亞健康中醫(yī)藥干預研究現(xiàn)狀與思路探析?

趙暉，梁媛，王筠，薛飛飛，姜幼明，李淳

(1.中國中醫(yī)科學院，北京100700;2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所，北京100700; 3.暨南大學醫(yī)學院中醫(yī)系，廣州510632;4北京中醫(yī)藥大學，北京100029)

【綜述】

亞健康中醫(yī)藥干預研究現(xiàn)狀與思路探析?

趙暉1，梁媛2，王筠2，薛飛飛3，姜幼明4，李淳1

(1.中國中醫(yī)科學院，北京100700;2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所，北京100700; 3.暨南大學醫(yī)學院中醫(yī)系，廣州510632;4北京中醫(yī)藥大學，北京100029)

從中醫(yī)藥干預亞健康的研究方案、療效指標、療效判定標準等方面對中醫(yī)藥干預亞健康的現(xiàn)狀及存在的問題進行描述和分析，提出從“主癥”、“主證”限定研究對象，從規(guī)范化、高質(zhì)量的臨床研究和療效篩選性評價等方面開展亞健康中醫(yī)藥臨床研究，旨在完善臨床科研設計，提高亞健康臨床試驗質(zhì)量和證據(jù)強度，有助于將中醫(yī)藥對亞健康狀態(tài)治療和調(diào)整的潛在優(yōu)勢轉(zhuǎn)化成現(xiàn)實優(yōu)勢。

亞健康;中醫(yī)藥;研究方案;療效指標;診斷標準

亞健康的高發(fā)生率及其對人們生活、工作的影響，使得對其有效干預措施的需求日益凸顯。近年來，有關亞健康中醫(yī)藥臨床干預研究的文獻很多，大致分為兩類，一類是對亞健康中醫(yī)藥干預手段的描述，一類是對某種干預手段調(diào)治亞健康的療效觀察，其目的都在于說明中醫(yī)藥是防治“亞健康狀態(tài)”的有效手段，并分別從理論和實踐層面提供療效證據(jù)，對于亞健康的預防、治療起到了一定的促進作用。本文試從干預方案、療效指標、療效評價標準等方面對亞健康中醫(yī)藥臨床研究的現(xiàn)狀作一述評。

1 中醫(yī)藥干預亞健康的研究方案

綜合當前亞健康臨床研究的相關文獻，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥干預亞健康的持續(xù)時間從2周至半年不等，干預手段分為藥物干預和非藥物干預，干預方案以病例對照研究為主，其中多以小樣本的自身前后對照為主。盡管大部分病例對照研究運用臨床流行病學手段進行了科學設計，但在病例納入、干預手段的實施、統(tǒng)計分析等方面仍存在著一定缺陷，因此證據(jù)強度不高，這類研究也大都發(fā)表在國內(nèi)非核心的中醫(yī)藥期刊上?；诓±^察、病例對照研究等較為簡單的干預方案無法提出令人信服和科學的證據(jù)來證明中醫(yī)藥調(diào)治亞健康的臨床療效。2010年前后，鑒于國家級層面如863計劃、“十一五”支撐計劃等科技項目的立項，部分研究開始涉及到隊列研究、隨機對照研究方案［1-3］。在隨機對照研究中，部分研究涉及到多中心和盲法［4-5］，部分研究涉及到安慰劑對照［6］，部分研究涉及到空白平行對照［7-8］?？傮w而言，大部分干預方案或多或少地涉及了臨床流行病學元素，這是可喜的進步，使得臨床研究質(zhì)量得到提高，提供了更多讓行業(yè)認可的臨床證據(jù)來證明中醫(yī)藥干預亞健康的臨床療效優(yōu)勢。

2 中醫(yī)藥干預亞健康的療效指標

在當前有關中醫(yī)藥干預亞健康的系列臨床研究中，其療效指標選擇所體現(xiàn)的最大特點是絕大部分研究傾向于選擇一系列量表如亞健康疲勞量表、中醫(yī)體質(zhì)量表、亞健康證候測評量表、健康狀況調(diào)查問卷(SF-36量表)、癥狀自評量表(SCL-90)、世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量簡表(WHOQOL-BREF)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、康奈爾醫(yī)學指數(shù)等，從不同角度(包括健康狀態(tài)、生存質(zhì)量、中醫(yī)證候、中醫(yī)體質(zhì)等)、不同層次(單個指標、單個維度和總體)、不同人群等方面開展療效評價研究。第2個特點表現(xiàn)為中醫(yī)四診指標開始被納入到亞健康療效評價中，并進行了一系列深入研究。如許家佗等提出脈圖指標、舌象圖指標和面色圖指標，可一定程度反映中藥干預亞健康狀態(tài)的效果，為中醫(yī)客觀診斷和亞健康的療效評價提供客觀研究依據(jù)［9-11］。其他療效指標主要包括癥狀改善率、生理生化指標、免疫學指標、血液流變學指標、紅外線熱掃描成像等，其陽性研究結(jié)果少，目前而言很難對亞健康療效評價提供有價值的微觀檢測指標［12-15］。

3 中醫(yī)藥干預亞健康的療效判定標準

中醫(yī)藥干預亞健康是否有療效，綜合相關文獻，其研究思路大致都是根據(jù)評價指標的不同，應用SPSS、SAS等統(tǒng)計軟件進行相應的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。如是計量資料，根據(jù)正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗的結(jié)果，采用t檢驗或非參數(shù)檢驗;如是計數(shù)資料，一般采用卡方檢驗。在計數(shù)資料的療效評價中，目前存在的共性問題是判定療效的尺度不統(tǒng)一，主要包括以下5個方面的情況:一是根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》中證候療效判定標準進行療效判定;二是根據(jù)自身臨床經(jīng)驗，通過自擬的文字描述對痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等療效等級進行限定;三是通過治療前后積分的差值來判定是否有效，但其差值多少是人為規(guī)定的;四是通過治療前后積分差值與治療前積分比值(減分率)來計算有效率，但比值或減分率的有效閾值是人為規(guī)定的;五是參照國際上一些通用的指標計算公式(如國際統(tǒng)一的睡眠效率值公式)和等級區(qū)間來評判療效［16］。因為缺乏客觀統(tǒng)一的療效判定標準，導致各個臨床研究之間不能進行同一化比較，也就很難判定不同干預手段之間的療效優(yōu)劣。

此外，在中醫(yī)藥干預亞健康的療效判定中，有個普遍的誤區(qū)就是大家試圖通過對亞健康全人群的干預去尋求差異性療效指標，其研究結(jié)果很難發(fā)現(xiàn)具有特異性、普適性的療效指標，并導致療效證據(jù)強度不高，其原因筆者認為在于兩個方面:一是迄今為止亞健康狀態(tài)的判定和分類均沒有特異的實驗室指標，又怎能苛求在干預后能發(fā)現(xiàn)特異性的療效指標;二是研究的群體是整個亞健康人群，干預對象難做到同質(zhì)性，干預手段又難做到特異性，也可能是造成證據(jù)強度不高的原因。

4 亞健康中醫(yī)藥干預研究思路

現(xiàn)有文獻中有關亞健康檢出率差別比較大，從20%～80%不等，即使按20%估算，我國也有龐大的人群處于亞健康狀態(tài)，對其臨床研究是不容回避的課題，對亞健康的有效干預迫在眉睫。建立一套突出中醫(yī)特色，適合亞健康中醫(yī)藥干預效果的簡便、可行的評價方案和評價指標體系，是目前亞健康研究中迫切需要解決的問題。本文從療效指標、干預方案、療效判定等方面對中醫(yī)藥干預亞健康的現(xiàn)狀及存在的問題進行了描述和分析，側(cè)重于完善臨床科研設計，提高干預質(zhì)量和證據(jù)強度。當前從中醫(yī)臨床角度研究亞健康仍然處于初級階段，需要大家在探索中前進，在探討中完善，并可以從以下幾個方面做好亞健康的中醫(yī)藥干預研究。

4.1 以“主癥”“主證”為切入點限定研究對象

鑒于目前尚未建立明確統(tǒng)一的具有中醫(yī)特色、具有可操作性的亞健康臨床診斷和療效評價標準，應該立足于“變繁為簡”的研究策略，選取相對明確的研究重點，基于有限范圍、有限目標對亞健康干預效果進行針對性和探索性評價。大致研究思路是通過人們較為熟悉的亞健康“主癥”(“疲勞”、“疼痛”、“失眠”等亞健康常見典型表現(xiàn))和“主證”(“肝郁脾虛”、“肝氣郁結(jié)”、“脾氣虛”等亞健康常見中醫(yī)證型)對干預人群進行限定，并擬定詳細、嚴格的診斷和納入標準，選取同質(zhì)性較強的亞健康受試人群進行小范圍的干預。在建立針對某個亞健康類型的常見證候的中醫(yī)藥干預效果評價模式的基礎上，展開其他類型和多種證型的中醫(yī)藥干預效果評價體系的研究，逐步完善和構(gòu)建療效評價的方法學體系，逐步積累循證醫(yī)學證據(jù)，最后擴大到全亞健康人群的干預，即從同質(zhì)性個體到亞健康全人群的研究策略可以作為亞健康中醫(yī)藥干預療效評價的一種新思路，有利于全面把握亞健康全人群特征，加快建立統(tǒng)一的亞健康全人群的臨床診斷和療效判定標準。此外，“主癥”、“主證”最好取自某種疾病(常見疾病)預防階段的亞健康狀態(tài)，這樣可以通過主癥、主證將亞健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)聯(lián)系起來，有可能會揭示出在不同狀態(tài)下其癥狀、證候的不同科學內(nèi)涵。

4.2 開展規(guī)范化臨床研究，嚴格控制臨床質(zhì)量

亞健康中醫(yī)臨床研究的關鍵要素包括臨床研究類型、受試對象的診斷和納入標準、療效評價指標等，處理好這些關鍵因素就能完成高質(zhì)量的臨床研究。

4.2.1 臨床研究類型基于亞健康復雜的特點，有些治療方案的研究實施相對比較困難，應根據(jù)研究目的、研究對象、干預方法及可行性等情況選擇不同等級的研究方案，大致包括以下幾種情況:一是觀察一種新的中醫(yī)藥診療手段的臨床療效，小樣本的臨床觀察即可;二是提出一種具有高證據(jù)強度和科學性的亞健康干預方法或大面積推廣應用的一種較為成熟且經(jīng)過一定臨床樣本量驗證的亞健康干預手段。當下而言，作為評價干預措施有效性的“金標準”，隨機對照試驗是最佳選擇;三是針對一些非藥物干預手段，難以實施盲法，采取隨機入組可能依從性差，應根據(jù)受試對象自身的意愿選擇干預措施，采用隊列研究，不可一味追求隨機、對照和雙盲;四是針對中藥干預對照組可以選擇安慰劑作為對照，因為調(diào)治亞健康目前沒有公認的陽性對照藥，從倫理學角度而言，有或沒有中藥治療對其預后不會造成嚴重影響。而針對非中藥干預，對照組就可以選擇空白對照。

4.2.2 診斷和納入標準亞健康是排除性診斷，應充分通過病史、臨床醫(yī)師檢查、體檢報告等手段，排除明確有西醫(yī)疾病診斷的人群。運用具有良好的信效度，構(gòu)建常模的疲勞量表、疼痛量表、睡眠量表、便秘量表、中醫(yī)證候量表及相關行業(yè)標準等，對不同亞型、不同證候的受試者進行客觀限定，建立操作性較強的診斷及納入標準，保證亞健康受試人群的齊同性，尤其保證中醫(yī)證候辨識的準確性。

4.2.3 療效評價指標的選擇針對不同亞健康類型，并結(jié)合具體證候類型，以受試者最關注的疲勞、疼痛、睡眠、便秘、抑郁焦慮等癥狀積分或相關證候積分作為評價干預效果的主要指標。主要指標的選擇要滿足3個要求:一是少而精，簡潔有效地說明干預措施的效能;二是要兼顧心理因素，不能過于集中在軀體癥狀;三是指標的檢測具有可操作性。次要指標可以選擇生存質(zhì)量、體質(zhì)、功能評價和某些在實驗研究中具有一定特異性的微觀指標等。隨著檢測技術(shù)的進步、臨床數(shù)據(jù)的積累，具有一定特異性的微觀指標有望成為判定亞健康的公認指標，可用于量化評定亞健康及其干預效果，可以對健康、疾病、亞健康進行有效的鑒別，并在探索可能的療效及治療機制方面具有重要作用。此外，亞健康癥狀持續(xù)時間的判定，軀體或心理亞健康癥狀持續(xù)時間是否不同，如何排除心理因素、情境因素對干預效果的影響，干預效果的評價時點如何設立，隨訪周期如何確定、如何增強受試者依從性等，都是亞健康中醫(yī)藥臨床研究設計中需要進一步探討的問題。研究者應根據(jù)不同的研究目的酌情處理好上述問題，逐步提高臨床試驗研究的方法學質(zhì)量和水平，做好臨床研究方案的設計和論證，使對中醫(yī)藥干預亞健康的臨床評價獲得真實、可靠、客觀的結(jié)論。

4.3 開展篩選性評價研究，尋求優(yōu)勢療法

在做到上述兩方面的前提下，運用多學科方法，逐步對治療亞健康的各種中醫(yī)藥方案進行優(yōu)勢性分析與篩選，尋求最佳治療方案，并通過設計嚴謹科學的隨機對照研究方法，深化對亞健康狀態(tài)最佳干預效果的實證研究，大幅提升證據(jù)強度和社會認可度。目前文獻系統(tǒng)評價分析法是國際醫(yī)學界公認的研究方法，我們應該逐步建立亞健康中醫(yī)藥臨床研究文獻的系統(tǒng)評價資料庫，一方面可以全面了解亞健康中醫(yī)藥臨床科研方法學的應用狀況、存在問題，對研究質(zhì)量的總體水平作出評估;另一方面能夠?qū)Ο熜亩ㄐ院投績煞矫孀鞒鼍C合客觀評價，并對未來亞健康的科研方向和臨床決策提供指導性意見。

除此之外，注重亞健康狀態(tài)本質(zhì)屬性的分析，借鑒循證醫(yī)學的策略和方法學評估中醫(yī)藥干預亞健康的證據(jù)強度，加強對成功大樣本臨床案例的跟蹤調(diào)查都是亞健康中醫(yī)藥干預研究的有效思路和手段，需要付諸實踐并深入探討和驗證。

總之，中醫(yī)藥對亞健康狀態(tài)的治療和調(diào)整雖有一定的潛在優(yōu)勢，但如何將這種潛在的優(yōu)勢轉(zhuǎn)化成現(xiàn)實優(yōu)勢，繼續(xù)深入開展亞健康中醫(yī)藥臨床研究是當務之急。目前，中醫(yī)藥處于良好的發(fā)展機遇期，應抓住契機，在充分繼承以往理論認識和實踐經(jīng)驗的基礎上，改換研究思路進行創(chuàng)新研究，把中醫(yī)藥干預亞健康的理論、方法和防治手段提高到一個新水平，突破亞健康狀態(tài)防治實踐中面臨的一些實際困難，探索并構(gòu)建形成中醫(yī)調(diào)治亞健康狀態(tài)的治則治法新體系，并形成有競爭優(yōu)勢的項目和產(chǎn)品，則必將拓展中醫(yī)藥學術(shù)空間，對全人類的健康和中醫(yī)藥走向世界發(fā)揮重要作用。

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:1006-3250(2016)05-0717-03

2015-07-24

國家自然科學基金資助項目(81403324)-基于SEM全模型和類ROC曲線法對亞健康狀態(tài)“單證“量化診斷的方法學研究;廣東省中醫(yī)藥局科研課題(20141211)-基于數(shù)據(jù)挖掘亞健康人群中醫(yī)證候分析平臺的構(gòu)建;廣東省中醫(yī)藥局科研課題(20150430)-基于文本挖掘《備急千金要方》肝病相關證候特點的研究

趙暉(1980-)，男，湖南衡陽人，副研究員，醫(yī)學博士，從事中醫(yī)病證規(guī)范化的研究。