ADHD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型比較研究

周榮易，王嬌嬌，韓新民

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京　210023)

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ADHD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型比較研究

周榮易，王嬌嬌，韓新民*

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210023)

目的總結(jié)ADHD動(dòng)物模型的研究情況，分析各種模型的優(yōu)勢與不足，為建立理想ADHD動(dòng)物模型提供參考，為今后ADHD的實(shí)驗(yàn)研究提供新思路。方法搜集ADHD動(dòng)物模型相關(guān)文獻(xiàn)，分析歸納各種模型的來源及應(yīng)用范圍，總結(jié)其優(yōu)缺點(diǎn)。結(jié)果ADHD模型主要分為四大類型：遺傳學(xué)模型、神經(jīng)損傷模型、人工篩選模型及環(huán)境適應(yīng)性模型。四類模型建模目的不同，應(yīng)用范圍各異，互有優(yōu)劣。結(jié)論按有關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，尚無理想的ADHD動(dòng)物模型，SHR大鼠是當(dāng)前相對完善的模型。動(dòng)物模型的選擇應(yīng)根據(jù)研究的目的進(jìn)行篩選，建立理想的ADHD動(dòng)物模型是重要的研究方向。

ADHD；動(dòng)物模型；SHR；多巴胺；理想模型

1　引言

注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit/hyperactivity disorder， ADHD)是兒童時(shí)期常見的神經(jīng)精神異常性疾病，全球兒童發(fā)病率約為5.9%[1]。ADHD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今未明，研究表明，環(huán)境因素、遺傳因素、家庭心理因素、飲食因素等都與本病息息相關(guān)[2,3]。ADHD以注意力不集中，多動(dòng)、沖動(dòng)為核心癥狀，這些癥狀會給個(gè)人、家庭及社會帶來諸多不良影響[4,5]。研究證實(shí)ADHD與犯罪行為存在密切關(guān)聯(lián)[6]，且約有四分之一的多動(dòng)癥兒童其癥狀會持續(xù)到成年。因此，深入研究ADHD的病因及發(fā)病機(jī)制，針對性地治療ADHD意義重大。

在對ADHD病因病理學(xué)研究中，受臨床樣本缺乏和倫理學(xué)的限制，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得以廣泛開展，圍繞ADHD核心癥狀的各種動(dòng)物模型應(yīng)運(yùn)而生，這些動(dòng)物模型為人類研究ADHD的病因、發(fā)病機(jī)制及新藥開發(fā)等作出了杰出貢獻(xiàn)。但在近幾年，隨著研究的深入，諸多ADHD動(dòng)物模型的可靠性受到越來越多的猜測和質(zhì)疑。比如對當(dāng)前國際上應(yīng)用最為廣泛的ADHD動(dòng)物模型自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)，學(xué)者質(zhì)疑其在與ADHD核心癥狀的比較上存在行為學(xué)差異偏大、自發(fā)性高血壓癥狀干擾等不足，不能夠真實(shí)反映臨床療效[7,8]。針對當(dāng)前對ADHD動(dòng)物模型的爭論與質(zhì)疑，筆者擬對國內(nèi)外ADHD動(dòng)物模型進(jìn)行系統(tǒng)的整理比較，總結(jié)各種模型的優(yōu)勢與不足，希望從中有所發(fā)現(xiàn)，以饗讀者。

2　ADHD動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀

ADHD模型動(dòng)物主要分為嚙齒類動(dòng)物與靈長類動(dòng)物兩大類，嚙齒類動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用最為廣泛。依據(jù)研究目的和研究方法的不同，國內(nèi)外制備ADHD模型的方法大致可分為如下幾類，現(xiàn)將各大類中代表性的動(dòng)物模型介紹如下。

2.1基因遺傳學(xué)模型

該模型是利用自然的和人工培育的遺傳突變體來構(gòu)建ADHD大鼠模型，較適合運(yùn)用于腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、中樞發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)藥理學(xué)的研究。

2.1.1自發(fā)性高血壓大鼠

SHR大鼠是目前國際上應(yīng)用最為廣泛、研究最多、學(xué)者相對較滿意的ADHD動(dòng)物模型[9,10]。SHR大鼠起源于東京遠(yuǎn)交系Wistar大鼠，是Okamoto等[11]人經(jīng)過交叉培育而獲得。SHR大鼠起初主要用于高血壓病的研究，但在之后的研究中發(fā)現(xiàn)SHR大鼠在10周齡之前基本不表現(xiàn)高血壓癥狀，在4～10周齡之間呈現(xiàn)出典型ADHD的癥狀，且在生理學(xué)上，4周齡大鼠在發(fā)育上相當(dāng)于人類兒童期的開始[12]，因此4～10周齡SHR大鼠因更接近兒童ADHD的癥狀而被廣泛應(yīng)用。該模型幾乎具備ADHD所有的行為學(xué)特征，在大鼠開場實(shí)驗(yàn)中，SHR大鼠表現(xiàn)出異常的活躍行為，符合ADHD多動(dòng)的特征[13]；在標(biāo)準(zhǔn) Campden連續(xù)反應(yīng)測試箱實(shí)驗(yàn)中，SHR大鼠較WKY大鼠表現(xiàn)出較強(qiáng)的沖動(dòng)性，符合ADHD沖動(dòng)的行為學(xué)特征[14]；而在有關(guān)注意力的測試中，進(jìn)行注意定勢轉(zhuǎn)移能力測試等行為學(xué)檢測[15]，SHR大鼠表現(xiàn)出辨別學(xué)習(xí)、反向?qū)W習(xí)和外維度轉(zhuǎn)換階段均比對照組大鼠完成能力差，注意力不集中的特點(diǎn)。

除行為學(xué)的吻合性之外，在ADHD易感基因及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)形態(tài)及表達(dá)研究方面，SHR大鼠較WKY大鼠均有所不同，典型表現(xiàn)在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的表達(dá)上。研究顯示，SHR大鼠出生后1個(gè)月，腦內(nèi)酪氨酸羥化酶和DAT基因表達(dá)短暫下降；而成年時(shí)則表達(dá)增加。這與對ADHD患者的研究結(jié)果相似[7]。在對SHR大鼠前額葉、紋狀體、黑質(zhì)區(qū)、海馬、杏仁核及尾狀核內(nèi)遞質(zhì)含量及功能變化的研究中，SHR大鼠表現(xiàn)出典型的多巴胺、去甲腎上腺素含量異常和功能的降低[16]，這與當(dāng)前ADHD發(fā)病機(jī)制中接受最為廣泛的多巴胺缺陷理論不謀而合。因此，SHR大鼠目前廣泛應(yīng)用于ADHD的藥理藥效及臨床機(jī)制的試驗(yàn)研究。

SHR大鼠除了以上特征外，另一個(gè)優(yōu)勢是該模型易于獲得，無需任何人工誘發(fā)，且具有天然對照組WKY大鼠，因此該模型是較為理想的ADHD模型。但近來有學(xué)者提出，SHR大鼠之間存在行為學(xué)上無法避免的顯著差異性[17]；其次SHR大鼠缺乏性別差異，無法模擬ADHD臨床上性別發(fā)病的差異；再次，其天然對照組WKY大鼠在行為學(xué)測試中的表現(xiàn)比其他種系大鼠差，WKY大鼠比其他種系大鼠自主活動(dòng)性較低[18]，并表現(xiàn)出抑郁樣特征，兩者的比較缺乏客觀真實(shí)性，WKY大鼠是否可作為SHR大鼠的最佳對照組爭議較為激烈。有學(xué)者基于行為學(xué)實(shí)驗(yàn)提出增加Sprague-Dawey(SD)大鼠作為SHR大鼠的對照組要優(yōu)于WKY大鼠[19]，這或許為問題的解決提供了新的方向。

2.1.2多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因敲除小鼠

該模型來源于臨床藥理實(shí)驗(yàn)研究，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter，DAT) 在調(diào)節(jié)和維持多巴胺功能方面具有重要作用，DAT是多巴胺能神經(jīng)末梢突觸前膜的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有重新攝取突觸間隙的多巴胺的功能。其能夠?qū)⑼挥|間隙的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)回突觸前膜，從而終止多巴胺介導(dǎo)的生理生化反應(yīng)。ADHD患者臨床一線用藥中樞興奮劑利他林能夠抑制中樞神經(jīng)元突觸前膜對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，從而改善ADHD患者臨床癥狀[20]。DAT功能的異常是ADHD發(fā)病的機(jī)制之一，因此，DAT基因敲除小鼠在此基礎(chǔ)上應(yīng)運(yùn)而生。DAT基因敲除小鼠直接敲除編碼DAT-1的基因，該小鼠在新環(huán)境下表現(xiàn)出多動(dòng)、沖動(dòng)、注意力不集中、記憶力下降的癥狀[21]，且中樞興奮劑利他林對其治療有效。該模型在ADHD發(fā)病機(jī)制及藥理研究中應(yīng)用較廣，但該模型至今存在如下問題[22]：其一，利他林藥理作用靶點(diǎn)為DAT，DAT-1基因敲除小鼠不存在DAT，而臨床藥理實(shí)驗(yàn)又證實(shí)了利他林對DAT基因敲除小鼠的療效，這一矛盾使得該模型在對DA缺陷理論的驗(yàn)證中問題重重，需要深入研究；其二，DAT基因敲除小鼠存在生長異常和易于死亡的非ADHD表現(xiàn)。因此該模型在認(rèn)可度和應(yīng)用廣泛性上低于SHR大鼠，該模型存在的問題是學(xué)者研究的重點(diǎn)。

2.1.3基因缺失突變小鼠模型

基因缺失突變小鼠來源于理化因素對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的刺激產(chǎn)生的基因突變或基因缺失。其中Cm + /-雜合子小鼠可以表現(xiàn)出類似多動(dòng)癥的癥狀[23]。編碼突觸相關(guān)蛋白(synaptosomal-associated protein25 kDa，SNAP-25)基因與ADHD的患病風(fēng)險(xiǎn)有顯著關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)缺失突變小鼠的行為改變，可能與編碼SNAP-25蛋白和磷脂酶的基因突變區(qū)有關(guān)。SNAP-25調(diào)控膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是參與突觸前及突觸后神經(jīng)遞質(zhì)釋放所必需的異位蛋白。因此，SNAP-25表達(dá)的改變可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能的損害，從而導(dǎo)致多動(dòng)癥的發(fā)生。但SNAP-25基因與多動(dòng)癥的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究，因此該模型還處在小范圍應(yīng)用階段。

遺傳學(xué)模型中還有煙堿受體基因敲除小鼠模型[24]、速激肽1受體( NK1R) 基因敲除小鼠模型[25]、Grin 1突變小鼠模型[26]等多種模型，因這些模型應(yīng)用范圍相對局限，目前國際認(rèn)可度較低，在此不詳細(xì)論述。

2.2神經(jīng)損毀模型

ADHD早期病名為“輕微腦功能障礙”，早期研究表明ADHD患兒存在一定程度的腦功能損傷狀態(tài)或亞臨床腦損傷，這些損傷可能與腦炎、頭部外傷、圍產(chǎn)期問題及鉛中毒等因素有關(guān)，腦內(nèi)多巴胺水平的降低可能與亞臨床腦損傷相關(guān)聯(lián)[27]?；谳p微腦功能障礙理論及多巴胺缺陷理論的結(jié)合，神經(jīng)損毀模型被用于ADHD的實(shí)驗(yàn)研究，該模型較具有代表性的為新生期6-羥多巴胺腦區(qū)選擇性損毀模型及新生期大鼠缺氧模型。

2.2.1新生期6-羥多巴胺腦區(qū)選擇性損毀模型

該動(dòng)物模型是針對ADHD發(fā)病機(jī)制中被普遍接受的多巴胺缺損理論而設(shè)計(jì)。新生SD大鼠在出生后第5天側(cè)腦室注射6-羥多巴胺(6-hydroxyd-opamine，6-OHDA)損毀神經(jīng)組織，6-OHDA神經(jīng)毒素可選擇性的損傷幼鼠前腦多巴胺投射區(qū)神經(jīng)元，導(dǎo)致幼鼠早期表現(xiàn)為新環(huán)境中自主活動(dòng)增多、多動(dòng)、記憶功能受損及學(xué)習(xí)障礙，且在藥理實(shí)驗(yàn)中，苯丙胺和哌甲酯均能改善其多動(dòng)癥狀[28]。研究表明，多動(dòng)樣異常行為的產(chǎn)生與實(shí)驗(yàn)大鼠多巴胺能系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)，大鼠腦內(nèi)尤其在前額葉區(qū)和紋狀體區(qū)DA水平大幅下降，DAT在尾狀核區(qū)永久性減少[29]。此模型顯著特點(diǎn)是多動(dòng)最明顯的時(shí)間段與人類青少年相當(dāng)，因而被廣泛用于ADHD的基礎(chǔ)研究。但該模型也存在一定的局限性[30]：首先該模型尾狀核區(qū)DAT不可逆性減少，盡管尾狀核區(qū)在多巴胺投射區(qū)域中不占主要地位，但這一特點(diǎn)仍與臨床特征不符；其次，該模型動(dòng)物在行為學(xué)上較少表現(xiàn)沖動(dòng)樣行為，而以多動(dòng)及注意力不集中為主要表現(xiàn)。總體而言，該模型能夠較好的驗(yàn)證多巴胺缺損理論，其存在的不足需要實(shí)驗(yàn)人員選擇性地應(yīng)用。

2.2.2新生期大鼠缺氧模型

研究表明，大腦皮層發(fā)育階段的關(guān)鍵時(shí)期間歇性輕微缺氧可使多巴胺能信號系統(tǒng)受損，不同時(shí)間、不同時(shí)長的腦缺氧會表現(xiàn)出ADHD不同的臨床癥狀。新生大鼠出生30 h后暴露于氮?dú)?5 min造成大腦皮層短暫缺氧狀態(tài)，在產(chǎn)后尤其是20～45 d會出現(xiàn)短暫多動(dòng)，永久性學(xué)習(xí)和記憶損傷；產(chǎn)后第1周內(nèi)反復(fù)多次暴露于純氮?dú)庵校笫罂沙霈F(xiàn)注意力不集中和焦慮癥狀，成為ADHD注意力缺陷的模型；產(chǎn)后第7～11 d大鼠反復(fù)暴露于二氧化碳中缺氧20 S，大鼠出現(xiàn)多動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能受損，且紋狀體中DAT、DRD1含量增多[31]。雖然此模型應(yīng)用范圍具有明顯針對性和局限性，但此種模型證實(shí)了缺氧尤其是圍產(chǎn)期缺氧是ADHD發(fā)病的重要原因，這對圍產(chǎn)期預(yù)防ADHD的發(fā)生提供了有力的證據(jù)支持。

此外，神經(jīng)損傷模型尚有X線照射損傷大鼠海馬模型、小腦發(fā)育異常等[32]造模方法，其造模目的與應(yīng)用范圍與以上模型基本重合，不做詳盡介紹。

2.3正常動(dòng)物中的人工篩選模型

此種模型是人們運(yùn)用相關(guān)行為學(xué)設(shè)備，利用行為學(xué)檢測方法，從自然生長的大鼠中篩選出具有ADHD行為特征表現(xiàn)的大鼠，作為ADHD的動(dòng)物模型。具有代表性的是Puumala等[33]利用五項(xiàng)選擇的連續(xù)反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)( fivechoice serial reaction time task，5-CSRTT)從正常Lister hooded品系大鼠中篩選出部分具有注意力缺陷和沖動(dòng)的大鼠。該模型的優(yōu)勢是能夠?qū)ψ⒁獾倪x擇和維持進(jìn)行獨(dú)立的評價(jià)，避免了人為的有創(chuàng)操作，其發(fā)生具有自然性，因此可以更好地模仿和研究ADHD的發(fā)生發(fā)展過程；不足之處在于此種造模方法操作復(fù)雜，選擇對象個(gè)體差異性較大，且該模型篩選的動(dòng)物多動(dòng)癥狀較少。

2.4調(diào)控環(huán)境因素制備的環(huán)境適應(yīng)性模型

2.4.1幼鼠飼養(yǎng)的社會隔離

在幼鼠的神經(jīng)發(fā)育過程中，突然的母嬰隔離飼養(yǎng)改變幼鼠所處的社會環(huán)境，會使被隔離幼鼠在陌生環(huán)境的刺激下運(yùn)動(dòng)反應(yīng)增加、聽覺驚反射的幅度增加、沖動(dòng)和攻擊性行為增加，以及對精神興奮劑的反應(yīng)性增加[34]，從而表現(xiàn)出ADHD癥狀。有關(guān)這一現(xiàn)象形成的具體機(jī)制尚不清楚，但這一現(xiàn)象提示社會環(huán)境因素的突然改變會對個(gè)體的行為產(chǎn)生顯著影響，提示了社會環(huán)境因素在ADHD發(fā)病中的意義。同時(shí)，該模型動(dòng)物所表現(xiàn)的ADHD癥狀，在去除隔離飼養(yǎng)條件之后，可以通過隨后的群養(yǎng)而發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示社會環(huán)境誘發(fā)的ADHD具有自我修復(fù)的功能，臨床醫(yī)生應(yīng)該深入了解，加以誘導(dǎo)。

2.4.2環(huán)境毒素的長期接觸

自然環(huán)境因素在ADHD的發(fā)病中的地位受到越來越多的重視，動(dòng)物模型對這一病因進(jìn)行了有力的證明。研究證實(shí)大鼠暴露于含有多氯聯(lián)苯( PCBs) 類和鉛的環(huán)境中[35]，或者自幼長期進(jìn)食含鉛的飼料，會表現(xiàn)出類似ADHD的多動(dòng)表現(xiàn)，可導(dǎo)致空間和非空間的學(xué)習(xí)障礙；猴子暴露于鉛或者多氯聯(lián)苯等也顯示了空間和非空間學(xué)習(xí)記憶能力的受損，同時(shí)在一些反復(fù)操作訓(xùn)練中存在沖動(dòng)易怒行為。有關(guān)此類模型的病理機(jī)制尚不清楚，但此類模型為ADHD發(fā)病的環(huán)境因素做出了有力說明，為ADHD的預(yù)防治療提供了參考。

3　對ADHD動(dòng)物模型的展望

ADHD動(dòng)物模型眾多，但目前的ADHD模型都不夠完善，均存在一定的不足。動(dòng)物模型是實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)，理想的動(dòng)物模型是研究兒童ADHD的主要手段與方法，在研究ADHD發(fā)病的分子機(jī)制、細(xì)胞機(jī)制、行為發(fā)生機(jī)制、神經(jīng)發(fā)育方面有很大的研究價(jià)值，總結(jié)當(dāng)前模型的優(yōu)缺點(diǎn)是建立新模型的重要參考，進(jìn)一步完善和發(fā)展ADHD模型成為未來研究最主要的課題。理想的ADHD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的特征[16]，學(xué)者們在十幾年前就給出如下定義：(1)能模擬ADHD基本的行為學(xué)特征；(2)用精神興奮劑治療有效；(3)與臨床提出的一些合理的病理生理學(xué)假設(shè)相吻合；(4)能對ADHD在遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、治療等方面研究提供預(yù)測作用。同時(shí)，完整的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型必須符合表面效度，結(jié)構(gòu)效度，預(yù)測效度三個(gè)效度[18]?；谝陨显u判標(biāo)準(zhǔn)，SHR大鼠能夠模擬ADHD核心的行為特征，符合表面效度；SHR大鼠對中樞興奮劑治療敏感，能夠較好的符合多巴胺缺陷理論等假說，有較好的結(jié)構(gòu)效度；而SHR大鼠對ADHD在遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、治療等方面研究提供預(yù)測的作用有限，預(yù)測效度一般。但較其他動(dòng)物模型，SHR大鼠最接近于理想ADHD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的特征。目前在SHR大鼠模型中對ADHD發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)突觸領(lǐng)域的研究[36]，或可逐步彌補(bǔ)SHR大鼠預(yù)測效度方面的不足。盡管存在一定的不足和爭議，但不可否認(rèn)，SHR大鼠仍是當(dāng)前比較完善的ADHD動(dòng)物模型，它可適合于大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)研究。通過總結(jié)各種模型的優(yōu)缺點(diǎn)及造模的最初應(yīng)用目的，新生期6-OHDA損毀模型能夠較好地模擬多巴胺缺陷理論，且中樞興奮劑治療有效，該模型亦具有較好的表面效度和結(jié)構(gòu)效度，從理論上講，該模型可以作為與SHR大鼠驗(yàn)證效果相當(dāng)?shù)哪Ｐ瓦\(yùn)用。目前，6-OHDA損毀造模方法廣泛應(yīng)用于帕金森病PD關(guān)于多巴胺神經(jīng)元損傷及腦內(nèi)多巴胺含量降低機(jī)制的研究，顯示出穩(wěn)定的模型狀態(tài)[37]。且6-OHDA作為一種神經(jīng)毒素，具有一定的子代遺傳損傷功能，通過對新生期6-OHDA損傷模型多子代的研究，這或可用來進(jìn)一步證明遺傳因素在ADHD發(fā)病中的意義，提高該模型的預(yù)測效度。但新生期6-OHDA損毀造模方法較為復(fù)雜，存在一定的局限性[30]，且ADHD的發(fā)病機(jī)制與PD存在很大差異，故在注射劑量和注射部位上需要不斷摸索前行。系統(tǒng)而論，未來對ADHD模型的設(shè)計(jì)中，提高SHR大鼠模型的預(yù)測效度，規(guī)范化新生期6-OHDA損毀模型的造模方法并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍是未來ADHD模型設(shè)計(jì)的主要方向和任務(wù)。

4　小結(jié)

ADHD是兒童常見的精神神經(jīng)系統(tǒng)異常性疾病，嚴(yán)重影響兒童身心健康成長，從ADHD動(dòng)物模型出發(fā)，找尋ADHD的病因病機(jī)是及時(shí)合理治療的關(guān)鍵。有關(guān)ADHD動(dòng)物模型的建立，筆者認(rèn)為，ADHD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制未明，遺傳因素與環(huán)境因素具有舉足輕重的地位。僅從某一單一病因病機(jī)出發(fā)建模勢必不能滿足研究的需要。目前SHR大鼠較好的表現(xiàn)了遺傳因素的作用，而環(huán)境適應(yīng)性模型則證明了環(huán)境因素的重要性，在SHR大鼠的基礎(chǔ)上，結(jié)合環(huán)境適應(yīng)性模型的造模經(jīng)驗(yàn)，建立ADHD發(fā)病內(nèi)外病因兼顧的遺傳-環(huán)境雙模型，或許能夠更好的符合三個(gè)效度；同時(shí)，深入研究6-OHDA損毀模型的造模方法，擴(kuò)大其研究應(yīng)用范圍，使其更好地滿足ADHD模型的三個(gè)效度，從而建立理想的ADHD動(dòng)物模型，為ADHD的研究提供幫助。

[1]Polanczyk G, De Lima MS, Horta BL,etal. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis [J]. Am J Psychiatry, 2007,164(6):942-8.

[2]Lichtenstein P, Carlstr?m E, R?stam M,etal. The genetics of autism spectrum disorders and related neuropsychiatric disorders in childhood [J]. Am J Psychiatry, 2010,167 :1357-63.

[3]Paloyelis Y, Rijsdijk F, Wood AC,etal. The genetic association between ADHD symptoms and reading difficulties:the role of inattentiveness and IQ [J]. J Abnorm Child Psychol, 2010, 38 (12) 1083-1095.

[4]Caroline Davis, Robert D. Levitan, Megan Smith,etal. Associations among overeating, overweight, and attention deficit/hyperactivity disorder:A structural equation modelling approach[J]. Eating Behaviors, 2006,7: 266-274.

[5]Michael C Antle, Hester C van Diepen, Tom Deboer,etal. Methylphenidate Modifies the Motion of the Circadian Clock [J]. Neuropsychopharmacology, 2012,37:2446-2455.

[6]Paul Lichtenstein, Linda Halldner MD, Johan Zetterqvist,etal. Medication for Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Criminality[J]. The new England Journal of Medicine, 2012, 367:2006-2014.

[7]Rssall VA. Neumbiology of animal models of attention Deficit hyperactivity disorder[J]. J Neurosci Methods, 2007,161:185-198.

[8]lzavara MB, Lopez GB, Abilio VC,etal. Role of anxiety levels in memory performance of spontaneously hypertensive rats[J]. Behav Pharmacol, 2004, 15:545-553.

[9]Davids E, Zhang K, Tarazi FI,etal. Animal models of attention-deficit hyperactivity disordar[J]. Brain Res Brain Res Rev, 2003, 42:1-21．

[10]Ai-hua Cao, Lin Yu, Yu-wei Wang,etal. Effects of methylphenidate on attentional setshifting in a genetic model of attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Behavioral and Brain Functions, 2012, 8:10.[11]Okamoto K, Aoki K. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats[J]. Jpn Circ J, 1963, 27:282-293.

[12]Andersen SL. Changes in the second messenger cyclic AMP during development may underlie motoric symptoms in attention deficit /hyperactivity disorder(ADHD) [J]. Behav Brain Res, 2002, 130( 1-2) :197-201.

[13]徐通，周翊，張璐定，等．自發(fā)性高血壓大鼠多動(dòng)性的初步觀察[J]．中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2003，12(1)：7-8．

[14]徐通，周翊，王強(qiáng)虹，等．SHR 大鼠沖動(dòng)性變化的初步觀察[J]．中國心理衛(wèi)生雜志，2003，17(5)：313-315．

[15]Kantak KM, Singh T, Kerstetter KA,etal. Advancing the spontaneous hypertensive rat model of attention deficit/hyperactivity disorder[J]Behav Neurosic, 2008, 122(2):340-357.[16]池霞，郭錫熔，陳榮華．注意缺陷障礙的動(dòng)物模型[J]．國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊，2004，31(6)：317-319．

[17]Calzavara MB, Lopez GB, Abilio VC,etal. Role of anxiety levels in memory performance of spontaneously hypertensive rats[J]. Behav Pharmacol, 2004,15:545-553．

[18]鄭小蘭，陳燕惠．注意缺陷多動(dòng)障礙的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型[J]．中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2015，24(3)：276-280．

[19]曹愛華，張昕婷，于琳，等．SHR/WKY/SD大鼠的行為學(xué)特征研究[J]．中國兒童保健雜志，2013，21(7)：704-707．

[20]Antle Michael C, Van Diepen Hester C, Deboer Tom,etal. Methylphenidate modifies the motion of the circadian clock[J]. Neuropsychopharmacology, 2012, 37:2446-2455.

[21]Yamashita M, Sakakibara Y, Hall FS,etal. Impaired cliff avoidance reaction in dopanline transporter knockout mice[J]. Psychopharmacology (Berl), 2013,227(4): 741-749.

[22]苗競，韓新民．注意力缺陷多動(dòng)障礙動(dòng)物模型的研究進(jìn)展[J]．精神醫(yī)學(xué)雜志，2014，27(2)：145-149．

[23]Bruno KJ, Freet CS, Twining RC,etal. Abnormal latent inhibition and impulsivity in coloboma mice, a model of ADHD[J].Neurobiol Dis, 2007, 25:206-216.[24]Granon S, Changeux JP. Attention deficit/hyperactivity disorder:A plausible mouse model? [J]. Acta Paediatr, 2006, 95:645-649.[25]Ting C Yan, Stephen P Hunt, S Clare Stanford. Behavioral and neurochemical abnormalities in mice lacking functional tachykinin-1(NK1) receptors: A model of attention deficit hyperactivity disorder[J].Neuropharmacology, 2009,57(7):627-635.

[26]Tamio Furuse, Yumiko Wada, Kotaro Hattori,etal. Phenotypic characterization of a new Grin1 mutant mouse generated by ENU mutagenesis[J]. European Journal of Neuroscience, 2010, 31(7) :1281-1291.

[27]Rutter M, 劉克禮．兒童輕微腦功能障礙綜合征[J]．國外醫(yī)學(xué)·精神病學(xué)分冊，1982，4(7)：213-217．

[28]Masuo Y, Morita M, Oka S,etal. Motor hyperactivity caused by adeficit in dopaminergic neurons and the effects of endocrine disruptors:astudy inspired by the physiological roles of PACAP in the brainl[J]. Regul Pept, 2004, 123(3):225-234.

[29]Zhang K, Tarazi FI, Davids E,etal. Plasticity of dopamine D4 receptors in rat forebrain:temporal association with motor hyperactivity followingneonatal 6-hydroxydopamine lesioning[J]. Neuropsychopharmacology, 2002, 26(5):625-633.

[30]吳超，李量．注意缺陷多動(dòng)障礙大鼠模型的研究進(jìn)展[J]．中華精神科雜志，2009，42(2)：122-126．

[31]Decker MJ, Hue GE, Caudle WM,etal. Episodic neonatal hypoxia eyokes executive dysfunction and regionally specific alterations in markers of dopamine signaling. Neuroscienee[J]. Nenroscienee, 2003,117(2):417-425．

[32]Solanto MV, Arnsten AFTE, Castellanos F. Stimulant Drugs Neuro and ADHD, Basic and Clinical Neuroscience[M]. Oxford:University Press Oxford, 2001:209-220.

[33]Puumala T, Ruotsalainen S, Jakala P,etal. Behavioral and phavmacological studies on the validation of a new animal model for attention deficit hyperactivity disorder[J]. Neurobiol Leam Mem, 1996,66(2) :198-211.

[34]Hiroyuki Koike, Daisuke Ibi, Hiroyuki Mizoguchi,etal. Behavioral abnormality and pharmacologic response in social isolationreared mice[J]. Behavioural Brain Research, 2009,202(1) :114-121.

[35]Edel Holene, Inger Nafstad, Janneche Utne Skaare,etal. Behavioural hyperactivity in rats following postnatal exposure to sub-toxic doses of polychlorinated congeners 153 and 126[J].Behav Brain Res, 1998, 94(1) : 213-224.

[36]周榮易，韓新民，王嬌嬌，等．SHR大鼠前額葉、紋狀體突觸體的提取方法[J]．中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2015，25(12):60-65．

[37]趙保路．茶多酚保護(hù)腦神經(jīng)防止帕金森病損傷作用及其分子機(jī)理[J]．生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2008，35(7)：735-743．

A comparative research for experimental animal model of ADHD

ZHOU Rong-yi，WANG Jiao-jiao，HAN Xin-min*

(Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China)

ObjectiveTo summarize the ADHD animal model and analysis the advantages and disadvantages of various models, providing reference to establish ideal animal model for ADHD and providing new way for the future study of ADHD. Methods Collecting ADHD animal models related literature, analyze the sources of the various models and application scope, summarizes the advantages and disadvantages. ResultsADHD model mainly divided into four types: genetic model, the nerve injury model, artificial screening model and environmental adaptability. Four types of model modeling purpose is different, different application scope, advantages and disadvantages with each other. ConclusionsAccording to the relevant evaluation standard, there is no ideal animal model of ADHD. SHR rats is the relatively perfect model. The animal model should be selected according to the purpose of the study screening,establishing the ideal ADHD animal model is the important direction of the current research. direction.

ADHD；Animal models；SHR；Dopamine；Ideal model

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 (81273801)。

周榮易(1990-)，男，博士研究生，研究方向：小兒精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病牣。E-mail: zhourongyitcm@sina.com。

韓新民(1957-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：小兒精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。E-mail: hxm1nj@163.com。

研究進(jìn)展

R-332

A

1671-7856(2016)09-0088-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.09.016

2016-03-06