冠心病心肌缺血病證動(dòng)物模型構(gòu)建方法與評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展

李敬文　尚　坤

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林　長(zhǎng)春　130117

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冠心病心肌缺血病證動(dòng)物模型構(gòu)建方法與評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展

李敬文尚坤*

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春130117

病證結(jié)合模型研究方面，大多數(shù)建立的是一病一證的病證結(jié)合模型，即圍繞一種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病，在制作的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病模型的基礎(chǔ)上，滲透中醫(yī)干預(yù)因素后制作一個(gè)證的動(dòng)物模型。文章就冠心病心肌缺血已構(gòu)建的痰瘀互結(jié)證、心血瘀阻證、氣陰兩虛證、心脾陽(yáng)虛證動(dòng)物模型的建立以及評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行歸納整理闡述。病證動(dòng)物模型能夠彌補(bǔ)中醫(yī)臨床辨證客觀化指標(biāo)不足的缺點(diǎn)，為中醫(yī)的臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)，以加速實(shí)現(xiàn)中醫(yī)的現(xiàn)代化進(jìn)程。

冠心?。恍募∪毖?；動(dòng)物模型；構(gòu)建方法；綜述

心肌缺血(myocardial ischemia)是心臟的血液灌注量減少，引發(fā)心臟的供氧量不足以及心肌功能代謝紊亂，從而導(dǎo)致心臟不能正常運(yùn)作的病理狀態(tài)[1]。中醫(yī)病證動(dòng)物模型的病證和病理改變具有與人體相同或相似的特征，所以在實(shí)驗(yàn)研究中復(fù)制與人類疾病相似的動(dòng)物模型就顯得尤其重要。目前，在推進(jìn)中醫(yī)病證研究的客觀化和規(guī)范化過程中，研究思路主要有造模方法、動(dòng)物選擇和評(píng)價(jià)體系三方面。本文將造模方法和評(píng)價(jià)體系進(jìn)行歸納概述如下。

1　痰瘀互結(jié)證動(dòng)物模型

痰瘀同源相生而互相凝結(jié),主要是指痰瘀能夠隨氣的改變而生成。隨著痰瘀互相凝結(jié)的部位、性質(zhì)以及引起病變的不同就有許多不同的臨床表現(xiàn)。前有學(xué)者認(rèn)為冠心病在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”的范疇。痰、瘀是目前臨床上常見的兩個(gè)致病因素，它是指痰水代謝功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致水津停滯病理產(chǎn)物的形成。瘀血是指來(lái)自內(nèi)部和外部的損傷等原因的病理產(chǎn)物，其實(shí)質(zhì)是經(jīng)絡(luò)氣血離經(jīng)，氣血不暢和血液停滯于經(jīng)脈中。本文依據(jù)冠心病心肌缺血痰瘀互阻證的病理本質(zhì)，分別介紹球囊損傷外加高脂肪飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物模型以及高脂肪飲食、靜脈注射維生素 D3和異丙腎上腺素模擬冠心病小型豬的動(dòng)物模型。

1.1球囊損傷外加高脂肪飲食誘導(dǎo)的痰瘀互結(jié)證小型豬動(dòng)物模型的建立李欣志等[2]通過喂食高脂肪食物和結(jié)合冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷的方法組合建立小型豬模型。操作方法如下：小型豬喂高脂飲食，每只小型豬每天每次喂食900g食物，連續(xù)兩個(gè)星期。在此基礎(chǔ)之上，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的介入。具體的操作方法:在耳靜脈注射戊巴比妥鈉(30mg·kg-1) 麻醉，后將右側(cè)頸總動(dòng)脈分離，遠(yuǎn)心端結(jié)扎。放置6F動(dòng)脈鞘管，從動(dòng)脈鞘管的側(cè)管注入肝素200U·kg-1。將導(dǎo)引導(dǎo)管置于左冠狀動(dòng)脈開口處，然后做左冠狀動(dòng)脈造影，觀察實(shí)驗(yàn)小豬冠狀動(dòng)脈的分布情況。造影后將交換導(dǎo)絲放入冠狀動(dòng)脈前降支(LAD)中部，將球囊沿導(dǎo)絲置入LAD 中部。根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物間 LAD 直徑的差異進(jìn)行球囊加壓8～12大氣壓(ATM),持續(xù)30s，反復(fù)操作3次，擴(kuò)張后維持球囊壓力4～6ATM，同時(shí)稍微拉動(dòng)球囊，距離約0.5～1.0cm。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，按照順序除去導(dǎo)絲和球囊，造影觀察 LAD 擴(kuò)張后，將該導(dǎo)管取出，隨后將頸動(dòng)脈結(jié)扎，無(wú)菌縫合。術(shù)中連續(xù)使用心電監(jiān)護(hù)，單個(gè)籠子喂養(yǎng)觀察。手術(shù)結(jié)束后給予高脂飼料喂養(yǎng)8周(依舊每只每天900g)。正常對(duì)照組僅冠脈造影，不損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同實(shí)驗(yàn)組相同,每只小豬每天喂養(yǎng)飼料900g，僅以普通飼料喂養(yǎng)。

小型豬冠心病痰瘀互結(jié)證的評(píng)價(jià)需對(duì)胸痹心痛的主癥、兼癥、舌象和脈象進(jìn)行量化統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。同時(shí)需要借助體重指數(shù)、體表心電圖以及無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。造模成功后的動(dòng)物模型組血脂水平顯著上升，冠狀動(dòng)脈前降支形成粥樣硬化斑塊，血液的黏稠度也顯著增高，并伴有不同程度的心肌缺血，提示為小型豬痰瘀互結(jié)證冠心病動(dòng)物模型建立較成功。結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行整體性分析，此種造模方法穩(wěn)定性較好。但該動(dòng)物模型所需費(fèi)用較高，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)要求也較高，技術(shù)手法較為嚴(yán)苛，難度也較大，應(yīng)用不廣泛。

1.2高脂飲食和靜脈注射維生素 D3(VD3)和異丙腎上腺素復(fù)制冠心病痰瘀互結(jié)證小型豬動(dòng)物模型的建立潘永明等[3]采用實(shí)驗(yàn)小型豬，適應(yīng)6周后，按血脂水平和體重隨機(jī)分為3個(gè)組，每組小型豬5只，即正常對(duì)照組(control，Ctr)喂基礎(chǔ)飼料；高脂組(high fat-cholesterol diet，HFC)以高脂飼料喂養(yǎng)；痰瘀互結(jié)證慢性心肌缺血組(chronic myocardial ischemia，CMI)在喂食高脂飼料的同時(shí)，于造模 0、4、8周的時(shí)候耳緣靜脈注射5萬(wàn)IU/kgVD3，從第12周開始時(shí)，每周耳緣靜脈注射1次異丙腎上腺素25μg/kg，直至第24周結(jié)束[4]。小型豬連續(xù)喂養(yǎng)24周，按照體重的2.5%給予飼料喂量，均分成兩等份于1日飼喂完，每?jī)芍芊Q重并更換1次飼料量，高脂飼料配方為15%起酥油，10%蛋黃粉，1.5%膽固醇，73.5%基礎(chǔ)飼料。

此模型試驗(yàn)期間，觀察到痰瘀互結(jié)證慢性心肌缺血小型豬有明顯的心率加快、喘息急促、心電圖異常、舌質(zhì)暗紫等癥狀，表明該實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可以成功模擬中醫(yī)痰瘀互結(jié)證冠心病的病因和病理過程，且其病程相對(duì)緩慢。血液流變學(xué)、心肌酶代謝、脂質(zhì)代謝和炎癥指標(biāo)也可作為評(píng)價(jià)該模型的生物學(xué)基礎(chǔ)，這為中醫(yī)冠心病痰瘀互結(jié)證的研究和藥物干預(yù)機(jī)制提供了參考依據(jù)。該實(shí)驗(yàn)方法可操作性較高，而且操作較為簡(jiǎn)單，應(yīng)用更廣泛。

2　心血瘀阻證動(dòng)物模型

心血瘀阻證的臨床表現(xiàn)包括心胸憋悶疼痛以及口、唇部呈暗紅色，指甲發(fā)青紫，或出現(xiàn)有瘀斑、脈澀等癥狀。經(jīng)反復(fù)調(diào)查研究統(tǒng)計(jì)，間斷反復(fù)冷應(yīng)激方法與垂體后葉素聯(lián)合造模以及冠脈結(jié)扎法兩種動(dòng)物模型效果較好。

2.1反復(fù)間斷冷應(yīng)激的方法與垂體后葉素聯(lián)合造模法谷萬(wàn)里等[5]將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為正常組、硝酸甘油治療組和生理鹽水對(duì)照組，隨后將實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行隨機(jī)編號(hào)、標(biāo)記、稱重。每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物各8只。硝酸甘油治療組和生理鹽水對(duì)照組每日8∶30于-(5±1)℃低溫環(huán)境中將大鼠分別置于籠內(nèi),連續(xù)3h(采用可調(diào)溫冰箱,透過玻璃蓋可進(jìn)行觀察),使大鼠全身暴露于低溫環(huán)境。然后再恢復(fù)與室內(nèi)溫度相同的溫度(20±1)℃,并連續(xù)3d于腹腔注射垂體后葉素20U/(kg·d)。三組按照相同的常規(guī)方法喂養(yǎng)。于造模成功后當(dāng)天，連續(xù)3d，給予治療組大鼠硝酸甘油0.45mg/(kg·d)；對(duì)照組大鼠給予0.9%生理鹽水7mL/(kg·d)。最后一次給藥后30min,觀察大鼠的一般情況。

實(shí)驗(yàn)觀察表明,硝酸甘油治療組和生理鹽水對(duì)照組中實(shí)驗(yàn)大鼠出現(xiàn)煩躁、多動(dòng)的現(xiàn)象。隨后出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、耳色暗紅、蜷縮懶動(dòng)、爪尾部發(fā)紫、飲水量明顯減少等血瘀的癥狀。結(jié)果表明，開始時(shí)大鼠生理功能代償性的增強(qiáng)引起了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,血管通透性顯著增加、血漿ET含量增多,NO含量減少。同對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明模型建立較成功。

2.2冠脈結(jié)扎法構(gòu)造心血瘀阻證動(dòng)物模型使用鹽酸氯胺酮20%進(jìn)行腹腔麻醉(80kg/kg)，將背位固定，頸部去毛。然后將上皮組織剪開，頸前肌分離，讓氣管外露，用20號(hào)穿刺針頭經(jīng)口插入氣管穿刺，另一端口連接微型人工呼吸機(jī)。將胸部脫毛，消毒，縱向切開皮膚約2cm，作鈍性分離(第4或第5肋間)，剪斷左側(cè)胸廓第4肋。打開胸腔，剪開心包膜。然后以3/8不銹鋼小圓針和6/0號(hào)絲線穿過肺動(dòng)脈圓錐于左心耳交界下約1～2mm處，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈左前降支，結(jié)扎前后需記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖[6-7]。若結(jié)扎部位以下出現(xiàn)心肌蒼白，脈搏微弱，ST段弓背向上顯著則表明模型的構(gòu)造成功。然后快速的將胸腔縫合，待動(dòng)物可以自主呼吸，即停止人工呼吸。造模成功后觀察3h，處死動(dòng)物，進(jìn)行采血隨后取出心肌組織。對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定：MDA的測(cè)定、SOD、TXB、6-keto-PGF含量等。

冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致的心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ?，其SOD、6-keto-PGF值顯著降低，MDA、TXB明顯上升。冠狀動(dòng)脈結(jié)扎可導(dǎo)致大鼠血瘀的模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，如果涉及到胸痹所致的心血瘀阻模型的實(shí)驗(yàn)研究，可采用結(jié)扎動(dòng)脈法。

3　氣陰兩虛證動(dòng)物模型

以臨床常見的氣陰兩虛證為切入點(diǎn),發(fā)現(xiàn)慢性間歇性缺氧模型小鼠特征表現(xiàn)為攝食量降低、體重減小、自發(fā)活動(dòng)行為的改變、心電圖T波持續(xù)性升高等異常的出現(xiàn)[8]?？刹糠帜M氣陰兩虛證的主要臨床表現(xiàn),并伴隨氧化應(yīng)激異常等病理變化。同時(shí)發(fā)現(xiàn)近老齡大鼠情況與人有一定的同一性，所以近老齡、老齡大鼠可用來(lái)研究人類的氣陰兩虛證。

3.1采用慢性間歇性缺氧手段構(gòu)建氣陰兩虛證動(dòng)物模型將30只雄性ICR小鼠隨機(jī)分為三組，空白對(duì)照組 、鈉石灰組、低壓氧儀組。每組ICR小鼠10只放于同一籠內(nèi)喂養(yǎng)，每組小鼠每天給食物100g，飲水正常?？瞻捉M每日喂養(yǎng)情況正常，早晨灌服0.02 mL·g-1生理鹽水；鈉石灰組和低壓氧儀組每晚21時(shí)開始禁食，第二日清晨8時(shí)分別放入200mL密閉廣口瓶中(每個(gè)瓶子中預(yù)先加入15g鈉石灰)同時(shí)將低壓氧儀置于缺氧箱中(氧分壓調(diào)至7%～8%)，持續(xù)缺氧20min；每日1次，連續(xù)42d[9]。

3.2評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在不同時(shí)間段下小鼠各項(xiàng)指標(biāo)的變化趨勢(shì)基本一致。具體表現(xiàn)為：體重在前14d增長(zhǎng)比較緩慢，直至第3周時(shí)呈逐漸下降趨勢(shì)；進(jìn)食量一直呈下降趨勢(shì)；行走格數(shù)在第14～35d明顯減少，而直立次數(shù)則一直呈上升趨勢(shì)，而且與空白對(duì)照組相比較，理毛、搔抓、大、小便次數(shù)也明顯增多；心電圖則表現(xiàn)出心率加快，T波呈逐漸抬高趨勢(shì)等現(xiàn)象。鈉石灰組、低壓氧儀組與空白對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。證實(shí)鈉石灰缺氧法與低壓氧儀缺氧法兩種不同的缺氧條件，二者誘導(dǎo)的慢性間歇性缺氧小鼠模型都能模擬形體消瘦、食欲不振、體倦乏力、煩躁、心悸、脈細(xì)數(shù)等氣陰兩虛證的主要臨床特征[10]。除此之外，2種不同缺氧方式的相關(guān)性分析結(jié)果也顯示出鈉石灰缺氧法與低壓氧儀缺氧法具有非常顯著的相關(guān)性。

4　心脾陽(yáng)虛證動(dòng)物模型

在有關(guān)脾陽(yáng)虛證的研究中[11-15]，結(jié)合脾陽(yáng)虛證兩大癥狀群的評(píng)價(jià)，脾陽(yáng)虛的癥狀分為兩類，分別是陽(yáng)虛癥狀：喜溫畏寒、四肢冰冷等癥狀；脾虛癥狀：乏力、消瘦、便溏、腹痛、腹脹[16-17]。通過觀察大鼠的行為以及肛門溫度的測(cè)定來(lái)初步評(píng)估建立的模型。以上所述心脾陽(yáng)虛的觀察結(jié)果，可供心脾陽(yáng)虛證動(dòng)物模型的研究作定性參考。

4.1心脾陽(yáng)虛證大鼠模型的建立適應(yīng)性喂養(yǎng)大鼠一星期，然后將大鼠隨機(jī)分為五個(gè)實(shí)驗(yàn)組:正常組、模型組、低劑量治療組、中劑量組、高劑量組。每組20只且雌雄各半。正常組飲水正常，普通食物喂養(yǎng)；模型組、治療藥物低劑量組、中劑量組和高劑量組均施行肩胛骨間棕色脂肪組織( brown adipose tissue，BAT) 切除術(shù)，術(shù)后于19℃環(huán)境高脂飼料喂養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)22 d開始給予腦垂體后葉素(10U·kg-1)皮下多點(diǎn)注射，正常組給予等容量生理鹽水。每日1次，連續(xù)7d。最后一次分別按照梯度劑量給藥低劑量組、中劑量組和高劑量組，隨后進(jìn)行心電圖檢查，取心臟，進(jìn)行心臟灌流，正常組和模型組給予生理鹽水灌流。

4.2評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)小鼠肛門附近有異物，懶動(dòng)并伴有大便稀溏，喜歡扎堆，無(wú)光澤。同時(shí)，模型組中小鼠的體重，肛門溫度等指標(biāo)與正常組小鼠相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該動(dòng)物模型的建立綜合了以下三種方法，分別為：高脂肪食物喂養(yǎng)、BAT 切除術(shù)以及腦垂體后葉素皮下多點(diǎn)注射，隔日置于陰涼寒冷環(huán)境刺激。在動(dòng)物模型的復(fù)制過程中，加強(qiáng)對(duì)“傷陽(yáng)”脾虛證的設(shè)計(jì)，采用去除BAT的方法能夠顯著降低小鼠產(chǎn)生熱量的來(lái)源[18]。為使其陽(yáng)氣衰弱，則采用寒冷環(huán)境刺激，旨在模擬“飲食不節(jié)”、“寒傷中陽(yáng)”的癥狀，使脾陽(yáng)虛證造模的陽(yáng)虛、脾虛環(huán)節(jié)更為可信。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后注意到，模型組的體量、肛溫在造模后都有明顯下降的趨勢(shì)，同造模前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明此動(dòng)物模型效果較好。

5　小結(jié)

中醫(yī)病證動(dòng)物模型不應(yīng)該局限于單一的改變局部生理狀況，同時(shí)應(yīng)與系統(tǒng)生物學(xué)、基因組學(xué)以及光譜分析學(xué)相結(jié)合，觀察實(shí)驗(yàn)整體的變化，包括DNA、mRNA、蛋白質(zhì)、代謝物等復(fù)雜檢測(cè)指標(biāo)之間的變化，才能真正地促進(jìn)了中醫(yī)病證動(dòng)物模型的發(fā)展，從整體的角度，逐漸對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)理論探索和研究方面有更深刻的理解，并逐步深入研究探討“證”的實(shí)質(zhì)[19-20]。

復(fù)制冠心病心肌缺血病證動(dòng)物模型的方法日漸成熟，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。目前已取得了一定的發(fā)展，其設(shè)計(jì)思路已經(jīng)遵循了“因-脈-證-治”思路中的某些環(huán)節(jié)。中醫(yī)辨證體系的建立和不斷發(fā)展與創(chuàng)新對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展起到了舉足輕重的作用。本文通過對(duì)復(fù)制冠心病心肌缺血病證動(dòng)物模型構(gòu)建方法的切入，同時(shí)對(duì)心電圖、組織染色檢查和血清酶學(xué)等綜合指標(biāo)的評(píng)價(jià)研究近況的探討，希望能通過不斷改善中醫(yī)病證動(dòng)物模型的構(gòu)建方法以及評(píng)價(jià)機(jī)制，建立與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相適應(yīng)的量化可測(cè)的實(shí)驗(yàn)方法，并不斷完善，為藥物研究所用。

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[19]金治萃，田德真，楊煜榮，等.附子注射液對(duì)體液免疫影響的初步研究[J]．內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，1983，3(1):1-3．

[20]黃娟萍，羅裕，江力，等.中藥藥動(dòng)學(xué)研究中給藥劑量的現(xiàn)狀分析[J]．中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47(21):1685-1689．

Coronary Heart Disease (CHD)on Myocardial Ischemiasyndrome Animal Model Building Methods and Evaluation Research Progress

LI JingwenSHANG Kun*

Changchun University of Traditional Chinese Medicine,Changchun 130117,China

Model combined disease research, most of the building is a model combined disease and syndrome, a disease that revolve around a modern medicine disease, in the production of modern medical model which is on the basis of the penetration of traditional Chinese medicine after intervention factors to produce a certificate of animal models.In this paper, the sputum silt of myocardial ischemia of coronary heart disease has been build mutual junction resistance syndrome, blood stasis syndrome, qi and Yin deficiency syndrome, mist Yang deficiency syndrome animal model and evaluation index for generalization.Disease animal model could make up for a lack of clinical syndrome differentiation of traditional Chinese medicine objective indicators of faults, which will provide a scientific basis for the clinical practice of TCM, and accelerate the realization of the modernization of traditional Chinese medicine.

Coronary Heart Disease (CHD) ; Myocardial Ischemia; Animal Model; Building Methods;Review

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：20122227110003；吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：20150203007YY；吉林省教育廳“十二五”科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：吉教科合字[2014]第85號(hào)；吉林省衛(wèi)生廳科研課題，課題編號(hào)：2012S007

李敬文(1992-)，女，碩士，漢族，遼寧大連人，碩士研究生在讀。研究方向：中醫(yī)藥治療心腦血管疾病的臨床與機(jī)理研究。

尚坤(1978-)，女，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，吉林延吉人，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院副院長(zhǎng)。研究方向：中醫(yī)藥治療心腦血管疾病的臨床與機(jī)理研究。E-mail：495218735@qq.com

R256.22

A

1007-8517(2016)14-0034-03

2016.05.18)