冠狀動脈全降解支架的臨床研究進展及展望

唐熠達，陳紀林

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冠狀動脈全降解支架的臨床研究進展及展望

唐熠達，陳紀林

摘要介入心臟病學發(fā)展至今，藥物洗脫支架已經(jīng)成為當前冠心病介入治療的“金標準”。但永久金屬支架既可以是冠狀動脈病變的治療手段，又可以是導致“疾病”的潛在病因，這與永久金屬支架引起的血管運動障礙、新生動脈粥樣硬化以及局部炎癥反應等導致的支架內再狹窄和支架血栓相關。而近些年的冠狀動脈全降解支架提供了一個全新的治療冠心病的方法，其可在置入早期對冠狀動脈提供暫時性的支撐作用，一定作用時間后完全降解消失，恢復血管正常生理狀態(tài)，有可能是介入心臟病學的又一革命性進展。本文重點闡述冠狀動脈全降解支架的臨床研究進展。

關鍵詞評論；冠狀動脈疾?。?藥物洗脫支架； 冠狀動脈全降解支架

作者單位：100037北京市，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管病中心阜外醫(yī)院冠心病診治中心

1977年Andreas Gruntzig實施世界首例經(jīng)皮冠狀動脈腔內血管成形術（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA），開創(chuàng)了介入治療冠心病的新紀元，1980年裸金屬支架（Bare-metal Stents，BMS）和2000年藥物洗脫支架（Drug-eluting Stents，DES）的誕生為介入心臟病學領域帶來新的活力。目前DES已廣泛應用于不同類型冠狀動脈病變，作為冠心病介入血運重建的“金標準”獲得各臨床指南推薦。

盡管BMS和DES支架平臺已從不銹鋼發(fā)展至鈷—鉻或鉑鉻合金、聚合物涂層生物相容性更強或者生物可降解甚或無聚合物設計、抗增殖藥物和抗栓藥物也取得新的進展，但與支架相關的主要心血管不良事件（MACE）仍是臨床面臨的困境，臨床注冊研究和隨機對照研究結果顯示支架血栓（Stent Thrombosis，ST）發(fā)生率1年內＜1%，隨后每年發(fā)生率約為0.2%～0.4%，支架內再狹窄（In-stent Restenosis，ISR）發(fā)生率約為5%［1］。近些年高分辨率冠狀動脈影像設備發(fā)現(xiàn)導致這些晚期支架失敗的主要原因為血管舒縮功能障礙、支架內新生動脈粥樣硬化以及炎癥反應，因此永久金屬冠狀動脈支架既是目前冠狀動脈病變的治療手段，另一方面也可以是導致“疾病”的潛在病因［2］。

為了解決這些問題，冠狀動脈全降解支架或生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaffold，BRS）的概念誕生了，其使用生物可吸收或者可降解材料，可提供暫時性的血管支撐作用，一定作用時間后完全降解，恢復冠狀動脈血管的正常生理狀態(tài)，從根本上克服永久金屬支架的諸多中遠期并發(fā)癥。Scaffold即強調了支架的暫時性支撐作用，不同于以往永久金屬支架。

最近幾年國內外關于BRS進行了大量的研究，主要集中在生物高分子材料可降解支架和金屬合金可吸收支架。目前，全世界研究最廣泛、證據(jù)最多的BRS是美國雅培公司開發(fā)的AbsorbTMBVS，其也是首個于2011年通過CE認證在歐洲上市的BRS。Absorb BVS（1.0）采用PLLA支架平臺，P-D、L-LA和雷帕霉素衍生物依維莫司以1∶1分別構成支架載藥涂層和抗增殖藥物，整個支架絲厚度為150 μm，支架兩端分別有2個不透X線的金屬標記以便于術中識別，支架需要冷藏在-20℃［3］。ABSORB Cohort A研究是首個應用BVS 1.0的First-in-human研究，該研究共入選了單支病變患者30例，BVS置入成功率為94%，支架即刻彈性回縮率為6.9%，1年隨訪MACE發(fā)生率為3.3%，5年隨訪MACE發(fā)生率為3.4%，2年隨訪支架內晚期管腔丟失為（0.48±0.28）mm，光學相干斷層掃描（OCT）檢查結果顯示2年時34.5%支架絲降解，對應血管恢復正常舒縮功能，血管內超聲（IVUS）結果提示支架置入后彈性回縮導致較大支架面積和管腔丟失［4-6］。針對這些問題，雅培公司改良了BVS設計，開發(fā)了BVS 1.1，其具有更強的徑向支撐力和更長的降解過程，而且可以室溫存儲。ABSORB Cohort B研究評估了BVS 1.1，其共入選101例患者，與ABSORB Cohort A研究相比晚期管腔丟失顯著降低，6個月、1年和2年晚期管腔丟失分別為（0.16±0.18）mm、（0.27±0.32）mm和（0.27±0.20）mm，與依維莫司洗脫金屬支架（EES）結果類似［7］，經(jīng)皮冠狀動脈腔內成形術后12個月血管舒縮功能已恢復［8，9］。

BVS在上述兩個研究中的良好表現(xiàn)使研究者備受鼓舞，其后的ABSORB EXTEND研究［10］入選了更加復雜的冠狀動脈病變，最初入選的512例患者1年的結果顯示缺血驅使的MACE發(fā)生率為4.3%，而明確/可疑支架血栓發(fā)生率為0.8%。GHOST-EU注冊研究［11］共入選1 189例患者，支架置入成功率為99.7%，6個月靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF）為4.4%，糖尿病是TLF的獨立危險因素［風險比（HR）=2.41，95%可信區(qū)間（CI）：1.28～4.53］，30天和6個月明確/可疑支架血栓發(fā)生率分別是1.5%和2.1%。在德國進行的ASSURE注冊研究［12］納入了183例患者，美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）B2/ C型病變占了65%，1年隨訪結果心原性死亡、心肌梗死和靶病變血運重建（Target Lesion Revascularization，TLR）復合終點發(fā)生率為5.0%。

ABSORB II試驗［13］是國際上首個頭對頭比較AbsorbTMBVS與雅培公司Xience Prime EES支架的，以2∶1方式分別隨機入選了335例和166例患者，1年隨訪結果顯示BVS組新發(fā)心絞痛或心絞痛惡化發(fā)生率低（22% vs 30%，P=0.04），而兩組間TLR（1% vs 2%，P=0.69）、明確/可疑支架血栓（0.9% vs 0，P=0.55）和MACE（5% vs 3%，P=0.28）發(fā)生率相似。ABSORB China［14］和ABSORB Japan［15］是分別在中國和日本進行的兩項臨床試驗，分別在12個月和13個月進行造影檢查。ABSORB China研究［14］以1∶1方式共隨機24家中心480例患者，1年隨訪結果顯示節(jié)段內晚期管腔丟失方面，Absorb組為（0.19±0.38）mm，陽性對照Xience V組為（0.13±0.38）mm，Absorb組不劣于Xience V組，1年TLF兩組差異無統(tǒng)計學意義（3.4% vs 4.2%，P=0.62），兩組明確/可疑支架血栓發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義（0.4% vs 0%，P=1）。ABSORB Japan研究［15］以2∶1方式共隨機400例患者，兩組間TLF（4.2% vs 3.8%）、明確/可疑支架血栓（1.5% vs 1.5%）、TLR（1.1% vs 1.5%）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），13個月節(jié)段內管腔丟失組間相似［（0.13±0.30）mm vs（ 0.12±0.32）mm］。ABSORB Ⅲ研究［16］相比ABSORB Ⅱ研究，入選患者更多，而且納入了更多復雜病變的患者，1年隨訪時Absorb組TLF為7.8%，Xience組為6.1%，達到了預設的4.5%非劣效閾值，兩組支架血栓發(fā)生率相似（1.5% vs 0.7%，P=0.13）。TROFI Ⅱ研究［17］評估BVS在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中的應用，6個月OCT結果顯示兩組均接近完全血管修復，臨床終點事件（心原性死亡、靶血管心肌梗死和TLR）差異無統(tǒng)計學意義（1.1% vs 0%），支架血栓方面，BVS組有1例明確支架血栓，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。EVERBIO II研究［18］為單中心以1∶1∶1方式隨機至BVS、EES和Biolimus DES治療組，共入選240例患者，結果顯示在支架內晚期管腔丟失和臨床轉歸方面，BVS非劣效于當前臨床安全性最好的DES，而在BVS組有一可疑支架血栓事件。

盡管目前的臨床研究顯示1年時BVS表現(xiàn)與最新一代DES無顯著差異，但在支架血栓方面，BVS在單純數(shù)字上高過最新一代的DES，比如ABSORB Ⅲ研究［16］，TLF BVS組較EES組高1.7%，而支架血栓BVS組是EES組的兩倍（1.5% vs 0.7%）。Stone等［19］薈萃分析了4項隨機對照試驗ABSORB II［13］、ABSORB China［14］、ABSORB Japan［15］、ABSORB Ⅲ［16］共3 389例穩(wěn)定性冠心病或急性冠狀動脈綜合征穩(wěn)定期患者，結果顯示1年時BVS組靶血管相關心肌梗死發(fā)生率較高（P=0.04），支架血栓發(fā)生率BVS組較高，但差異無統(tǒng)計學意義［相對危險度（RR）=2.09，P=0.08］。另一納入上述6個隨機對照試驗共3 738例患者的meta分析顯示BVS組明確/可疑支架血栓風險更高［比值比（OR）= 1.99，95% CI：1.00～3.98；P=0.05］，尤其是在置入支架后1～30天內風險最高（OR= 3.11，95% CI：1.24～7.81；P=0.02）［20］。確實如此，BVS增加支架血栓風險主要在支架置入后30天內，這也許與PLLA材料、術者操作水平等因素相關。這些研究是BVS剛進入臨床試驗的初始階段進行的，操作者應用經(jīng)驗不足，BVS支架相對金屬支架厚，許多技術操作不同于以往的金屬支架，比如支架輸送、球囊預擴和后擴等與金屬支架方法不同。此外，支架血栓的增加也有可能與病變特征相關，比如ABSORB Ⅲ研究［16］中，如果排除血管直徑小于2.25 mm的病變，組間支架血栓差異顯著縮小。

盡管目前臨床上治療冠心病仍以永久DES為主，但BVS臨床試驗短中期結果顯示在有效性和安全性方面非劣效于最新一代的DES。由于BVS支架在3年后將被完全吸收，這將帶來很多的潛在獲益，包括減少新生動脈粥樣硬化，減少支架涂層反應，恢復病變血管正常舒縮運動等。因此，生物可吸收支架的長期獲益將遠遠超過其短中期獲益。當然，這還需要很長一段時間的研究才能得到證實。BVS未來待解決的問題還非常多，比如BVS置入術后雙聯(lián)抗血小板藥物和時間問題、BVS在某些特殊病變中的應用問題（小血管、再狹窄病變、分叉病變等），這些問題都需要大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)來支持。冠狀動脈全降解支架將成為 “引爆”冠心病介入治療的又一革命。

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（編輯：漆利萍）

指南與共識

作者簡介：唐熠達教授博士博士研究生導師主要從事冠心病臨床研究Email：tang_yida@163.com通訊作者：唐熠達

中圖分類號：R541

文獻標識碼：C

文章編號：1000-3614（2016）05-0417-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.001

收稿日期：（2016-03-16）