18F-FDG PET在分析急性冠狀動脈綜合征所致心室重構(gòu)的炎癥修復(fù)與免疫中的應(yīng)用

王偉學(xué)綜述，張曉麗審校

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18F-FDG PET在分析急性冠狀動脈綜合征所致心室重構(gòu)的炎癥修復(fù)與免疫中的應(yīng)用

王偉學(xué)綜述，張曉麗審校

摘要急性冠狀動脈綜合征早期有效防治心肌損傷所致心室重構(gòu)可顯著改善患者預(yù)后。心肌損傷的修復(fù)程度是影響患者轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素，其中針對急性心肌梗死后炎癥反應(yīng)有較深入的研究，然而抗炎癥治療策略仍然有諸多爭議。為此，近年來有些學(xué)者將急性心肌梗死后炎癥反應(yīng)與機體免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，將研究方向轉(zhuǎn)為評價機體免疫系統(tǒng)的應(yīng)激情況，而(18)F-氟代脫氧葡萄糖（(18)F-FDG）正電子發(fā)射型計算機斷層掃描顯像（PET）可以無創(chuàng)性的半定量評價免疫器官的代謝活性，從而間接反映心肌損傷后導(dǎo)致的整個機體的炎癥反應(yīng)情況。該方法有望早期對患者進行危險分層，指導(dǎo)個體化藥物治療方案制定，從而對逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展具有重要的臨床價值。

關(guān)鍵詞綜述；急性冠狀動脈綜合征；炎癥；免疫系統(tǒng)；放射性核素顯像

心室重構(gòu)是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）缺血損傷后的重要病理改變。以急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）為例，心室重構(gòu)表現(xiàn)為梗死區(qū)心肌組織不呈比例的變薄、擴張，而非梗死區(qū)域心肌組織也發(fā)生重構(gòu)，致使心室?guī)缀涡螒B(tài)學(xué)發(fā)生變化，出現(xiàn)血液動力學(xué)障礙，發(fā)生心力衰竭（心衰），嚴重者甚至導(dǎo)致心室破裂，危及生命。嚴重的心室重構(gòu)可增加AMI患者心衰發(fā)生率和死亡率，因此，如何在早期有效預(yù)測并防治心室重構(gòu)具有重要意義。再灌注心肌治療、采用腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑及β受體阻滯劑等通過減少心肌梗死面積、拮抗神經(jīng)—內(nèi)分泌過度激活而取得一定療效，因此，在AMI患者中得到廣泛應(yīng)用，但是心室重構(gòu)的發(fā)展卻仍然得不到很好控制。

AMI作為組織損傷的一種嚴重類型，除了受心肌細胞自身損傷大小和程度的影響，修復(fù)情況成為決定最終心肌組織壞死程度的關(guān)鍵因素，而炎癥和免疫伴隨著損傷修復(fù)的全過程。然而由于既往針對炎癥進行抗炎治療的臨床試驗屢屢失敗，所以近年來研究者將重點轉(zhuǎn)向調(diào)控免疫系統(tǒng)[1,2]，試圖從中找到關(guān)鍵的治療靶點。

近期研究表明，與心肌損傷修復(fù)相關(guān)的免疫器官，如脾臟和骨髓的代謝活性在ACS患者中可以較準(zhǔn)確的反映全身炎癥狀態(tài)，并預(yù)測患者預(yù)后[3-5]。采用可對免疫器官進行無創(chuàng)性18F-FDG PET，可以間接反映全身各臟器免疫應(yīng)激的情況，對患者進行危險分層，指導(dǎo)個體化治療方案的制定，并且為早期防治心室重構(gòu)提供一種較客觀的科學(xué)依據(jù)和監(jiān)測手段。

1　對急性心肌梗死后炎癥與心室重構(gòu)的認識

炎癥反應(yīng)是AMI后心臟修復(fù)的關(guān)鍵步驟之一，然而過度的炎癥反應(yīng)卻妨礙AMI后的心肌組織的修復(fù)而且加重心室重構(gòu)[6]。因此，如何控制炎癥反應(yīng)，減輕心室重構(gòu)是防治AMI后心衰的重要議題，然而抗炎癥治療的相關(guān)臨床試驗卻屢屢失敗，甚至加重心衰，導(dǎo)致患者死亡率增加[7]。目前，針對上述情況主要有以下兩類觀點。

以Frangogiannis教授為代表的研究者認為：AMI后，一部分患者的心臟逐漸擴張，可能反映炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致了基質(zhì)降解，表現(xiàn)為收縮功能障礙；另一部分患者的心臟以肥厚為主，可能是促纖維化信號通路過度激活所致，表現(xiàn)為舒張功能障礙。對于上述兩種情況所致的心室重構(gòu)，除了與心肌梗死的面積大小相關(guān)外，還與患者不同的病理生理反應(yīng)、基因差異以及是否合并糖尿病或者高血壓等疾病相關(guān)，因為這些因素影響炎癥反應(yīng)和纖維化通路[8]。Frangogiannis教授建議采用分子影像學(xué)方法，同時測定血清中炎癥和促心肌纖維化的標(biāo)志物水平，對患者進行分類，從而采用不同的干預(yù)措施。其中針對炎癥反應(yīng)過度激活的患者可能會受益于靶向抑制炎癥因子治療，如抗白細胞介素-1 （IL-1）或抗單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）；而針對過度纖維化的患者可能會受益于抗纖維化治療，如抑制IL-6、抗腫瘤壞死因子-β（TGF-β）/Smad 級聯(lián)反應(yīng)[8,9]。 而Mann教授認為炎癥標(biāo)志物的增高并非是造成心室重構(gòu)的病因，而是病情嚴重的表現(xiàn)，因為炎癥本身并不造成心衰，故而抗炎治療無效[7]。

結(jié)合上述觀點，我們認為急性心肌缺血所致的炎癥是心室重構(gòu)過程的表象，心肌損傷修復(fù)質(zhì)量高低是炎癥程度和持續(xù)時間的關(guān)鍵決定因素之一，心肌修復(fù)質(zhì)量與心肌損傷程度、患者基礎(chǔ)情況、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌藥物的使用等因素共同決定心室重構(gòu)的程度。免疫系統(tǒng)是維持人機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的三大調(diào)控系統(tǒng)之一，參與心肌缺血后炎癥損傷和修復(fù)的全過程。而免疫衰老導(dǎo)致?lián)p傷修復(fù)功能下降，表現(xiàn)為持續(xù)性的炎癥激活[10]，導(dǎo)致修復(fù)障礙，從而加重心室重構(gòu)。為此，推測可將抗炎癥策略轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)控免疫系統(tǒng)功能，從而防治心室重構(gòu)。相應(yīng)的基礎(chǔ)研究，應(yīng)該是找到免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶點。

2　對ACS后免疫細胞與心室重構(gòu)關(guān)系的認識

心肌缺血損傷所致的炎癥反應(yīng)，受各種固有免疫和適應(yīng)性免疫的嚴格調(diào)控[1-2]。單核/巨噬細胞系統(tǒng)在心肌損傷后的炎癥反應(yīng)及修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用，以下內(nèi)容重點介紹單核/巨噬細胞在心室重構(gòu)中的作用及其調(diào)節(jié)。

AMI等嚴重缺血事件可激活交感神經(jīng)，通過β3-腎上腺素受體降低基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）水平，使骨髓內(nèi)的造血干細胞和粒-單核祖細胞得到釋放，?！獑魏俗婕毎M入脾臟，單核細胞生成明顯增加[11-13]。不同亞型的單核/巨噬細胞在心肌炎癥和修復(fù)中發(fā)揮不同的作用。轉(zhuǎn)錄因子孤兒核受體（Nr4a1）在使單核/巨噬細胞從炎癥性轉(zhuǎn)化為修復(fù)性過程中起關(guān)鍵作用。AMI早期，炎癥單核細胞Nr4a1low淋巴細胞抗原6C （Ly-6C）high由趨化因子受體-2（CCR-2）從骨髓和脾臟趨化至梗死相關(guān)的心肌組織，然后分化成為增生性巨噬細胞Nr4a1highLy-6Clow（傳統(tǒng)命名為M2型巨噬細胞），在接下來的炎癥解除和心肌組織愈合中發(fā)揮重要作用[14-16]。不僅如此，Nr4a1還可通過多種基因抑制TGF-β，而抗纖維化并減輕心室重構(gòu)[17]。有學(xué)者則發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg 細胞)可以通過調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞分化，促進AMI后心肌組織的修復(fù)[18，19]。為此，推測Nr4a1 及Treg 細胞有可能作為治療靶點，調(diào)節(jié)AMI后的心室重構(gòu)。

綜上所述，單核/巨噬細胞在心肌缺血損傷后心室重構(gòu)的炎癥修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用，其免疫調(diào)控機制需要進一步研究，以確定臨床切實可行的干預(yù)靶點。

3　PET 評估ACS后免疫器官的代謝活性與心室重構(gòu)的關(guān)系

PET代謝顯像的機制在于18F-FDG作為一種葡萄糖的類似物，被對葡萄糖代謝增高的細胞和組織所攝取而顯影。在心血管領(lǐng)域中，該方法與核素心肌灌注顯像聯(lián)合使用，可以作為診斷存活心肌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，對存活心肌的檢測通常將AMI患者除外，原因在于炎癥細胞浸潤的心肌，包括梗死及梗死邊緣的水腫區(qū)域[20]也攝取18F-FDG，被認為是存活心肌。同樣，PET心肌代謝顯像評價心肌缺血后炎癥，不僅受到存活心肌的程度和范圍的影響，還受心肌灌注明顯減低、微血管阻塞因素的影響，這些可導(dǎo)致18F-FDG到達炎癥部位的速度和量均下降。綜上所述，PET心肌代謝顯像評價心肌缺血后損傷的炎癥程度和范圍特異性較差[21-24]。

有幾個實驗室和臨床試驗采用PET代謝顯像發(fā)現(xiàn)在急性心肌缺血后，免疫器官代謝活性增強，與全身炎癥程度相關(guān)[4,5,13,20]，提供了評價心肌炎癥程度的新思路。

回顧性試驗研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者比慢性缺血性心衰患者的骨髓代謝活性更高[13]。Kim小組評估了包括AMI、穩(wěn)定性心絞痛、正常對照組患者的頸動脈、免疫器官（腰椎骨髓和脾臟）的代謝活性，發(fā)現(xiàn)反映代謝活性的放射性攝取值包括平均最大平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）或靶區(qū)本底濃度比值（TBR）在AMI最高，骨髓和脾臟的平均SUVmax分別為1.67±0.16及2.57±0.39，頸動脈的TBR值是 2.13±0.42；心絞痛組居中，骨髓、脾臟和頸動脈相應(yīng)攝取值分別為1.22±0.62、 2.03±0.35、 1.36±0.37，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均<0.001），正常對照組最低，骨髓、脾臟和頸動脈相應(yīng)攝取值分別為0.80±0.44、1.54±0.26、1.22±0.22，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.001），且獨立于傳統(tǒng)心血管危險因素和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。另外，頸動脈標(biāo)準(zhǔn)攝取值與骨髓、脾臟及hs-CRP的標(biāo)準(zhǔn)攝取值顯著相關(guān)（r值分別為0.535、0.663、0.465；P均<0.001），提示免疫器官代謝與炎癥和病情嚴重程度正相關(guān)[5]。 Wollenweber等[20]研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死區(qū)的代謝活性與遠端心肌、脾臟、骨髓攝取FDG的值呈正相關(guān)，隨訪（11±5）個月，梗死后早期有更高攝取值的患者傾向于需要反復(fù)介入治療。

研究發(fā)現(xiàn)AMI模型8周出現(xiàn)脾功能區(qū)增生，切除脾臟可以減輕其心室重構(gòu)和炎癥反應(yīng)，如果將AMI小鼠的脾細胞（單核細胞和樹突狀細胞為主，下同）移植到假手術(shù)組的小鼠體內(nèi)，會導(dǎo)致受體小鼠的心臟出現(xiàn)心室重構(gòu)、心功能障礙，脾臟功能區(qū)細胞增生[3]。提示在發(fā)生心衰的心室重構(gòu)過程中，單核/巨噬細胞的活化、脾臟對抗原提呈的增強起著至關(guān)重要的作用，脾細胞介導(dǎo)的心肌免疫損傷反應(yīng)促進了心室重構(gòu)，并在受體小鼠中保留了免疫記憶。Emami等[4]發(fā)現(xiàn)，ACS患者脾臟和骨髓代謝活性較穩(wěn)定性冠心病患者明顯增高（脾臟平均SUVmax值比較： 2.6±0.6 vs 2.1±0.3，P=0.03；骨髓相應(yīng)值比較：2.9±0.5 vs 2.4±0.6，P=0.01）。回顧性研究發(fā)現(xiàn)脾臟的18F-FDG平均SUVmax值與患者發(fā)生心血管病事件呈正相關(guān)，對傳統(tǒng)心血管病危險因素進行調(diào)整后，仍有統(tǒng)計學(xué)差異（HR=3.3；P=0.003），提示脾臟代謝活性可獨立預(yù)測心血管病事件的發(fā)生。

然而，這些臨床研究的樣本量比較小，研究方案不同。針對缺血性心臟病，需要開展大樣本的前瞻性研究，優(yōu)化研究方案，并開發(fā)針對炎癥的特異性顯像劑。而適應(yīng)性免疫導(dǎo)致心室重構(gòu)的機制需要進一步深入研究。

綜上所述，調(diào)控炎癥細胞供應(yīng)增加的通路或許是AMI后心室重構(gòu)和心衰的潛在治療靶點，為指導(dǎo)治療方案制定，PET分子顯像技術(shù)具有重要的臨床價值[25]。原因在于臨床實際中很難一次獲得多種臟器組織樣本，且為有創(chuàng)性，而通過PET全身顯像可以定量測定不同臟器的18F-FDG攝取值，從而判斷其炎癥或代謝活性。PET分子顯像方法具有直觀、無創(chuàng)和可重復(fù)性高的特點，可與血液檢測指標(biāo)相結(jié)合，用于監(jiān)測AMI組織的炎癥及愈合情況[20]，評價患者的預(yù)后，或者作為AMI臨床試驗的替代終點，用以監(jiān)測治療效果。

4　結(jié)語及展望

心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌的機制研究及臨床干預(yù)已經(jīng)趨于成熟，免疫系統(tǒng)作為內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控系統(tǒng)之一，參與了心肌缺血后所致的炎癥和修復(fù)的全部過程。今后的研究重點也許應(yīng)該通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，防治心室重構(gòu)從而預(yù)防心衰的發(fā)生和發(fā)展。找出炎癥損傷和修復(fù)過程中免疫調(diào)節(jié)改善心室重構(gòu)的關(guān)鍵靶點是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究重點；對于臨床研究，準(zhǔn)確評估患者個體狀態(tài)，確定調(diào)節(jié)炎癥和免疫系統(tǒng)靶點的時機十分重要，否則有可能導(dǎo)致臨床試驗失敗。PET分子影像與血液檢測指標(biāo)相結(jié)合，識別出高?；颊卟⒃谶m當(dāng)?shù)臅r期內(nèi)進行干預(yù)治療，從而為早期防治心室重構(gòu)提供一種較客觀的科學(xué)依據(jù)和監(jiān)測手段。

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（編輯：許菁）

綜述

收稿日期：（2015-11-27）

中圖分類號：R54

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）03-0301-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.023

作者簡介：王偉學(xué) 博士研究生 主要從事心臟核醫(yī)學(xué)的研究 Email：wangweixue2004@126.com 通訊作者：張曉麗 Email：xlzhang68@yahoo.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81571717）；北京市科技計劃首都臨床特色應(yīng)用研究（Z131107002213181）

作者單位：100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科