組胺H3受體參與低氧調(diào)控的研究進(jìn)展

廉靖靖，顏玲娣，周培嵐，蘇瑞斌（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧53001；.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，北京100850）

組胺H3受體參與低氧調(diào)控的研究進(jìn)展

廉靖靖1，2，顏玲娣2，周培嵐2，蘇瑞斌1，2
（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧530021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，北京100850）

低氧是指機體供氧不足或用氧障礙，栓死、一氧化碳中毒和阻塞性呼吸睡眠等多種病理過程均與低氧相關(guān)。高原地區(qū)特有的低氧環(huán)境會使人因供氧不足而產(chǎn)生急性高原反應(yīng)，甚至高原肺水腫和腦水腫。組胺H3受體廣泛分布于中樞及外周組織，主要作為突觸前膜受體，調(diào)控組胺及多巴胺、乙酰膽堿等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。低氧條件下組胺H3受體可分別于頸動脈體及呼吸中樞延髓參與呼吸活動的調(diào)控。此外，組胺能系統(tǒng)在中樞參與低血低氧性腦損傷調(diào)控，其中組胺H3受體發(fā)揮了重要作用。本文就組胺H3受體的結(jié)構(gòu)特征、功能及其參與低氧調(diào)控的可能機制做一綜述，闡述靶向組胺H3受體研發(fā)抗低氧藥物的可能性。

組胺；組胺H3受體；低氧

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.011

體內(nèi)氧的運輸及利用需要多系統(tǒng)多器官共同配合，任一階段發(fā)生障礙將會使機體低氧。低氧可能使呼吸、循環(huán)、神經(jīng)和血液系統(tǒng)等功能異常，進(jìn)而引起心、腦、肺等組織器官病變。臨床上許多病理癥狀如休克、栓死、阻塞性呼吸睡眠等均與組織低氧、缺血相關(guān)。高原地區(qū)空氣稀薄，其特有的低壓低氧環(huán)境使機體因肺攝氧不足而產(chǎn)生高原頭痛、急性高原反應(yīng)，甚至發(fā)生高原肺水腫及腦水腫［1］。青藏鐵路工作人員急性高原反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)45%～95%，高原腦水腫發(fā)生率為0.49%［2］。高原病的防治手段多樣，包括習(xí)服、減慢海拔上升速度、吸氧和藥物等，藥物治療仍是亟需解決的問題。目前療效較明確的藥物有醋氮酰胺（碳酸酐酶抑制劑）、地塞米松（糖皮質(zhì)激素）及硝苯地平（鈣離子拮抗劑）［3-5］。醋氮酰胺主要用于輕微的急性高原反應(yīng)，對于較嚴(yán)重的情況應(yīng)使用地塞米松，硝苯地平對改善肺水腫具有一定作用。由于此類藥物的副作用，廣泛應(yīng)用于治療高原病并不十分理想。因此，探索低氧損傷的新靶點，研發(fā)安全、有效的藥物仍然十分緊迫。

組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，通過作用于H1、H2、H3、H44種組胺受體發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，參與調(diào)節(jié)飲食、睡眠覺醒和認(rèn)知等多種神經(jīng)功能。組胺H3受體作為突觸前膜受體可負(fù)反饋地調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放［6］，也存在于非組胺能神經(jīng)元，作為異源受體調(diào)控多巴胺（dopamine，DA）、乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）、去甲腎上腺素（noradren?aline，NE）、5-羥色胺（血清素，serotonin，5-HT）、谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobu?tyric acid，GABA）等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［7］。近年來大量研究表明，低氧條件下，外周頸動脈體組胺釋放量增加［8］，組胺H3受體拮抗劑可影響頸動脈體的興奮性調(diào)控呼吸活動［9］。此外，中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)參與缺血低氧性腦病發(fā)展的不同階段［10］，組胺H3受體在其中發(fā)揮重要作用，組胺H3受體拮抗劑以一種組胺非依賴方式對抗低氧缺血所造成的神經(jīng)元凋亡［11］。本文就組胺H3受體的結(jié)構(gòu)、分布和功能特征，及其參與低氧調(diào)控的可能機制做一綜述，試圖為靶向組胺H3受體研發(fā)安全有效的抗低氧化合物提供相應(yīng)的線索。

1　組胺能神經(jīng)系統(tǒng)

組胺由組氨酸經(jīng)組氨酸脫羧酶（histidine de?carboxylase，HDC）催化生成，最初作為一種炎癥介質(zhì)被人們所熟知，隨后被認(rèn)為是體內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。組胺能神經(jīng)元胞體主要集中于下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核，其神經(jīng)纖維廣泛投射至大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、下丘腦、腦干與脊髓。在腦內(nèi)的廣泛分布也證實了組胺對飲食、睡眠覺醒、認(rèn)知等多種神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)作用［12］。目前已發(fā)現(xiàn)的4種組胺受體，均為G蛋白偶聯(lián)受體。其中，組胺H1和H2受體的拮抗劑被廣泛用于過敏癥及消化道潰瘍的治療［13-14］。組胺H3受體主要存在于中樞系統(tǒng)，作為突觸前膜受體可負(fù)反饋地調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放［6-7］。組胺H4受體主要存在于嗜堿性粒細(xì)胞、胸腺、小腸、脾和骨髓等，與免疫趨化作用相關(guān)［15］。

2　組胺H3　受體

1983年Arrang等［6］用藥理學(xué)手段發(fā)現(xiàn)了組胺H3受體，并證明其作為突觸前膜受體調(diào)控腦內(nèi)組胺釋放。組胺H3受體廣泛分布于中樞系統(tǒng)，在大腦皮質(zhì)、海馬、杏仁核、紋狀體和下丘腦等部位受體密度較高；外周組織分布較少，多存在于胃腸道、呼吸道、血管和心臟等的神經(jīng)末梢［16］。

人源性組胺H3受體于1999年被成功克隆［17］，是典型的7次跨膜結(jié)構(gòu)的Gi/o蛋白偶聯(lián)受體。與組胺H1和H2受體的同源性較低，分別為22.0%和21.4%，而與腎上腺素α2受體和膽堿M1受體的同源性較高，達(dá)31%；組胺H4受體與H3受體的同源性最高為36.6%［15，18］。組胺H3受體的基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人源性組胺H3受體基因含有3個外顯子和2個內(nèi)含子，經(jīng)mRNA選擇性剪接、翻譯可得多個氨基酸序列。因此，組胺H3受體存在多個亞型。目前研究較深入的組胺H3受體是全長445個氨基酸的亞型。大部分功能性剪接體在胞內(nèi)三環(huán)（參與G蛋白偶聯(lián)）存在氨基酸缺失，介導(dǎo)的下游信號、分布均存在差異［19-20］。

H3受體為Gi/o蛋白偶聯(lián)受體［21］，激活后可抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，進(jìn)而降低胞內(nèi)cAMP水平，影響更下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如蛋白激酶A活性的抑制，進(jìn)而cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的磷酸化下調(diào)，最終抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白所介導(dǎo)目的基因的表達(dá)［22］。此外，H3受體還可通過Gi/o蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K），MAPK和PI3K通路的激活分別使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶與蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，Akt）磷酸化。PKB的磷酸化會進(jìn)一步抑制糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的活性，Akt/GSK3β信號通路在腦神經(jīng)功能調(diào)節(jié)方面具有重要作用。也有研究表明，組胺H3受體的激活可抑制鈣離子內(nèi)流和鈉氫交換［22］。

組胺H3受體在中樞的廣泛分布證實了其在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病當(dāng)中的重要地位；在突觸前膜的大量存在說明它不僅可通過對下游信號分子的調(diào)節(jié)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，還可通過神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控間接作用于突觸后膜的其他相應(yīng)受體而發(fā)揮作用。

3　組胺H3　受體與低氧的關(guān)系

3.1低氧時組胺及組胺H3受體的變化

機體低氧時，經(jīng)頸動脈體感知動脈血氧含量下降，通過巖神經(jīng)節(jié)將低氧信號傳入呼吸中樞延髓孤束核（nucleus tractus solitarii，NTS），進(jìn)而調(diào)控通氣量［23］。2003年Dutschmann等［24］在離體工作心臟-腦干（working heart-brainstem preparation，WHBP）的研究結(jié)果表明，組胺通過呼吸中樞及外周化學(xué)感受器參與低氧的化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明，組胺是頸動脈體的重要遞質(zhì)，采用RT-PCR手段檢測到H1和H3受體及HDC均表達(dá)于頸動脈體，且在低氧條件下頸動脈體組胺釋放量顯著增加［8-9］。

哺乳動物大腦僅占總的體質(zhì)量的2%，卻消耗了機體20%氧［25］，對氧的高需求量使得中樞神經(jīng)系（CNS）統(tǒng)對于低氧最為敏感。Adachi等［26］研究表明，在大鼠大腦中動脈阻塞（occlusion of the mid?dle cerebral artery，MCAO）造成的腦缺血低氧模型上，紋狀體和大腦皮質(zhì)組胺及其代謝產(chǎn)物t-甲基組胺的釋放量顯著增加，提示組胺能神經(jīng)系統(tǒng)與腦低氧的相關(guān)性。在4血管結(jié)扎的大鼠全腦缺血低氧模型上，采用RT-PCR、免疫組織化學(xué)和放射自顯影方法均證實皮質(zhì)、海馬、尾狀核和蒼白球等腦區(qū)組胺H3受體表達(dá)顯著增加［27］，原代培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元氧糖剝奪后組胺H3受體表達(dá)上調(diào)，其下游Akt/ GSK3β信號通路發(fā)生磷酸化上調(diào)，表明腦缺血低氧影響H3受體的內(nèi)在活性［11］。本實驗室運用動物低壓氧艙模擬的急進(jìn)高原動物模型上，也觀察到相關(guān)腦區(qū)H3受體表達(dá)量發(fā)生明顯變化（待發(fā)表）。

3.2改變組胺H3受體功能對低氧的影響

Lazarov等［9］發(fā)現(xiàn)，組胺H3受體在頸動脈體、巖神經(jīng)節(jié)和NTS等部位均有表達(dá)，且組胺通過作用于外周化學(xué)感受器參與低氧信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在大鼠WHBP模型上，于頸動脈體和NTS處微量注射氰化鈉導(dǎo)致低氧并興奮頸動脈體，膈神經(jīng)興奮性增加，而組胺H3受體激動劑imetit作用于頸動脈體可產(chǎn)生相同作用，組胺H3受體拮抗劑噻普酰胺（thioper?amide）預(yù)先作用于NTS可加強氰化鈉產(chǎn)生的頸動脈體興奮作用。同樣，在離體貓頸動脈體上，組胺可使頸動脈竇神經(jīng)放電增強，使頸動脈體興奮，而噻普酰胺可增強這一作用［28］。這些研究均證明，調(diào)節(jié)組胺H3受體活性可通過調(diào)控頸動脈體，改善通氣量并調(diào)節(jié)低氧狀態(tài)。

Adachi等［29］在4血管結(jié)扎全腦缺血低氧模型上發(fā)現(xiàn)，組胺H3受體激動劑α-甲基組胺（α-methyl?histamine）可加重遲發(fā)型神經(jīng)元死亡，可能機制是通過降低組胺釋放量，間接通過組胺H1受體發(fā)揮作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，組胺H3受體拮抗劑A331440、氯苯丙替（clobenpropit）、噻普酰胺及組胺H3受體敲除均可緩解MCAO所造成的神經(jīng)元凋亡，減輕腦梗死面積，改善動物的神經(jīng)癥狀評分；且在HDC敲除小鼠上，阻斷H3受體所起到的神經(jīng)保護(hù)作用依然存在，初步表明其神經(jīng)保護(hù)機制并非僅依賴于組胺釋放量增加［11］。

在不同的低氧模型上，組胺釋放量及組胺H3受體表達(dá)量及其功能的變化表明組胺H3受體參與低氧的感知，且與低氧造成的腦損傷密切相關(guān)。大量證據(jù)表明，組胺H3受體的激動劑、拮抗劑和組胺H3受體敲除均可在低氧狀態(tài)下調(diào)控生理功能產(chǎn)生相應(yīng)的調(diào)節(jié)及保護(hù)作用。

4　組胺與組胺H3　受體參與低氧調(diào)控的可能機制

4.1對呼吸系統(tǒng)的調(diào)控

呼吸系統(tǒng)對低氧的反應(yīng)，包括第1階段的呼吸中樞興奮性增加（外周化學(xué)感受器介導(dǎo)）及第2階段由于低氧時間延長或低氧程度加深而導(dǎo)致的呼吸中樞抑制［23，30］。在WHBP離體模型上，外源性組胺可使呼吸頻率增加，興奮呼吸中樞。采用不同組胺受體亞型的特異性激動劑及拮抗劑研究表明，組胺主要通過組胺H1和H3受體發(fā)揮呼吸興奮效應(yīng)［24］。在低氧條件下，組胺H1受體拮抗劑可對抗低氧所造成的呼吸抑制［24］，組胺H3受體激動劑作用于頸動脈體可產(chǎn)生膈神經(jīng)興奮作用［9］，但在頸動脈體Ⅰ型細(xì)胞（頸動脈體功能細(xì)胞）上組胺及H3受體激動劑并未對其產(chǎn)生直接興奮作用［31］，表明組胺H1受體發(fā)揮主導(dǎo)作用，組胺可能并不直接作用于頸動脈體Ⅰ型細(xì)胞興奮頸動脈體，H3受體可能主要通過調(diào)控其他神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)。Burlon等研究表明，在離體頸動脈體Ⅰ型細(xì)胞上，組胺及H3受體激動劑均可減弱M型膽堿受體激動劑氯化乙酰-β-甲膽堿對頸動脈體的興奮作用，首次證明組胺H3受體通過對興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿的調(diào)控發(fā)揮頸動脈體抑制作用，這種調(diào)節(jié)作用可能與G蛋白于下游相關(guān)分子的調(diào)節(jié)相關(guān)［32］。這些證據(jù)表明，在突觸前組胺H3受體通過調(diào)控其他興奮性或抑制性遞質(zhì)發(fā)揮抑制作用，而之前在WHBP模型上的膈肌興奮作用很可能是通過作用于頸動脈竇的突觸后H3受體產(chǎn)生。組胺H3受體在低氧條件下可能通過呼吸中樞及外周化學(xué)感受器參與呼吸功能調(diào)節(jié)，改變通氣量。

4.2中樞神經(jīng)元的直接保護(hù)作用

大腦對低氧極為敏感，機體處于低氧環(huán)境時最先產(chǎn)生頭痛、惡心和睡眠障礙等CNS不適癥狀，這是產(chǎn)生急性高原反應(yīng)的主要原因［25，33］。腦細(xì)胞低氧損傷是低氧腦損傷的最后通路，低氧導(dǎo)致能量耗竭、酸累積、細(xì)胞膜損傷，神經(jīng)元去極化釋放大量興奮性氨基酸，激活谷氨酸受體引起鈣內(nèi)流，胞內(nèi)鈣超載，引起一系列的細(xì)胞毒反應(yīng)。在OGD及tMCAO模擬的缺血低氧模型上，組胺H3受體拮抗劑及H3受體敲除可緩解皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，H3受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)機制可能與抑制H3受體C端與氯離子通道蛋白4的結(jié)合引起下游的Akt/GSK3β信號通路磷酸化上調(diào)，進(jìn)而介導(dǎo)自噬上調(diào)相關(guān)［11］。

4.3對心腦血管的作用

機體在低氧的情況下循環(huán)系統(tǒng)會發(fā)生代償性變化以適應(yīng)低氧狀態(tài)，適當(dāng)調(diào)控血管情況可改善氧的運輸，腦室給予氯苯丙替可劑量依賴那天性地增強海馬血流量，組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可增強此作用，其機制可能是通過上調(diào)組胺含量作用于腦血管的組胺H1和H2受體發(fā)揮效應(yīng)［34］。組胺H3受體在外周心交感神經(jīng)末梢也有分布，負(fù)反饋調(diào)控組胺及去甲腎上腺素的釋放，間接通過組胺H2受體及相應(yīng)的腎上腺素受體，調(diào)節(jié)心臟興奮性改變冠脈流量［35］。

4.4對低氧后神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控作用

持續(xù)或間歇性低氧后，中樞和外周多種神經(jīng)遞質(zhì)（Glu，DA，ACh，5-HT，GABA和生物活性肽等）的釋放量及合成這些化學(xué)遞質(zhì)的相應(yīng)酶活力會發(fā)生變化，但這些化學(xué)物質(zhì)的改變對于低氧重要的生理學(xué)意義并不十分明確［36］。相關(guān)研究表明，低氧時神經(jīng)遞質(zhì)的變化可能與低氧性睡眠障礙、情緒變化及呼吸活動相關(guān)［37-38］。組胺H3受體在中樞廣泛分布，主要存在于組胺能及非組胺能神經(jīng)元前膜，調(diào)控Glu，DA，NA和5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，與多種中樞神經(jīng)癥狀相關(guān)［7］；在外周頸動脈體調(diào)節(jié)DA 和ACh等參與呼吸活動的調(diào)控［32］。組胺H3受體可能通過對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放參與低氧調(diào)控。

5　基于組胺H3受體研發(fā)抗低氧藥物的展望

由于組胺H3受體在中樞的廣泛分布（皮質(zhì)、海馬、杏仁核、紋狀體和下丘腦）及其作為突觸前膜受體對CNS多種遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用，組胺H3受體被認(rèn)為在CNS發(fā)揮獨特的作用。已有大量研究嘗試通過靶向組胺H3受體來治療神經(jīng)病理性痛、睡眠障礙、癲癇及精神分裂癥、阿爾茨海默病和帕金森癥所造成的認(rèn)知障礙［39-40］。自發(fā)現(xiàn)組胺H3受體重要的藥理學(xué)作用及分子成功克隆以來，以組胺H3受體為靶標(biāo)正在研發(fā)組胺H3受體拮抗劑。然而，組胺H3受體拮抗劑類藥物至今仍未上市，Biotech公司開發(fā)的pitolisant（BF2.649，22）很有希望成為第一個上市的組胺H3受體拮抗劑類藥物［41-42］。

組胺H3受體拮抗劑可調(diào)控呼吸活動調(diào)節(jié)通氣量，改善低氧情況下氧的攝入；對抗缺血低氧造成的神經(jīng)元損傷；作用于心血管系統(tǒng)改善氧的運輸；本實驗室前期研究結(jié)果也表明，Pitolisant在常壓低氧及低壓低氧動物模型上均可提升動物的耐低氧能力，改善低氧動物的運動能力（待發(fā)表）。因此，組胺H3受體具有成為抗低氧藥物靶標(biāo)的潛能，但其參與抗低氧的具體機制仍需進(jìn)一步深入探討。

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（本文編輯：齊春會）

Role of histamine H3receptor in regulation of hypoxia

LIAN Jing-jing1，2，YAN Ling-di2，ZHOU Pei-lan2，SU Rui-bin1，2
（1.College of Pharmaceutical Sciences，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China；2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

Hypoxia refers to the reduction in tissue oxygen supply or utilization.It occurs in various pathological symptoms like embolism，anthracemia，and chronic obstructive sleep.At high altitude，lower partial pressure of oxygen compromises the supply of adequate oxygen to the tissues and leads to many clinical syndromes，such as acute mountain sickness，high-altitude cerebral edema，and highaltitude pulmonary edema.Histamine H3receptor，primarily as a presynaptic receptor，is widely expressed in the central and peripheral systems.Histamine，dopamine，acetylcholine and many other neurotransmitters are regulated by histamine H3receptor.Studies have shown that histamine H3receptor is involved in the hypoxic response of the respiratory network.In addition，histamine，espe?cially histamine H3receptor，participates in the regulation of cerebral ischemia in the central nervous system.In this paper，we reviewed the structure and functions of histamine H3receptor and explained its role in the regulation of hypoxia so as to evaluate the possibility of histamine H3receptor as a drug target for the therapy of hypoxia-induced injuries.

histamine；histamine H3receptors；hypoxia

The project supported by National Science and Technology Major Project（2012ZX09301-001-006）

SU Rui-bin，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；ZHOU Pei-lan，Tel：（010）66931621，E-mail：zhoupeilan0502@sina.com

R962

A

1000-3002-（2016）04-0369-06

國家科技重大專項（2012ZX09301-001-006）

廉靖靖，女，碩士研究生，主要從事新藥評價研究，Tel：（010）66931621，E-mail：alianjingjing@163.com；蘇瑞斌，男，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事新藥評價及神經(jīng)精神藥理學(xué)研究。

蘇瑞斌，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；周培嵐，E-mail：zhoupeilan0502@sina.com，Tel：（010）66931621

2016-01-04接受日期：2016-04-07）