射血分數(shù)保留心力衰竭中非心原性并存疾病概述

高淑賢綜述，賈辛未、趙文萍審校

?

射血分數(shù)保留心力衰竭中非心原性并存疾病概述

高淑賢綜述，賈辛未、趙文萍審校

摘要眾所周知，許多心力衰竭患者有正常的左心室射血分數(shù)。這種心力衰竭的存在被稱為“射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）”。在過去的二十多年大型的心力衰竭注冊試驗及隨機對照試驗中，人們對HFpEF認識已經(jīng)有了重大的提高。然而，多數(shù)多中心臨床試驗顯示對HFpEF的治療卻不盡人意。HFpEF是一個涉及多器官系統(tǒng)的臨床綜合征。本文將討論HFpEF患者非心原性并存疾病的綜述如下。

關鍵詞綜述；心力衰竭

心力衰竭（心衰）是個全球性疾病，并且發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，其影響著大約2%的人群，患病率從40歲人群中的1%急劇增加到75歲的10%[1]。雖然心衰傳統(tǒng)上稱為“泵衰竭”或左心室射血分數(shù)（LVEF） 降低心衰（HFrEF），但是人們也普遍認識到即使在患者LVEF正常或保留情況下也可以發(fā)生心衰，這種條件下被稱為“射血分數(shù)保留心衰”（HFpEF）。HFpEF是以復雜的綜合征為特點，心衰的癥狀、體征和LVEF相對正常。有研究報道顯示HFpEF患者占心衰人群的30%～70%[2-4]。

在過去的20多年中，基于大型心衰注冊研究和隨機對照試驗，HFpEF的流行病學和病理生理學的認識有了巨大的提高。在流行病學研究和臨床注冊研究中，人們發(fā)現(xiàn)心血管風險因素在HFpEF人群中廣泛存在，其中肥胖占41%～46%，冠狀動脈疾病占20%～76%，糖尿病占13%～70%，心房顫動占15%～41%，高脂血癥占16%～77%，類似于HFrEF[1]。

有些藥物在HFrEF中有良好的效果，然而多中心臨床試驗（如DIG[5]、PEP-CHF[6]、I-PRESERVE[7]、CHARMPreserved[8]）顯示對HFpEF沒有相同的療效。導致治療不盡人意的潛在因素可能包括研究設計不佳或統(tǒng)計不充分，其中，多器官系統(tǒng)的參與比單純心血管疾病導致的HFpEF可能是相關的因素。非心原性并存疾病在HFpEF中似乎很普遍，這一現(xiàn)象的發(fā)生可能是該部分人口高齡的原因。其中包括肥胖、腎功能異常、肝臟疾病、慢性肺疾病、貧血、癌癥和甲狀腺功能減退等原因[5-7，9]。死亡數(shù)據(jù)顯示，HFpEF的非心原性因素的死亡比例較HFrEF更高[2，10]。本文總結HFpEF中非心原性并存疾病的廣泛的流行范圍如下。

1　肥胖

肥胖與心衰的風險性增加有關。一般來說HFpEF患者較HFrEF的肥胖患者多，舒張性功能障礙的發(fā)病率在肥胖人群中發(fā)病率呈增高趨勢。超重[體重指數(shù)（BMI ）24.9～29.9 kg/m2]或肥胖（BMI＞30 kg/m2）的人群占HFpEF的26%～44%[11-14]。一項薈萃研究顯示，肥胖的HFpEF患者越來

越年輕化，較非肥胖的人群并存疾病明顯增多，并且越來越多的人開始應用心血管藥物[13]。BMI是影響HFpEF患者預后的一個關鍵因素，在最低和最高BMI都存在不良的結果，這樣一“U型”關系被稱為“肥胖矛盾論”[11-13]。盡管肥胖矛盾論的機制尚未明確，但是有以下的幾種可能的解釋。患者保持健康的BMI可能有利于抵抗炎癥、內(nèi)分泌和代謝紊亂以及防止機體異化。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是慢性心衰時一個最有特征性的炎癥標記物。脂肪細胞分泌的可溶性腫瘤壞死因子α（sTNF-α）受體不僅可抵消TNF-α，而且穩(wěn)定TNF-α[11，15，16]。肥胖不僅對心臟血流動力學負荷不利，也是大量的生物活性肽和非活性肽的來源，也與許多慢性炎癥有關。有研究利用組織多普勒成像或左心室導管顯示[11]，即使沒有心衰的診斷左心室舒張功能不全和肥胖密切相關。營養(yǎng)狀態(tài)可能與HFpEF患者結果有關。老年營養(yǎng)風險指數(shù)（GNRI）已經(jīng)被用于評估HFpEF患者的營養(yǎng)風險。其計算方方法如下：14.89×血清白蛋白濃度（g/dl） + 41.7 ×BMI/22。

2　低鈉血癥

傳統(tǒng)上，低鈉血癥是一種預測急性心衰患者短期不利因素。低鈉血癥（Na< 136 mmol/ L）占HFpEF患者大約13%～25.4%[17，18]。一項隊列研究顯示，低鈉血癥是HFpEF的長期死亡率的強烈預測因素。HFpEF患者持續(xù)低鈉血癥有著較高風險的不良后果[17]。HFpEF患者低鈉血癥的存在是獨立于低齡、糖尿病、低收縮壓、貧血、BMI<30 kg/m2、醛固酮受體拮抗劑的使用等。低鈉血癥可分為血容量過多性或血容量減少性低鈉血癥。在心衰開始時，低鈉血癥患者可能液體負載導致血容量過多，并且高容量性低鈉血癥可能是HFrEF患者的神經(jīng)激素激活的一個標志。HFpEF患者對血容量過多尤其敏感，因為HFpEF的潛在損傷是左心室松弛功能受損和室壁僵硬度增加，這可能引起體液重新分配及容量負荷超載的癥狀。

3　貧血

國內(nèi)研究顯示血紅蛋白濃度是影響心衰患者 1 年內(nèi)生存的主要因素之一[19]，且貧血患者的死亡率要顯著高于非貧血患者。貧血也是HFpEF的另一個并存疾病。慢性心功能不全的患者貧血發(fā)病率為4%～67%[20，21]，其發(fā)生率和心衰的嚴重程度相關，而且，貧血也與慢性心衰患者的LVEF以及患者的生存狀況相關。Tanner等[22]研究193例慢性心衰患者與貧血關系時發(fā)現(xiàn)，其貧血的發(fā)生率15%，將心功能按紐約心臟協(xié)會（NYHA）標準分級，心功能Ⅲ、Ⅳ級患者的貧血發(fā)生率為19%，而Ⅰ、Ⅱ級患者貧血發(fā)生率為8%。一項對2 653例患者的隨機研究表明[23]，貧血患者LVEF降低者為25%，LVEF正常者為27%。另有一項[24]對153 180例心衰患者的大型病例研究發(fā)現(xiàn)，貧血的發(fā)生率為37.2%，隨訪6個月，伴貧血心衰患者死亡率為46.8%，非貧血患者死亡率為29.5%，且無論是HFrEF還是HFpEF，其死亡的危險性是相同的。

4　腎功能異常

國內(nèi)外研究顯示心衰患者的合并癥比例均有所不同，慢性腎臟病發(fā)病率占16.8%～30%[25]。腎功能異常包括腎前性、腎性、腎后性。腎前性的原因包括腎灌注不足，如低心排量和（或）血管過度收縮、抗心衰藥物的使用（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等）。這些原因均可導致HFrEF和HFpEF患者的腎功能異常。HFpEF患者大多數(shù)為老年人，并且大多患有高血壓、糖尿病等。因此，他們可能存在潛在的腎臟疾病[26]。HFpEF患者的腎功能異?？赡苁且粋€普遍和好發(fā)的血管性疾病的標志。心衰患者腎損傷越來越被認為是其發(fā)病率和死亡率的一個獨立危險因素。然而，HFpEF患者腎功能的界值對死亡率的影響沒有確定的標準。研究發(fā)現(xiàn)，大約51%～58% 的HFpEF患者估算腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）[26-28]。事實上，即使在校正各變量后，較低的eGFR是各種原因引起的死亡率和住院治療后12～22個月的隨訪中的一個預測因素。一項研究[27]，1年隨訪后有16.6%的HFpEF患者eGFR下降至少25%。然而，近期的一項研究發(fā)現(xiàn)腎功能水平和病死率呈一個“U型”關系，即較低水平的eGFR是增加死亡和住院治療風險的一個獨立因素，當eGFR>130 ml/（min·1.73m2）時也是HFpEF患者病情惡化的一個獨立危險因素[28]。

5　 睡眠呼吸障礙

眾所周知，睡眠呼吸障礙（SDB）與HFrEF密切相關，大規(guī)模臨床試驗顯示HFrEF合并睡眠呼吸障礙發(fā)病率較高。然而，鮮有報道舒張功能障礙通常與睡眠呼吸暫停也有較大關系。SDB在HFpEF中發(fā)病率較高，約占69%～80%，其中阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）約占39.8% ～62%，中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）約占29.5%[29，30]。此外，在SDB患者中心肺運動試驗和6分鐘步行試驗也較為不盡人意。

OSA綜合征被認為是高血壓的獨立危險因素。在HFpEF合并OSA的患者中高血壓患者比例明顯較高。OSA與心房顫動和舒張功能障礙也有明顯的相關性?；谶@些事實，OSA似乎可導致HFpEF的發(fā)生發(fā)展。因此，依據(jù)目前的指南對OSA的早期診斷和治療可預防病情惡化或甚至確立心衰的癥狀。

在CSA中二氧化碳分壓降低，而睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），左心房直徑，N末端B型利鈉肽原（NT- proBNP）水平，左心室舒張末壓力，肺動脈壓力和肺毛細血管楔壓在CSA中更高。

SDB對HFpEF是否具有預后意義需要進一步研究。SDB的發(fā)展導致HFpEF或舒張功能障礙的機制尚未清楚。其可能機制是基于肺充血引起肺的迷走神經(jīng)受體激活導致中心和周圍循環(huán)化學敏感性增強，進而導致?lián)Q氣過度和呼吸困難[30]。HFpEF中，肺循環(huán)充血是由左心室充盈受損或左心室充盈壓增高所引起，這一結果支持SDB，特別是CSA所致HFpEF的理論。利尿劑在HFpEF治療中對于減少AHI的意義重大，可能的機制是減少肺循環(huán)的充血作用所致[30]。

6　慢性阻塞性肺疾病（COPD）

還有一些研究介紹了COPD和HFpEF的關系及與其預后的關系。研究發(fā)現(xiàn)16.5%～19.6%的HFpEF患者并存COPD[31]。3年以上的隨訪中發(fā)現(xiàn)HFpEF的心肺無事件生存率與HFrEF相似。全球開始以慢性阻塞性肺疾病作為HFpEF和PFrEF無事件生存率的獨立預測因子。

HFpEF和COPD發(fā)病率越來越普遍與過早死亡和老年人較低生活質(zhì)量密切相關。HFpEF的COPD的發(fā)病率可能和年齡的增長有關。有研究發(fā)現(xiàn)COPD增加了心血管疾病風險的2～3倍。更進一步，在HFpEF中，肺動脈高壓預示著患者有較差的預后和較高的死亡率[32]。

7　其他并發(fā)癥

在一項隊列研究中[2]，HFpEF患者中消化性潰瘍疾病的患病率比HFrEF較高（8.1% vs 6.0%，P<0.001）。然而較高的消化性潰瘍與PFpEF的致死率無明顯的性關性。另有研究表明類風濕性關節(jié)炎與HFpEF具有相關性。研究顯示[33]患有類風濕關節(jié)炎者較未患病者左心室舒張功能障礙發(fā)生率高。其次，甲狀腺功能障礙在HFpEF中也并不罕見，一項研究[34]，22%的HFpEF患者存在總?cè)饧谞钕僭彼幔═3） 水平減低。

參考文獻

[1] Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer E, et al.Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction.Eur J Heart Fail, 2011, 13: 18-28.

[2] Ather S, Chan W, Bozkurt B, et al.Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction.J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 998-1005.

[3] Hogg K, Swedberg K, McMurray J.Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis.J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 317-327.

[4] Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, et al.Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry.J Am Coll Cardiol, 2007, 50: 768-777.

[5] Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al.Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial.Circulation, 2006, 114: 397-403.

[6] Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study.Eur Heart J, 2006, 27: 2338-2345.

[7] Rector TS, Carson PE, Anand IS, et al.Assessment of long-term effects of irbesartan on heart failure with preserved ejection fraction as measured by the minnesota living with heart failure questionnaire in the irbesartan in heart failure with preserved systolic function(I-PRESERVE) trial.Circ Heart Fail, 2012, 5: 217-225.

[8] Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial.Lancet, 2003, 362: 777-781.

[9] Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, et al.Effects of candesartan on left ventricular function, Aldosterone and BNP in chronic heart failure.Cardiovasc Drugs Ther, 2012, 26: 131-143.

[10] Lee DS, Gona P, Albano I, et al.A systematic assessment of causes of death after heart failure onset in the community: impact of age at death, time period, and left ventricular systolic dysfunction.Circ Heart Fail, 2011, 4: 36-43.

[11] Kapoor JR, Heidenreich PA.Obesity and survival in patients with heart failure and preserved systolic function: a U-shaped relationship.Am Heart J, 2010, 159: 75-80.

[12] Haass M, Kitzman DW, Anand IS, et al.Body mass index and adverse cardiovascular outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (I-PRESERVE) trial.Circ Heart Fail, 2011, 4: 324-331.

[13] Padwal R, McAlister FA, McMurray JJ, et al.The obesity paradox in heart failure patients with preserved versus reduced ejection fraction: a meta-analysis of individual patient data.Int J Obes (Lond), 2014, 38: 1110-1114.

[14] Powell BD, Redfield MM, Bybee KA, et al.Association of obesity with left ventricular remodeling and diastolic dysfunction in patients without coronary artery disease.Am J Cardiol, 2006, 98: 116-120.

[15] Mohamed-Ali V, Goodrick S, Bulmer K, et al. Production of soluble tumor necrosis factor receptorsby human subcutaneous adipose tissue in vivo.Am J Physiol , 1999, 277: E971-E975.

[16] Feldman AM, Combes A, Wagner D, et al.The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure.J Am Coll Cardiol, 2000, 35: 537-544.

[17] Rusinaru D, Buiciuc O, Leborgne L, et al. Relation of serum sodium level to long-term outcome after a first hospitalization for heart failure with preserved ejection fraction.Am J Cardiol, 2009, 103: 405-410.

[18] Bavishi C, Ather S, Bambhroliya A, et al.Prognostic significance of hyponatremia among ambulatory patients with heart failure and preserved and reduced ejection fractions.Am J Cardiol, 2014, 113: 1834-1838.

[19] 孫路路, 呂蓉, 梁濤, 等.心力衰竭患者出院后1年內(nèi)預后狀況及影響因素分析.中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 125-128..

[20] Noumi B, Teruya S, Salomon S, et al .Blood volume measurements in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: implications for diagnosing anemia.Congest Heart Fail, 2011, 17: 14-18.

[21] Sandhu A, Soman S, Hudson M, et al. Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know.Vasc Health Risk Manag, 2010, 6: 237-252.

[22] Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure.Int J Cardiol, 2002, 86: 115-121.

[23] O'Meara E, Clayton T, McEntegart MB, et al.Clinical correlates and consequences of anemia in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program.Circulation, 2006, 113: 986-994.

[24] Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al.Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis.J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 818-827.

[25] 張健, 張宇輝.多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究——病因、臨床特點和治療情況初步分析.中國循環(huán)雜志, 2015, 30: 413-416.

[26] Rusinaru D, Buiciuc O, Houpe D, et al .Renal function and long-term survival after hospital discharge in heart failure with preserved ejection fraction.Int J Cardiol, 2011, 147: 278-282.

[27] McAlister FA, Ezekowitz J, Tarantini L, et al.Renal dysfunction in patients with heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: impact of the new Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration Group formula.Circ Heart Fail, 2012, 5: 309-314.

[28] Smith DH, Thorp ML, Gurwitz JH, et al.Chronic kidney disease and outcomes in heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: the Cardiovascular Research Network PRESERVE Study.Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2013, 6: 333-342.

[29] Herrscher TE, Akre H, Overland B, et al .High prevalence of sleep apnea in heart failure outpatients: even in patients with preserved systolic function.J Card Fail, 2011, 17: 420-425.

[30] Bitter T, Faber L, Hering D, et al. Sleep-disordered breathing in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Eur J Heart Fail, 2009, 11: 602-628.

[31] Kwon BJ, Kim DB, Jang SW, et al.Prognosis of heart failure patients with reduced and preserved ejection fraction and coexistent chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail, 2010, 12: 1339-1344.

[32] Lam CS, Lyass A, Kraigher-Krainer E, et al.Cardiac dysfunction and noncardiac dysfunction as precursors of heart failure with reduced and preserved ejection fraction in the community.Circulation, 2011, 124: 24-30.

[33] Aslam F, Bandeali SJ, Khan NA, et al .Diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis: a meta-analysis and systematic review.Arthritis Care Res (Hoboken), 2013, 65: 534-543.

[34] Masaki M, Komamura K, Goda A, et al.Elevated arterial stiffness and diastolic dysfunction in subclinical hypothyroidism.Circ J, 2014, 78: 1494-1500.

（編輯：梅平）

收稿日期：（2015-09-14）

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0189-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.020

作者簡介：高淑賢 碩士研究生 主要研究方向為心力衰竭 Email：249345955@qq.com 通訊作者：趙文萍 Email：heartfailure1@sina.com

作者單位：071000 河北省保定市，河北大學附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)一科