者全因死亡率、心臟事件死亡率更高，研究認(rèn)為L(zhǎng)GE可以成為HCM猝死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

合并擴(kuò)張型心肌病（DCM）：DCM的診斷是以排除冠脈缺血性疾病為前提，因此以往認(rèn)為CMD并非其主要致病機(jī)制。然而近來(lái)有研究已經(jīng)顯示因CMD導(dǎo)致心肌缺血反復(fù)發(fā)生在DCM的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[23]。目前關(guān)于LGE對(duì)于DCM患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用尚未得到研究證實(shí)。

合并閉塞性冠脈疾病：閉塞性冠脈疾病患者中常伴有CMD的存在。最近一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，盡管冠心病患者冠脈血運(yùn)重建后可以改善癥狀，但仍有許多患者在血運(yùn)重建2～3年后出現(xiàn)心絞痛癥狀再發(fā)，可能與微循環(huán)功能已經(jīng)發(fā)生不可逆性損傷有關(guān)[24]。對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者血運(yùn)重建并非終點(diǎn)，應(yīng)同時(shí)重視控制危險(xiǎn)因素以及改善冠脈微循環(huán)。

3　CMD的治療

3.1改變生活方式

由于有心肌缺血證據(jù)的非閉塞性冠脈疾病患者多數(shù)具有內(nèi)皮損傷的高危因素，所以積極糾正危險(xiǎn)因素的生活方式改變是治療改善內(nèi)皮功能進(jìn)而改善冠脈微循環(huán)功能的基石。

3.2降脂治療及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(ACEI)/血管緊張素受體抑制劑（ARB） 類藥物

對(duì)有危險(xiǎn)因素、動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)和(或)內(nèi)皮功能障礙的CMD患者，尤其是合并高血壓的患者，他汀類藥物及ACEI/ARB類藥物是目前推薦的一線治療。他汀類藥物通過(guò)抗炎抗氧化以及恢復(fù)血管內(nèi)NO利用度達(dá)到改善內(nèi)皮功能的作用。ACEI/ARB可通過(guò)增加 NO的利用度從而改善冠脈阻力血管內(nèi)皮依賴松弛性。對(duì)ACEI/ARB治療CMD患者的研究結(jié)果表明，ACEI/ARB可改善心肌結(jié)構(gòu)和功能并可減輕臨床癥狀[25]。

3.3抗心肌缺血治療

硝酸酯類：經(jīng)驗(yàn)性觀察表明，雖然硝酸酯類藥物可緩解部分CMD患者的癥狀，但硝酸酯類藥物對(duì)改善CMD患者心絞痛發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間并無(wú)可預(yù)測(cè)的作用，其功效遠(yuǎn)不如治療閉塞性冠脈疾病相關(guān)的心絞痛。這是因?yàn)檩^小的冠脈阻力血管由于缺乏必要的硝酸酯轉(zhuǎn)化酶而不起作用。目前尚無(wú)評(píng)估硝酸酯類藥物對(duì)CMD患者療效及臨床預(yù)后的臨床試驗(yàn)。

鈣拮抗劑：鈣拮抗劑可擴(kuò)張冠脈，減慢心率，從而改善心肌氧的供需關(guān)系，既能減少患者胸痛發(fā)作次數(shù)又能降低疼痛程度。近來(lái)Masunoto等[26]研究則發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑對(duì)MVA患者并無(wú)改善，提示非特異性的冠脈擴(kuò)張劑并不能逆轉(zhuǎn)其病理過(guò)程；相反，腺苷抑制劑氨茶堿可產(chǎn)生明顯療效。

B受體阻滯劑：研究發(fā)現(xiàn)交感活性增強(qiáng)的患者，β受體阻滯劑能使心率減慢，心肌張力降低，心肌耗氧量降低，冠脈儲(chǔ)備力提高，從而控制臨床癥狀，即使無(wú)交感活性增強(qiáng)的患者亦有一定的效果。Erdamar等[27]進(jìn)行了一個(gè)樣本量為30例的研究后發(fā)現(xiàn)，相比美托洛爾，服用高選擇性β受體阻滯劑奈比洛爾的患者其運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的參數(shù)改善更為明顯。對(duì)于伴有冠脈痙攣單獨(dú)使用β受體阻滯劑可加重癥狀的患者，具有α受體阻滯作用的β受體阻滯劑(如卡維地洛)則有緩解癥狀的獲益。

3.4 非傳統(tǒng)藥物

雷諾嗪:雷諾嗪通過(guò)抑制晚鈣電流減輕缺血心肌細(xì)胞的鈣超負(fù)荷從而起到抗心絞痛作用。2011年Mehta 等[28]一項(xiàng)研究表明與安慰劑相比，雷諾嗪可明顯緩解女性CMD患者的心絞痛癥狀，改善心肌血流灌注功能。2013年Lamendola 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與伊伐布雷定相比，雷諾嗪不僅可以改善MVA患者的心絞痛癥狀，同時(shí)還能改善運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)局。

黃嘌呤衍生物:黃嘌呤衍生物通過(guò)兩種作用機(jī)制使MVA患者獲益，一方面它通過(guò)拮抗平滑肌細(xì)胞上的A2受體抑制腺苷擴(kuò)張小動(dòng)脈的作用，使血流重新分配至CMD病變區(qū)域，另一方面，由于黃嘌呤衍生物能拮抗腺苷對(duì)心臟痛覺(jué)神經(jīng)的激活作用而起到“止痛劑”的作用。

硝酸鹽一鉀通道激動(dòng)劑尼可地爾系T型鉀通道激活劑，可以有效擴(kuò)張不同直徑冠脈，尤其是微血管，是用于治療微血管性心絞痛的新型藥物。曾有研究發(fā)現(xiàn)，盡管對(duì)于由負(fù)荷運(yùn)動(dòng)引起ST段改變并沒(méi)有改善，尼可地爾可以增加運(yùn)動(dòng)耐量[30]。尼可地爾對(duì)于冠脈介入治療心肌損傷患者亦具有保護(hù)作用[31]，近年來(lái)已經(jīng)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用,在微血管性心絞痛治療領(lǐng)域大有前景。此外，近來(lái)研究表明Rho激酶抑制劑法舒地爾等對(duì)CMD患者有一定的有益作用[32]。

3.5其他輔助治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分CMD患者都有著共同的心理障礙，通過(guò)指導(dǎo)自身心理生理調(diào)節(jié)達(dá)到改善癥狀，提高生活質(zhì)量的目的，特別是對(duì)于絕經(jīng)后的女性患者來(lái)說(shuō)，一般有較明顯的療效。此外，脊髓刺激被大規(guī)模臨床應(yīng)用治療頑固性心絞痛前,尚需更多臨床研究證據(jù)的支撐[33]。

4　結(jié)語(yǔ)

CMD在女性胸痛患者中發(fā)病率高，癥狀缺乏特異性。CMD不僅給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失，更增加了不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)行指南多是強(qiáng)調(diào)MVA患者的癥狀控制，尚沒(méi)有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)指導(dǎo)治療策略的選擇，雷諾嗪、黃嘌呤衍生物等非傳統(tǒng)藥物治療有一定的前景，因此未來(lái)開(kāi)展對(duì)于傳統(tǒng)抗栓抗缺血治療、非傳統(tǒng)藥物治療后臨床轉(zhuǎn)歸的研究是十分有意義的。

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（編輯：常文靜）

綜述

收稿日期:（2015-08-30）

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）03-0307-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.025

作者簡(jiǎn)介：諸葛瑞琪 碩士研究生 主要研究方向心血管病學(xué) Email:837226368@qq.com 通訊作者：倪新海 Email:837226368@qq.com

作者單位：100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 肺血管病診治中心