非小細胞肺癌生物標志物在個體化治療方面的研究進展

劉長姣，李明春（1.大連醫(yī)科大學藥學院，遼寧大連116000；.中國人民解放軍第401醫(yī)院藥劑科，山東青島66071）

非小細胞肺癌生物標志物在個體化治療方面的研究進展

劉長姣1，2，李明春2
（1.大連醫(yī)科大學藥學院，遼寧大連116000；2.中國人民解放軍第401醫(yī)院藥劑科，山東青島266071）

通過對非小細胞肺癌（NSCLC）生物標志物的監(jiān)測，能指導臨床有效診斷疾病，提高治療效果，降低其他治療方式產生的毒副作用，并能改善預后，預測疾病的復發(fā)和耐藥性的產生。本文通過檢索數據庫，總結歸納了近年來新發(fā)現及常用于NSCLC預測疾病進程、預后及指導藥物靶向治療、放化療的生物標志物，以期為指導NSCLC患者個體化治療及疾病診斷、調整治療方案提供依據和參考。

非小細胞肺癌；生物標志物；表皮生長因子；放化療

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.012

肺癌是臨床上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者占肺癌患者的80%，給人類健康帶來極大的威脅［1］。NSCLC在早期無典型癥狀，且癌細胞易通過復雜機制發(fā)生轉移。因此，當被診斷出疾病時往往已是肺癌局部晚期或發(fā)生轉移，無法進行切除治療，只能通過放化療、藥物靶向治療等方式延長生命，長期存活率低，給患者及家人帶來極大的痛苦。且患者具有個體差異性，不同患者的最佳療法不同，因此，迫切需要利用新的生物標志物，更好地預測NSCLC的進展、選擇最佳治療方案，進行個體化治療。

生物標志物是一種指示因子，能客觀評價和指示生物學過程、病理進程以及干預治療的藥理學反應等。通過對生物標志物的檢測，可判斷疾病的進程、藥物治療的優(yōu)勢人群、預測患者的生存期以及療效和預后［2］。因此，不斷探索生物標志物，逐步實現治療的個體化，已成為當前研究的熱點。

目前，關于NSCLC生物標志物的研究眾多，如通過對微小RNA（microRNA，miRNA，miR）的檢測可為判斷NSCLC的疾病進程提供依據，而對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變及其拷貝數、K-ras、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因及切除修復交叉互補組（excision repair cross com? plementation groupl，ERCC1）等相關基因蛋白的檢測則可個體化選擇放化療或藥物靶向治療等最適合患者的治療方案。本文通過檢索數據庫，對近年來新發(fā)現及與NSCLC個體化治療密切相關的生物標志物進行綜述，以期通過這些標志物更好地判斷疾病進程，指導臨床用藥，實現個體化治療。

1　非小細胞肺癌早期診斷和預后的生物標志物

1.1miRNA

miRNA是小的非編碼RNA家族，長度為21個核苷酸。在哺乳動物中，miRNA作為轉錄后調節(jié)因子調控基因表達，能調控大約50%蛋白質編碼基因的活性。功能研究表明，miRNA幾乎參與了迄今為止研究過的每一個細胞過程的調控，并改變許多與人類疾病相關聯(lián)的基因的表達［3］。

miRNA在肺癌中發(fā)揮著重要的作用，且易于檢測。因此，miRNA被視為NSCLC發(fā)生發(fā)展的生物標志物。在一項最新的研究中，比較了72名原發(fā)性NSCLC患者的NSCLC組織與遠端正常組織中miR-1280的表達水平，發(fā)現NSCLC組織中的miR-1280的表達水平（0.084±0.099）顯著高于遠端正常組織（0.014±0.015，P=0.009）。其中75%患者miR-1280的表達在NSCLC組織中上調。因此，miR-1280的表達水平可被視為NSCLC的一種生物標志物［4］。實時熒光定量PCR（real-time PCR，RT-PCR）檢測48例NSCLC腫瘤組織和其匹配的正常組織中的miR-145的表達水平，發(fā)現miR-145在腫瘤Ⅱ期和Ⅲ期的相對表達水平顯著低于腫瘤Ⅰ期，且在低分化癌的表達程度顯著低于鱗癌和腺癌，在化療耐藥及無病生存期（disease free surviv?al，DFS）短的患者體內表達水平低。這些結果表明，miR-145的表達可能是一個有用的預后標志物，可用于預測分化較差、化療耐藥和更短的無進展生存期（progression free survival，PFS）［5］。Markou等［6］在最近的一項研究中表明，miR-21、miR-10a等都可作為NSCLC的生物標志物，且miR-21被認為能調控吉非替尼（gefitinib）耐藥性的產生。在腺癌和鱗癌中，miR-155的高表達及l(fā)et-7低表達，常常預后不良［6-7］。miRNA表達水平的上調或下調，與NSCLC的各項臨床病理參數相關聯(lián)，且易于獲得樣品并檢測，便于NSCLC的早期診斷，利于調整治療方案。

1.2膠原三螺旋重復蛋白-1

膠原三螺旋重復蛋白-1（collagen triple helix repeat containing protein 1，CTHRC1）是一種分泌型糖蛋白，具有促進細胞遷移、抑制膠原基質合成的功能，可修復受傷組織［8］。在成纖維細胞和平滑肌細胞中普遍表達，并在多種惡性腫瘤（如黑素瘤、胃腸道癌、乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌和胰腺癌等）中都觀察到了CTHRC1的異常上調［9-10］。研究發(fā)現，CTHRC1是一種Wnt輔助因子蛋白，能通過選擇性地激活Wnt/PCP通路、穩(wěn)定Wnt配體和卷曲（frizzled）信號受體之間的相互作用，進而調節(jié)細胞運動［10］。

多項研究近年表明，CTHRC1的過表達在NSCLC的進展中起著關鍵作用。一項最新的研究顯示，CTHRC1蛋白及mRNA水平常在人類NSCLC組織和細胞系發(fā)生過表達。CTHRC1的異常上調會通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路提高腫瘤細胞侵襲和增殖的能力［11］。在另一項研究中，研究者采用免疫組化法確定了122例NSCLC相關標本中CTHRC1的表達和臨床病理參數的關系。結果表明，CTHRC1過表達與分化程度（P=0.039）、腫瘤-淋巴結-轉移（tumor nodes metastasis，TNM）階段（P=0.035）、淋巴結狀態(tài)（P=0.001）以及患者的吸煙史（P=0.037）顯著相關。CTHRC1表達高的患者往往有較差的總體存活（overall survival，OS）和DFS（P=0.004，P=0.010），多變量分析顯示，CTHRC1表達是有吸煙史的NSCLC患者的OS和DFS的獨立預后因素［12］。

綜上所述，CTHRC1作為NSCLC的一種有效預后因素，對預測疾病進展可發(fā)揮重要作用。

2　非小細胞肺癌藥物靶向治療的生物標志物

由于具有療效高、毒性低等特點，近年來藥物靶向治療已成為NSCLC治療的主要方式之一。雖然EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine ki?nase inhibitors，EGFR TKI）在晚期NSCLC的治療中取得了DFS明顯延長、OS顯著改善和客觀緩解率（objective remission rate，ORR）有效提高等一系列的陽性結果［13］，但并非所有的NSCLC患者都能從EGFR TKI治療中獲得生存質量的改善。因此，在治療之前對患者進行生物標志物的篩選和檢測，選出可獲得生存受益的患者，對其進行個體化治療，不僅可有效提高治療效果，還可降低其他治療方式產生的毒副作用，改善預后，預測疾病的復發(fā)和耐藥性。

2.1表皮生長因子受體突變

EGFR是一種多功能糖蛋白，分布于各個組織的細胞膜上，由胞外區(qū)、胞內區(qū)和跨膜區(qū)3部分組成，其表達和激活與腫瘤細胞的信號傳導密切相關。EGFR在多種惡性腫瘤中過表達，引起細胞增殖、凋亡抵抗以及放化療耐受等。在惡性腫瘤中常常發(fā)現EGFR基因的突變，最常見的胞外區(qū)突變是EGFRⅧ基因缺失突變，可自身活化酪氨酸激酶，刺激細胞增殖。激酶域常見的突變主要發(fā)生在外顯子18，19，20及21位，突變導致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，促進腫瘤的發(fā)展［14］。研究發(fā)現，EGFR在EGFR TKI治療的NSCLC優(yōu)勢人群中（女性、腺癌、非吸煙者和亞裔患者）的突變率顯著高于非優(yōu)勢人群（男性、腺癌、吸煙和非亞裔患者）［15］。

不斷有臨床研究證實，當接受EGFR TKI治療時，EGFR基因突變陽性患者比野生型患者獲益更多，在鉑類及紫杉類治療中也呈此規(guī)律。有人分析了14項研究，涉及1772名已知EGFR基因突變并接受過一線化療晚期NSCLC患者。分析表明，EGFR突變陽性晚期NSCLC患者與野生型患者相比有更高的PFS（P=0.0003）和潛在的更大的ORR（P= 0.19，無顯著性差異），這表明在評估抗腫瘤藥的功效時，除了EGFR-TKI外，EGFR突變狀態(tài)應是一個顯著的因素［16］。

進一步探討了EGFR突變亞型在預測EGFR TKI的功效和晚期NSCLC患者預后的作用。結果表明，19位外顯子突變的ORR顯著高于21L858R基因突變組（P＜0.01），且有更長的DFS和OS，19位外顯子突變將是一種更有效的臨床標志物用于預測NSCLC患者對EGFR TKI的反應［17］。

2.2K-ras突變

細胞毒性化療（cytotoxic chemotherapy，CT）被認為是治療晚期NSCLC的標準療法，能有效改善患者生存質量，然而多數患者預后不良，并出現復發(fā)，常需進行二線甚至三線治療。Ras絲裂原活化蛋白激酶途徑是EGFR的主要下游傳導通路，活化后促使細胞增殖和存活，K-ras基因的突變會導致對EGFR TKI的原發(fā)性耐藥［18］。在NSCLC中，最常見的EGFR下游信號突變是K-ras基因突變，發(fā)生率在20%～30%［19］，且主要發(fā)生在腺癌患者中。K-ras基因突變陽性患者的存活率低于陰性患者［20］。Campos-Parra等［21］研究表明，K-ras基因突變會降低對CT的敏感性以及對EGFR TKI的耐受。因此，K-ras基因突變狀態(tài)可能影響以CT或EGFR TKI作為二線治療NSCLC患者的方案，尤其是對野生型EGFR患者。K-ras突變與EGFR突變相互排斥，與患者吸煙與否顯著相關，易出現在男性吸煙者，預后差，且K-ras基因突變將導致不吸煙患者EGFR TKI無效［22］。

2.3皮脂水平和皮疹

EGFR表達于正常皮膚的各種組織，包括表皮的基底細胞、皮脂腺、外根鞘細胞、外分泌腺和血管平滑肌細胞等，已知EGFR抑制劑可抑制這些組織增殖和分化［23-24］。

EGFR TKI能阻斷表皮基底層角質細胞的EGFR信號傳導通路，一般在用藥7～10 d出現皮疹。皮疹被認為是EGFR TKI使用時出現的一般不良反應，為此可通過外用保濕劑或類固醇、潤膚劑和全身性甾類藥物降低出疹概率；當出現皮疹時，則可通過降低EGFR TKI的劑量或延遲使用，以緩解不良反應［25］。然而近來研究發(fā)現，皮疹的狀態(tài)可能與EGFR TKI治療NSCLC的臨床療效密切相關。有人通過回顧性分析以往的相關文獻發(fā)現，EGFR TKI厄洛替尼治療時，不發(fā)生皮疹的患者中位生存期（median survival time，MST）為1.5個月，發(fā)生G1級皮疹的患者中位生存期為8.5個月，而那些皮疹為G2/G3級的患者中位生存期達到19.6個月，這些數據充分說明皮疹與療效之間的關系［26］。因此，皮疹可視作NSCLC的療效預測因素，但要注意的一點是治療中未產生皮疹并不能證明EG?FR TKI治療無效，且當皮疹嚴重時要及時治療，以免傷害患者。

目前仍需更多的研究證實皮疹與生存期的相關性，為臨床考量提供更科學的依據。

2.4T790M突變

分子靶向治療的腫瘤進展時間（time to tumor prolression，TTP）約為8個月，容易復發(fā)。其中最常見的是EGFR20外顯子點突變。T790M突變與EGFR突變組織學特征顯著性相關：腺癌、女性、不吸煙，會降低EGFR TKI的藥效，且T790M突變的NSCLC患者更易出現癌細胞的轉移，包括腦轉移［27］。NSCLC患者發(fā)生T790M突變時，常伴隨著L858R或19Del的基因突變。在一項研究中，研究者采用高靈敏度方法檢測EGFR TKI治療前后與T790M突變的突變頻率和臨床結果的關系。結果表明，T790M突變是接受過EGFR TKI治療的NSCLC患者DFS更短的獨立預測因子［28］。最新研究表明，EGFR T790M突變衍生的抗原是可用于癌癥免疫治療的新靶點［29］。當對NSCLC患者進行EG?FR TKI治療時，通過基因擴增后直接測序法或擴增阻礙突變系統(tǒng)法（amplification refractory muta?tion，ARMS）等方法對T790M突變進行檢測，根據T790M的突變情況及時調整治療方案，采用聯(lián)合放化療等方式緩解EGFR TKI耐藥。

2.5C-Met基因高表達

原癌基因C-Met可與肝細胞生長因子（hepato?cyte growth factor，HGF）結合，從而調節(jié)細胞內一系列酶促反應，C-Met的異常擴增會阻斷C-Met/ HGF信號通路，中斷自分泌和旁分泌調控反饋機制，與EGFR TKI的獲得性耐藥有關［30］。研究稱結腸癌轉移相關基因1（metastasis-associated in co?lon cancer-1，MACC1）與C-Met的表達呈正相關，MACC1與C-Met的高表達與直腸癌患者的無復發(fā)生存密切相關，可作為直腸癌的預后因素［31］。研究表明，MACC1在NSCLC中也存在過度表達，并與腫瘤細胞的轉移密切相關。胡興勝等［32］研究揭示MACC1和c-met均在肺癌組織中過表達，其表達與肺癌的分化、浸潤轉移相關，它們對生存期均有一定的影響。因此，通過檢測MACC1和c-met的表達可更好地判斷肺癌的惡性程度和預后。

3　指導非小細胞肺癌放化療用藥的生物標志物

3.1間變性淋巴瘤激酶融合基因

NSCLC細胞中2號染色體的反轉會導致ALK基因與棘皮動物微管相關蛋白樣蛋白4（echino?dermmicrotubule-associatedprotein-like4，EML4）基因的融合，可作為NSCLC的診斷靶標［33］。在大約5%NSCLC患者中檢測到ALK基因重排導致的EML4-ALK基因融合，被認為是肺癌的顯著分子亞型［33-34］。此后，關于ALK基因重排對NSCLC的作用機制等研究進一步加深。既往研究認為，EML4-ALK融合基因與EGFR突變是不相容的，多發(fā)于不吸煙的腺癌患者中，與性別和人種等因素無顯著性關聯(lián)［35］。一項最新的研究通過AMRS法檢測并輔以FISH方法發(fā)現，ALK與EGFR存在同時突變［36］。絕大多數ALK陽性的NSCLC患者可從克唑替尼（crizotinib）的治療中獲益。克唑替尼是第一類ALK抑制劑，與放化療相比，克唑替尼在PFS及ORR上都表現出顯著的優(yōu)勢［37］。

3.2切除修復交叉互補組基因

早期的NSCLC可通過手術切除的方法進行治療，然而術后復發(fā)的概率較大，因而常進行術后放化療以提高患者生存率。其中，鉑類藥物與第三代化療藥物吉西他濱（gemcitabine）和紫杉醇（pacli?taxel）類等的聯(lián)合治療被視為提高化療效果的首要策略，但其有效率低［38］。研究表明，ERCC1指導的DNA修復會引發(fā)機體對鉑類藥物耐藥［39］。鉑類藥物可與胞內DNA共價結合，導致其損傷，從而引起細胞凋亡。ERCC1能識別并修復順鉑引起的DNA損傷，從而降低了鉑類化療的療效。然而，近年來，一些研究者認為ERCC1的表達與以鉑類聯(lián)合化療的臨床反應結果無關。最近的一項研究驗證了該觀點，研究者檢測112例NSCLC患者的腫瘤樣本。結果表明，在手術切除NSCLC患者的OS（P= 0.17）及DFS（P=0.13）與ERCC1的表達無顯著相關［40］。因此，ERCC1在手術切除NSCLC患者的臨床治療中是否是一個敏感的標志物，尚待更多的探究。

4　展望

肺癌的發(fā)生率為惡性腫瘤之首，且早期不易發(fā)現，放化療技術雖不斷發(fā)展，各種靶向藥物的治療也取得了不錯的療效，NSCLC的5年生存率仍然很低。因此，不斷的研究生物標志物，不但可及時診斷患者的病情，而且能篩選出適合治療的人群，推動NSCLC個體化治療的發(fā)展。對NSCLC生物標志物的研究已進行了多年，發(fā)現了一系列早期檢測、預測療效、預后判斷和治療方案有指導意義的生物標志物，通過其對ORR，OS和DFS等病理學指標的作用，反映生物標志物的特性。臨床上加強對患者生物標志物的檢測，及時掌握患者的病理分期，選擇適合的療法，改善不良預后，及時調整治療方案，使患者得到更好的個體化治療，是未來發(fā)展的方向之一。本文總結歸納了近年來主要的NSCLC的生物標志物，以期為臨床治療提供依據，為治療方案的改變提供新思路。然而，腫瘤細胞中含有的雜質比較多，且常?；祀s有正常細胞，使得生物標志物的檢測難以進行。因此，相對應的研發(fā)出更多檢測生物標志物的方法，也是未來的方向之一。

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（本文編輯：賀云霞）

Progress in biomarkers of non-small cell lung cancer for individualized treatment

LIU Chang-jiao1，2，LI Ming-chun2
（1.College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian 116000，China；2.Department of Pharmacy，Hospital 401 of Chinese Peoples′Liberation Army，Qingdao 266071，China）

Biomarkers of non-small cell lung cancer（NSCLC）can facilitate an efficient diagnosis，improve therapeutic effects，reduce the side effects of other treatments，ameliorate prognosis and predict relapse of the disease and drug resistance.This paper summarized the biomarkers which were newly discovered and their functions in clinical practices in order to guide individualized treatment and help adjust treatment.The exploration of biomarkers of NSCLC will become a priority in future research.

non-small cell lung cancer；biomarkers；epidermal growth factor；chemoradiotherapy

LI Ming-chun，E-mail：LMC401y@163.com，Tel：（0531）51870086

R966

A

1000-3002-（2016）04-0375-06

劉長姣，女，碩士研究生，主要從事時辰藥理學研究。

李明春，E-mail：LMC401y@163.com，Tel：（0531）51870086

2015-06-11接受日期：2016-02-23）