MicroRNA-424參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究進展

趙海蘋，劉萍，羅玉敏*

(1. 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腦血管病研究室，北京　100053；2. 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，神經(jīng)內科，北京　100053)

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MicroRNA-424參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究進展

趙海蘋1，劉萍2，羅玉敏1*

(1. 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腦血管病研究室，北京100053；2. 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，神經(jīng)內科，北京100053)

近20余年大量研究發(fā)現(xiàn)miRs靶向mRNA，通過降解mRNA或抑制其翻譯，控制細胞增殖、分化、凋亡等多種生理病理過程，參與個體發(fā)育和疾病的發(fā)生發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)miR-424是血管生成的重要調節(jié)因子，參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，本文對miR-424在感染性疾病、血管性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及生殖系統(tǒng)疾病等多種疾病中的表達變化、作用及機制進行了綜述。

miR-424；血管生成；神經(jīng)系統(tǒng)；腦卒中；生殖系統(tǒng)

1993年Lee等[1]首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)microRNA(lin-4)，此后出現(xiàn)了大量關于microRNAs(miRs)的研究。研究顯示全基因組中有1～5%的基因編碼miRs[2]，而miRs可調控人類約60%的蛋白基因[3]。人類基因組中可能存在的miRs超過1600個，而1個miR可能靶向幾百個mRNA；同一個mRNA的3’端非編碼區(qū)的結合位點可結合多個miRs，并且miR的靶mRNA可調節(jié)miR的表達，形成正反饋或負反饋回路。MiRs參與了細胞增殖、分化、凋亡、個體發(fā)育及疾病發(fā)生發(fā)展等多種生理病理過程[4]。其中miR-424屬于miR-16家族，近年研究表明，miR-424參與了血管性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展，本文對miR-424在不同系統(tǒng)疾病中的表達變化、作用及機制進行綜述。

1　血管性疾病

基礎研究顯示，miR-424可調控血管再生。Ghosh等[5,6]發(fā)現(xiàn)低氧時人血管內皮細胞中的miR-424表達增加，miR-424靶向支架蛋白cullin2，抑制E3泛素連接酶復合體—VCBCR復合體的形成，繼而抑制低氧誘導因子-1α(HIF -1α)降解，HIF -1α可調節(jié)促血管生成基因表達并調動內皮祖細胞從骨髓遷移到血管重塑位置以促進血管生成；同時miR-424受轉錄因子PU.1的調節(jié)，而CCAAT/增強子結合蛋白α表達上調結合Runt相關轉錄因子1可活化PU.1啟動子，以上體內體外實驗表明miR-424在缺血后有促進血管重建的作用。與此相反，也有研究表明miR-424可抑制血管再生。Chamorro-Jorganes等[7]采用人臍帶血管內皮細胞、牛和人主動脈內皮細胞種植于小鼠腹壁皮下發(fā)現(xiàn)過表達miR-424可抑制內皮細胞的增殖、遷移及血管生成。進一步發(fā)現(xiàn)miR-424靶向血管內皮生長因子(VEGF)、血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)、成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)的3’非編碼區(qū)；而VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)可使miR-424表達上調，綜上可見miR-424與主要的促血管生長因子間存在調節(jié)回路，即VEGF、bFGF通過miR-424介導抑制VEGFR2和FGFR1的活性[7]。與此一致，Nakashima等[8]報道與正常及其他血管異常相比，miR-424在櫻桃血管瘤中表達出現(xiàn)特異性降低，而絲裂原活化蛋白激酶激酶1及細胞周期蛋白cyclin E1的蛋白表達增加，導致細胞異常增殖、異常血管形成；且miR-424抑制劑可誘導正常人皮膚微血管增殖。另有研究報道m(xù)iR-424可抑制人牙髓細胞向內皮細胞分化形成新生血管的潛能，其機制為靶向VEGF和KDR蛋白，因此抑制miR-424的表達可能對牙髓的修復和再生有保護作用[9]。

臨床和基礎研究顯示，miR-424可作為肺動脈高壓的診斷標記物和治療靶點。在不同肺動脈高壓模型及肺動脈高壓患者血漿、右心室及肺部組織中miRs表達有差異，其中miR-424在不同模型中變化趨勢不同，并且血漿中miR-424用于區(qū)分肺動脈高壓患者和正常人時有高度敏感性、中度特異性[10]。Thomas等[11]通過網(wǎng)絡結構計算分析發(fā)現(xiàn)低氧刺激時在肺動脈內皮細胞中miR-130/301家族抑制其下游的miR-424，上調FGF2，促進細胞增殖。Jongmin等進一步研究發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓肺動脈內皮細胞中apelin、 miR-424/miR-503顯著下調，apelin下調使miR-424/miR-503表達降低，繼而肺動脈內皮細胞異常增殖；在肺動脈內皮細胞中，過表達miR-424/miR-503可下調FGF2及FGFR1表達、抑制ERK1/2磷酸化、促進細胞靜息并通過旁分泌抑制其誘導肺動脈平滑肌細胞增殖的活性，改善肺動脈高壓[12]。大鼠肺動脈高壓模型中經(jīng)鼻給予慢病毒轉染的miR-424/miR-503后見右心室收縮壓降低、增殖細胞核抗原降低、FGF2和FGFR1表達下降[12]。以上研究表明，高表達miR-424可能用于治療肺動脈高壓。

基礎實驗證明，miR-424還可以通過抑制血管平滑肌增殖和遷移減輕頸動脈狹窄。與靜息血管平滑肌細胞比較，增殖血管平滑肌細胞中miR-424表達先降低后增加；大鼠球囊損傷頸動脈后miR-424表達先降低后增高，過表達miR-424靶向細胞周期蛋白cyclinD1、網(wǎng)腔鈣結合蛋白和基質相互作用分子1，抑制血管平滑肌增殖、遷移、促進細胞分化，抑制頸動脈再狹窄；進一步發(fā)現(xiàn)miR-424可調節(jié)血管平滑肌細胞表型并抑制新生內膜形成，因此miR-424可能成為血管閉塞性疾病中抑制血管平滑肌去分化的一種治療方法[13]。在血管平滑肌細胞中 PU.1、ELK1、USF2、CEBPB、HOXA4、CREB、p53和 NFAT可能調節(jié)miR-424的表達，雖然Kim等[13]在肺動脈內皮細胞發(fā)現(xiàn)apelin可調節(jié)miR-424的表達，但在血管平滑肌細胞中未證實。

此外，miR-424還參與了心肌缺血和先天性心臟病的病理過程。Sayed等[14]發(fā)現(xiàn)外周血中miR-424有望作為中年人冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷的生物標志物。Small等[15]報道在心肌缺血和心衰時miR-424在心肌細胞中持續(xù)上調。Zhang等[16]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比法洛四聯(lián)癥患者右室流出通道心肌細胞miR-424表達顯著上調；初級胚胎小鼠心肌細胞中miR-424/424*可促進細胞增殖、抑制遷移，而P19心肌細胞系中miR-424/424*對細胞分化無作用；熒光素酶報告基因實驗發(fā)現(xiàn)miR-424/424*可靶向抑制神經(jīng)纖維瘤蛋白1和透明質酸合成酶2。

以上研究表明，miR-424對血管新生有雙向調控作用。但是，多數(shù)文獻顯示miR-424可以靶向血管生長因子，以及細胞周期調控蛋白cyclinD1等，從而抑制血管內皮細胞增殖，通過旁分泌作用或者直接抑制血管平滑肌增殖和遷移，最終減輕肺動脈高壓、減輕頸動脈狹窄；但是，也有文獻顯示miR-424通過靶向cullin2促進血管新生。MiR-424在血管生成中出現(xiàn)相反的作用，可能與miR-424轉染細胞的方法及細胞處理條件不同有關，也可能是由于miR-424的靶蛋白在血管內皮增殖中的作用也具有雙向性，且不能排除miR-424*對結果的影響。

2　中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在腦卒中的研究中，Kandiah等[17]通過檢測大鼠局灶性腦缺血模型腦及血液中miRs的表達，發(fā)現(xiàn)在缺血1 h再灌注24 h和48 h miR-424在腦組織表達均下降。本實驗室發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者外周血淋巴細胞、永久性局灶腦缺血4 h后小鼠血漿及缺血半球腦組織中miR-424表達顯著降低；過表達miR-424可降低腫瘤壞死因子TNF-α表達，抑制小膠質細胞活化及神經(jīng)細胞凋亡，減輕腦梗死體積和腦水腫；該作用可能與miR-424靶向CDC25A，cyclin D1和CDK6，阻滯小膠質細胞細胞周期活性有關[18]。進一步研究發(fā)現(xiàn)在小鼠短暫局灶性腦缺血模型中梗死周邊區(qū)腦組織miR-424表達先增高后降低，在神經(jīng)元中過表達的miR-424通過增加Nrf2及其下游抗氧化物SODs表達抑制氧化應激損傷，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[19]。該發(fā)現(xiàn)有可能為腦梗死提供一個新的干預治療方案。此外， Wang等[20]在阿爾茨海默病患者尸檢發(fā)現(xiàn)腦白質中miR-424表達上調。在脆性X相關的震顫/共濟失調綜合征患者外周血淋巴細胞中miR-424表達顯著增高[21]。Chen等[22]通過體外轉染朊蛋白到小鼠下丘腦神經(jīng)細胞系(GT1-7)中發(fā)現(xiàn)朊蛋白感染的神經(jīng)細胞釋放的外泌體中miR-424表達較無感染的外泌體增加，這一發(fā)現(xiàn)或許可用于診斷朊蛋白病及理解其病理機制。以上研究證明，miR-424參與了多種腦病包括腦卒中、阿爾茨海默病、脆性X相關的震顫/共濟失調綜合征、朊蛋白病的病理過程，但是對腦缺血具有保護作用外，miR-424對其他疾病的是否具有治療尚未明確，相應的靶基因也需要進一步的研究。

3　生殖系統(tǒng)及妊娠相關疾病

生理條件下，胎牛卵巢組織miR-424表達顯著高于其他組織，尤其在胚泡期卵母細胞、成熟卵母細胞、早期胚胎中高表達，在桑椹胚及囊胚期表達有下降趨勢[23]。在人卵巢組織中也發(fā)現(xiàn)miR-424高表達[24， 25]。此外，miR-424在胎盤中有表達，可能參與了胎盤發(fā)育過程[26, 27]。

MiR-424與多種生殖系統(tǒng)疾病有關，主要包括子宮內膜異位癥、輸卵管異位妊娠、不孕不育。Teague等[28]發(fā)現(xiàn)與子宮內膜組織相比，子宮內膜異位組織中miR-424的表達明顯降低。然而，Aitana等[29]發(fā)現(xiàn)子宮內膜異位組織miR-424-5p表達較正常人子宮內膜組織增加。該研究團隊進一步證實子宮內膜異位癥患者的腹腔液可使正常育齡婦女及子宮內膜異位癥患者的子宮內膜細胞表達miR-424-5p顯著降低，其機制之一為miR-424調節(jié)VEGF-A轉錄[30]。Feng等[31]發(fā)現(xiàn)異位妊娠種植部位輸卵管及對側輸卵管與正常妊娠的蛻膜-子宮內膜組織比較miR-424顯著高表達，并且對側輸卵管與異位妊娠種植部位輸卵管比較miR-424表達更高，可能與Dicer1在異位妊娠對側輸卵管高表達有關；miR-424與雌激素受體和孕酮受體信號通路相關，可能靶向(TATA-box binding protein associated factor 15, TAF15)和SPEN。Moreno發(fā)現(xiàn)原發(fā)性不孕女性中大齡女性(> 37歲)卵泡液中miR-424表達明顯高于年輕女性(< 35歲)[32]。另外，Zhao等[33]發(fā)現(xiàn)DNA破碎指數(shù)高的不育男性精漿中miR-424表達顯著降低，小鼠睪丸中抑制miR-424/322表達能引起精液DNA損傷，提示精子產(chǎn)生中miR-424/322對維持精子DNA的完整性有重要作用。

此外，miR-424還與低氧血癥造成的胎兒生長受限有關。體內外實驗發(fā)現(xiàn)人絨毛滋養(yǎng)層細胞低氧損傷時miR-424表達降低，這種降低是通過低氧對單個miR作用產(chǎn)生的，而非通過影響miRs誘導沉默復合物中的Ago2蛋白及DP103蛋白[34, 35]。Mouillet等[35, 36]發(fā)現(xiàn)人胎盤滋養(yǎng)層母細胞低氧時miR-424表達降低，抑制其向滋養(yǎng)層融合細胞分化，進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-424直接靶向FGFR1、MAP2K1。Huang等[37]研究發(fā)現(xiàn)胎兒生長受限的妊娠婦女胎盤組織中miR-424表達水平高于正常妊娠婦女胎盤，其靶向MEK1和FGFR1，參與胎兒生長受限的病理過程。Mouilleta等[38]發(fā)現(xiàn)妊娠時母體血漿中miR-424與未懷孕的正常育齡女性比較表達顯著升高，而與正常妊娠婦女比較，胎兒生長受限的妊娠婦女血漿中出現(xiàn)包括miR-424在內的一群miRs表達增高，與在胎盤中的表達相反。二者研究結果不一致可能原因一方面是定義胎兒生長受限標準不同；也可能是因為研究對象不完全相同，前者研究整個胎盤組織后者研究胎盤中滋養(yǎng)細胞的體外培養(yǎng)。此外，Whitehead等[39]報道健康足月妊娠母體外周血中miR-424在分娩宮縮時比分娩前升高2.7倍；有嚴重胎兒生長受限早產(chǎn)的妊娠母體外周血中miR-424與相應孕齡正常妊娠母體外周血比較升高3.6倍，缺氧重的胎兒生長受限的妊娠母體外周血中miR-424表達較缺氧輕者顯著增高。可見，胎兒缺氧越重母體血漿中miR-424表達越高，結合其他低氧誘導miR-20b，miR-21，miR-199a，miR-210，miR-373變化可用于評估胎兒宮內缺氧狀態(tài)。

David等[40]發(fā)現(xiàn)小鼠模型中與泌乳期乳腺比較，miR-424/miR-503簇在回乳期的乳腺內皮細胞中顯著高表達；敲除miR-424/miR-503簇乳腺不能回乳，并出現(xiàn)孕期乳腺腺泡增生；在乳腺上皮中miR-424/miR-503簇靶向BCL-2、IGF1R，抑制IGF通路，促進凋亡；進一步研究發(fā)現(xiàn)TGF-β3可調節(jié)miR-424/miR-503簇表達，乳腺上皮細胞在回乳期時TGF-β通路活化，可誘導pri-miR-424/503轉錄，而活化的SMAD3可上調pri-miR-424/503及促進其成熟。David等[41]進一步發(fā)現(xiàn)TGF-β刺激乳腺上皮細胞后miR-424/503簇表達增加，降低CDC25A的表達，促進G1細胞周期阻滯導致凋亡。以上研究說明miR-424可能通過TGF-β/miR-424/BCL2/IGF途徑或者TGF-β/miR-424/CDC25A途徑促進乳腺上皮細胞凋亡。

4　在不同組織干細胞分化中的作用

Gao等[42]發(fā)現(xiàn)人骨髓多能間充質干細胞分化為成骨性間充質干細胞時miR-424表達下降，并推測miR-424可能靶向骨生成相關基因BMPR1A、BMPR2、BMP8A和CBFB。S. Vimalraj等[43]報道未分化的人間充質干細胞中miR-424特異性表達，分化為成骨細胞后miR-424表達消失。Chang等[44]對牙齒正畸中的牙運動研究發(fā)現(xiàn)在牙周膜細胞張力性骨形成中miR-424表達降低。Wang等[45]通過通路和網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)山羊骨骼肌中miR-424通過參與多種通路對其增殖和分化起重要作用。Sukumar等[46]發(fā)現(xiàn)鼠骨骼肌成肌細胞分化為肌管過程中不論正常細胞還是異源癌癥細胞均可見miR-424表達，且miR-424可直接靶向Cdc25A，抑制細胞周期蛋白依賴性激酶2，阻滯細胞周期在G1期，促進細胞分化。Cui等[47]發(fā)現(xiàn)人臍帶間質干細胞分化為肝細胞時出現(xiàn)miR-424過表達，而下調miR-424可抑制HGF誘導的臍帶間質干細胞向肝細胞分化；然而，單獨過表達miR-424則不能誘導肝細胞分化，同時過表達miR-1246、miR-1290、miR-148a、miR-30a、miR-542-5p 和miR-122則可誘導肝細胞分化成熟。Huang等[48]報道m(xù)iR-424可抑制人脂肪源間充質干細胞向成脂細胞分化。Chang等[49]報道人臍帶間質干細胞能分化為神經(jīng)系細胞，在分化過程中miR-424表達逐漸上調，可用于治療卒中及帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。以上研究表明，miR-424促進肌肉細胞分化；miR-424協(xié)同其他miRs可以促進肝細胞分化；反之，miR-424抑制成脂細胞分化；然而，miR-424對骨骼細胞、神經(jīng)細胞分化的作用及機制并不明確。

5　糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者中微量白蛋白尿者的尿液外泌體miR-424表達較正常蛋白尿患者、正常對照者降低[50]。尸檢發(fā)現(xiàn)miR-424表達在糖尿病角膜中顯著高于正常角膜，體外試驗發(fā)現(xiàn)端粒酶永生的人角膜上皮細胞過表達miR-424，miR-424可靶向Chk1、降低EGFR磷酸化、抑制傷口愈合，而miR-424阻斷劑則可增加EGFR磷酸化促進傷口愈合[51]。Felix等[52]發(fā)現(xiàn)新生血管型老年性黃斑變性(AMD)患者與正常對照者相比外周血中miR-424-5p表達顯著下降，但萎縮型AMD患者與正常對照者比較外周血腫miR-424-5p無顯著改變。因此，miR-424可能作為診斷早期糖尿病腎病、新生血管性AMD的生物標記物，且miR-424可延遲糖尿病角膜的傷口愈合。

6　小結

miRs在組織及各種體液中穩(wěn)定存在，miR-424在血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、女性生殖系統(tǒng)疾病的血液及組織中均發(fā)生顯著的變化，miR-424可能成為多種疾病特異、敏感的生物標記物。對不同疾病及生理狀態(tài)下miR-424的表達、靶向基因及下游分子表達變化，及miR-424受調控的機制等的研究發(fā)現(xiàn)miR-424具有廣泛的調節(jié)功能，為新的藥物設計與針對性治療提供了潛在靶點(表1)。目前對miR-424的研究主要集中于癌癥中的研究，對其他疾病的研究相對較少。此外，盡管對miR-424的作用機制進行了部分研究，但尚未形成系統(tǒng)、宏觀的機制網(wǎng)絡，對作用靶點主要用基因預測及體外熒光素酶報告基因法驗證，其準確性、全面性有待驗證。目前研究以體外細胞試驗為主，人體體內實驗相對較少，對miR-424在人體中的作用及機制闡述不夠明確。

表1　MicroRNA-424的靶基因及對細胞及疾病的功能調控

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Progress in studies of microRNA-424-associated diseases and related mechanism

ZHAO Hai-ping1, LIU Ping2, LUO Yu-min1*

(1.Cerebrovascular Diseases Research Institute，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China；2. Neurology department，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China)

MiRs display an important role in a variety of biological, physiological and pathological processes, including cell proliferation, differentiation, apoptosis, individual development, occurrence and progress of diseases. Recent studies have discovered that miR-424 is the significant regulatory factor of angiogenesis, and is involved in many diseases such as infectious diseases, vascular diseases, central nervous system diseases and genital system disease. This article reviews the expression, effect and possible mechanisms of miR-424 in non-tumorous diseases.

MiR-424；Angiogenesis；Nervous system；Stroke；Reproductive system

國家自然科學基金項目(81571280, 81201028,30770743)。

趙海蘋(1980-)，女，副研究員，博士，研究方向：腦血管病發(fā)病機制。E-mail: zhaohaiping1980@163.com。

羅玉敏，教授，研究方向：腦血管病發(fā)病機制。E-mail: yumin111@ccmu.edu.cn。

研究進展

R-332

A

1671-7856(2016)09-0076-07

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.09.014

2016-04-01