參附注射液安全性在真實世界研究的探索

趙炳祥 田大力［華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，四川雅安625000］

參附注射液安全性在真實世界研究的探索

趙炳祥 田大力
［華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，四川雅安625000］

目的采用“真實世界研究”（RWS）觀察參附注射液的臨床用藥特征及安全性。方法通過全國28家醫(yī)院，使用篩選卡及監(jiān)測表，觀察在使用參附注射液過程中的用藥信息及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果通過RWS了解了參附注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)發(fā)生主要因素等，為臨床合理用藥及修改產(chǎn)品說明書提供了依據(jù)。結(jié)論與傳統(tǒng)隨機對照研究比較，真實世界研究更符合中醫(yī)“整體觀念”及“辨證論治”的特點，更能夠體現(xiàn)中醫(yī)特色，為中醫(yī)藥科研提供了新思路。

參附注射液真實世界研究

循證醫(yī)學(xué)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重大變革，日益成為21世紀(jì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。隨機對照試驗（RCT）一直作為循證醫(yī)學(xué)的高級證據(jù)而備受推崇，但不可否認(rèn)的是RCT由于其嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)、治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化、樣本量等要求，使其與臨床一線實踐有著不小的差距，一定程度上限制了藥品上市后真實療效及安全性的觀察。因此，真實世界研究應(yīng)運而生，并逐漸被廣大研究者所接受。真實世界研究（RWS）源于實用性臨床試驗，指在較大樣本量（覆蓋具有代表性的更大受試人群）基礎(chǔ)上，依據(jù)患者實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，經(jīng)長期評價并注重有意義的結(jié)局治療而進(jìn)一步評價干預(yù)措施的外部有效性和安全性［1］。Kaplan等于1993年［2］首次提出真實世界研究的概念。真實世界研究常采用較寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)和較少的排除標(biāo)準(zhǔn)，覆蓋更加全面的人群，其可以反映提供給廣泛人群的基本醫(yī)療設(shè)施情況，增加研究的外部真實性［3］。

參附注射液是中醫(yī)經(jīng)典古方參附湯經(jīng)分離提取，滅菌制成，隨著臨床實踐的不斷深入，其應(yīng)用范圍越來越廣泛，在治療心衰、休克、心肌梗死及腫瘤化療輔助治療方面，均取得良好療效［4］。作為中藥注射劑的代表品種，2009年，真實世界研究正式應(yīng)用于參附注射液，觀察其臨床用藥特征及臨床安全性。

1　資料與方法

1.1研究對象選取2009年2月1日至2015年6 月1日的全國28家醫(yī)院使用參附注射液治療的住院患者。

1.2研究用表《參附注射液上市后再評價篩選卡》《參附注射液上市后再評價監(jiān)測表》。

1.3觀察指標(biāo)1）基本人口學(xué)信息，既往史、個人史、家族史；2）參附注射液用藥時間、劑量、配伍、用藥速度及途徑等；3）應(yīng)用參附注射液期間的合并用藥等；4）治療前/中/后的血常規(guī)、尿常規(guī)、生化功能、凝血功能、心電圖等指標(biāo)；5）ADR/ADE發(fā)生情況，記錄開始時間、嚴(yán)重度、表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和處理及對原患疾病影響等。

1.4研究路線確定調(diào)查醫(yī)院→確定總調(diào)查員和調(diào)查科室→總調(diào)查員培訓(xùn)→總調(diào)查員召集本院相關(guān)科室進(jìn)行院內(nèi)培訓(xùn)→醫(yī)院調(diào)查→中期總結(jié)會→資料整理抽查病例→數(shù)據(jù)分析→撰寫總結(jié)報告。

1.5數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計學(xué)處理1）核查與驗收：所有調(diào)查表均進(jìn)行核查（自核、他核）和驗收。每份調(diào)查表按照醫(yī)院編碼、住院號、第幾次住院等分門別類編碼、錄入、存放，保證每份調(diào)查表都能找到住院病歷的原型。2）錄入與核對：調(diào)查表同步雙份獨立錄入專用Epidata3.0數(shù)據(jù)庫。3）質(zhì)量控制：所有調(diào)查表均進(jìn)行核查（自核、他核）和驗收。質(zhì)控人員全面檢查調(diào)查內(nèi)容，如缺、漏、誤、字跡模糊不清、邏輯或分析錯誤等發(fā)現(xiàn)及時更正和補填，若有疑問可討論、核實。同時按照篩選卡5%的比例去醫(yī)院抽查病歷，抽查問卷主要字段住院號、診斷、用藥情況等。雙份錄入的數(shù)據(jù)（兩個數(shù)據(jù)庫）采用計算機同步錄入，行一致性核查和邏輯檢錯。若存在錯誤和不一致時依據(jù)調(diào)查表及時更正。4）統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件和SAS 8.0軟件。計量資料年齡等描述其均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)間距，最小值，最大值。計數(shù)資料性別、藥物過敏史、有無不良反應(yīng)發(fā)生等描述其例數(shù)及構(gòu)成比。按ADE/ADR不良反應(yīng)發(fā)生與否進(jìn)行分層描述各指標(biāo)情況，描述參附注射液總的和各種類型ADE/ADR的發(fā)生率。病例監(jiān)測表資料采用χ2檢驗和t檢驗或秩和檢驗進(jìn)行影響因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

參附注射液安全性監(jiān)測完成總例數(shù)為30106例，發(fā)生不良反應(yīng)為23例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.76‰，根據(jù)不良反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)發(fā)生率為“罕見/Rare”。不良反應(yīng)類型均為一般，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，無死亡病例。

研究結(jié)果示，參附注射液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹瘙癢，占比37.04%，其次為注射部位反應(yīng)和頭暈頭痛，分別占比18.52%和14.81%，惡心嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)熱、心悸、胸悶、呼吸困難均為參附注射液可能出現(xiàn)的ADR癥狀。

參附注射液不良反應(yīng)的影響因素提示，性別為女性，具有頭孢類或青霉素類過敏史，西醫(yī)診斷為心肌梗死、糖尿病、喘證，中醫(yī)診斷為虛勞、水腫、痹癥，合并用藥前列地爾、喹諾酮類、多巴胺的參附注射液都可能是參附注射液發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素；而男性，以5%葡萄糖注射液為溶媒，可能是減少參附注射液不良反應(yīng)的保護因素。

3　討論

參附注射液是由古方參附湯制成的中藥注射劑，方中紅參及附子可抗缺血、抗缺氧等，具有益氣活血，改善人體微循環(huán)等功效，其可用于治療各種休克、心衰、心律失常、高血壓或低血壓、心梗、支氣管哮喘、慢阻肺等疾病伴膈肌疲勞、再生障礙性貧血、椎-基底動脈缺血性眩暈、中風(fēng)［5-10］等，均具有較好效果，其可以改善患者免疫功能，減輕化療所致白細(xì)胞降低、提高生活質(zhì)量［11-12］，對抗化療副反應(yīng)。此外，參附注射液亦配合常規(guī)搶救治療重度有機磷中毒、潰瘍性結(jié)腸炎、急性重度疼痛、嗎啡依賴等安全有效［13-15］。

參附注射液作為臨床應(yīng)用劑量安全范圍寬、毒副作用小的一種中藥制劑，具有廣闊應(yīng)用前景。其偶有靜滴注該液致過敏性休克、口舌干燥及煩熱感的不良反應(yīng)［16］。但如何對參附注射液的深入研究推廣，使其臨床更加合理有效地科學(xué)應(yīng)用，發(fā)揮其特有優(yōu)勢是當(dāng)務(wù)之急。真實世界研究（RWS）源于實用性臨床試驗。國外開展真實世界研究多應(yīng)用于探討臨床干預(yù)措施或上市后藥品有效性和安全性，是一種新臨床理念，其研究者傾向于超大樣本量和廣泛受試人群基礎(chǔ)上開展長期評價，并注重有臨床意義的結(jié)局指標(biāo)，注重數(shù)據(jù)采集、管理和分析過程，其更加接近患者接受治療的實際情況，可以為日常臨床環(huán)境下治療措施的有效性和安全性提供依據(jù)［17-18］。

本研究通過大樣本的真實世界研究，明確了參附注射液在臨床的實際用藥情況（人群特征、方法劑量、療程等）、參附注射液的藥品不良反應(yīng)的的發(fā)生率、不良反應(yīng)癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)發(fā)生主要因素等，為完善參附注射液推薦使用方案、修改產(chǎn)品說明書提供依據(jù)。通過綜合評價參附注射液安全性，得出科學(xué)的評價結(jié)論，能夠為醫(yī)藥行政管理部門的政策提供依據(jù)，指導(dǎo)臨床合理用藥，也為探索中藥注射劑上市后再評價的方法和模式提供了新的思路。參附注射液已廣泛應(yīng)用于臨床，但由于參附注射液在真實世界研究中暴露的不良反應(yīng)例數(shù)較少。其與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)因素分析有限，因此僅具有參考意義。

真實世界研究為中醫(yī)藥研究提供了一個新的思路，從而可以避免中藥進(jìn)行RCT研究中的過于客觀化、條件絕對等局限，充分發(fā)揮其“整體觀念”“辨證論治”的特點和優(yōu)勢，在保持中醫(yī)特色的同時又不失中醫(yī)藥科研科學(xué)性，開展符合真實臨床情況的科研，推動中醫(yī)藥走出國門，走向世界［3］。但其由于所需要求樣本量大，耗資巨大等缺點仍舊需要進(jìn)一步深入研究。

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R285.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

1004-745X（2016）07-1450-02

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.07.066

2016-03-21）