環(huán)境藥理學(xué)研究進(jìn)展

舒婧嫻，黃志軍，2

（中南大學(xué)1.湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心，2.環(huán)境與健康研究所，湖南 長沙 410013）

環(huán)境藥理學(xué)研究進(jìn)展

舒婧嫻1，黃志軍1，2

（中南大學(xué)1.湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心，2.環(huán)境與健康研究所，湖南 長沙 410013）

近年來，藥物在生態(tài)系統(tǒng)中的富集已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。環(huán)境藥理學(xué)是一門深入探討環(huán)境中藥物來源及其轉(zhuǎn)化的新興學(xué)科。研究發(fā)現(xiàn)，藥物及其活性代謝物可通過制藥工業(yè)、醫(yī)院、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等多個(gè)途徑進(jìn)入環(huán)境。環(huán)境中的藥物不僅可影響生態(tài)系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，還能影響生物膜菌群平衡。環(huán)境中的藥物還可通過誘導(dǎo)基因表觀遺傳學(xué)的變化，從而使機(jī)體易受疾病的侵害。內(nèi)分泌干擾物的富集則可干擾人類生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能。我國對(duì)環(huán)境藥物產(chǎn)生污染的關(guān)注剛剛起步，環(huán)境藥理學(xué)的學(xué)科發(fā)展有助于闡明藥物與環(huán)境的交互作用，有利于我國公眾健康和食品安全。

環(huán)境藥理學(xué)；藥物；毒物；基因；環(huán)境

近年來，藥物與生態(tài)環(huán)境的相互作用和相互影響引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。隨著人類對(duì)藥物使用量的不斷增加，排入環(huán)境中的藥物及其活性代謝物迅速增加，環(huán)境中的累積量也日益增多，而環(huán)境藥物會(huì)再次進(jìn)入有機(jī)體產(chǎn)生一系列的危害［1］。其中藥物在水生系統(tǒng)中的累積是最為嚴(yán)重的問題之一［2］。據(jù)調(diào)查，我國每年類固醇激素的排放量為3000噸，約80%排入地表水，18%排入土壤中［3］。Fent［4］2015年研究報(bào)道，已在水生系統(tǒng)中檢測(cè)到10種人類常用激素，左炔諾孕酮在動(dòng)物血漿內(nèi)的富集濃度達(dá)8.5~12 μg·L-1，該劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了在人體內(nèi)的治療劑量水平（2.4 μg·L-1）。而復(fù)旦大學(xué)最新公布的一項(xiàng)調(diào)查顯示，79.6%學(xué)齡兒童體內(nèi)被檢出至少一種甚至幾種獸用抗生素，且與兒童超重或肥胖有明顯關(guān)系［5］。這些藥物流入并在人體中富集會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)內(nèi)分泌失調(diào)，誘發(fā)一系列疾病從而危害人類健康。所以，研究藥物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的作用機(jī)制對(duì)保護(hù)公眾健康具有重要意義。

環(huán)境與人類關(guān)系密切，環(huán)境中許多物質(zhì)（包括藥物、毒素等）會(huì)直接或間接進(jìn)入人體內(nèi)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列毒副作用。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，對(duì)這種交互作用的認(rèn)識(shí)越來越清晰，從而衍生出藥理學(xué)研究的一個(gè)新興分支環(huán)境藥理學(xué)（environmental pharmacology）。環(huán)境藥理學(xué)主要研究藥物與環(huán)境、毒物與環(huán)境以及基因與環(huán)境的相互影響［6］。傳統(tǒng)的環(huán)境毒理學(xué)主要集中在外源性環(huán)境污染物對(duì)生物有機(jī)體的影響及其作用機(jī)制的研究［7］。環(huán)境藥理學(xué)更關(guān)注人體內(nèi)源性排放物、外源性污染物和基因等對(duì)環(huán)境的污染，以及環(huán)境污染后對(duì)人體的影響，它能更好地展現(xiàn)環(huán)境與人之間復(fù)雜的交互作用。環(huán)境藥理學(xué)在國際學(xué)術(shù)研究中也越來越受到重視。2007年由Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology與美國毒物和疾病登記署共同舉辦的國際會(huì)議中開始提到長期暴露于環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)對(duì)人類健康的影響。2011年由David［8］主編的《藥理學(xué)原理》（Principles of Pharmacology）一書中單獨(dú)有一章節(jié)介紹了環(huán)境藥理學(xué)。美國杜克大學(xué)2014年首次開設(shè)了“環(huán)境藥理學(xué)”課程。本文主要綜述近期國內(nèi)外環(huán)境藥理學(xué)研究進(jìn)展。

1 環(huán)境中藥物的來源及其轉(zhuǎn)化

環(huán)境藥理學(xué)非常關(guān)注環(huán)境中藥物殘留的情況。大部分藥物的殘余物或代謝物已被證實(shí)是環(huán)境污染物中主要活性成分的重要來源［9］。環(huán)境中藥物分類主要為以下幾類：農(nóng)藥、內(nèi)分泌干擾物、消炎鎮(zhèn)痛藥、精神調(diào)節(jié)藥物和調(diào)血脂藥等。在國外，水環(huán)境中藥物污染研究開展較早，各類藥物污染在污水處理廠、地表水、地下水及飲用水等各類水體中被頻繁檢出。Marina等［10］調(diào)查了21種不同類痕量化合物在西班牙Lobegat河流域的分布情況，檢測(cè)出13種常用藥物，其中布洛芬、雙氯酚酸、雌激素在污水處理廠的出水和自然河水中均有較高檢出濃度，雙氯酚酸最高質(zhì)量濃度達(dá)到1200 ng·L-1。國內(nèi)對(duì)水環(huán)境痕量藥物污染關(guān)注時(shí)間相對(duì)較晚。2014年中央電視臺(tái)曾曝光珠江等全國主要河流部分點(diǎn)位檢出抗生素。2015年廣州市環(huán)境監(jiān)測(cè)中心站對(duì)珠江廣州河段的抗生素監(jiān)測(cè)中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)17種抗生素，但檢出濃度相對(duì)較低，最高濃度為69.5 ng·L-1。沈群輝等［11］對(duì)黃浦江水域抗生素調(diào)查結(jié)果顯示，四環(huán)素類、磺胺類及氯霉素抗生素在江水中的質(zhì)量濃度范圍分別在0.44～2.69，0.97～1.96和0.03～0.26 μg·L-1，明顯高于其他國家和地區(qū)水體中的抗生素含量。藥物殘余物在世界各地的地表水中被發(fā)現(xiàn)，使學(xué)者提高了對(duì)環(huán)境和藥物兩者關(guān)系的關(guān)注，也引發(fā)了學(xué)者對(duì)合理使用藥物與保護(hù)環(huán)境的相關(guān)課題開展研究［12］。為了全面掌握藥物與環(huán)境的相互作用，不少學(xué)者對(duì)藥物進(jìn)入環(huán)境以及環(huán)境中的藥物進(jìn)入有機(jī)體的途徑進(jìn)行了探討。

1.1 藥物進(jìn)入環(huán)境的途徑

根據(jù)目前環(huán)境藥理學(xué)的研究，已知的藥物進(jìn)入環(huán)境的途徑有以下幾種［13］：①藥物進(jìn)入患者體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝、排泄過程后（母體化合物或代謝物）排入下水道中。②從制藥工業(yè)、醫(yī)院和丟棄的藥物未經(jīng)處理直接進(jìn)入污水系統(tǒng)。③陸地堆積物中也含有藥物，如使用未經(jīng)處理的污水灌溉土地或固體垃圾的堆積都會(huì)使陸地堆積物中含有越來越多的藥物。普遍認(rèn)為人類和動(dòng)物治療藥物的排放占全球藥物排放進(jìn)入環(huán)境的主要部分。而且，在鄰近醫(yī)院或制藥工業(yè)污水排放系統(tǒng)附近環(huán)境中藥物含量較高。④除制藥工廠外的其他工廠排放環(huán)境毒物。如塑料制造廠會(huì)排放雙酚A，導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，威脅胎兒和兒童健康；家用產(chǎn)品中也含有環(huán)境毒物如鄰苯二甲酸鹽。⑤在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中過度使用除草劑、殺蟲劑和化肥導(dǎo)致其流入環(huán)境中，對(duì)生態(tài)系統(tǒng)造成潛在危險(xiǎn)。⑥污水處理系統(tǒng)的老化使其不能完全去除污水中的藥物而排放到環(huán)境中，導(dǎo)致河流湖泊中含有一系列由抗生素、鎮(zhèn)痛藥和興奮劑等組成的混合藥物。

1.2 藥物在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化

藥物在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化能力，決定了其在環(huán)境中的存在時(shí)間。掌握不同藥物在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化途徑，有利于人們采用合理手段監(jiān)控環(huán)境中藥物的含量。藥物在環(huán)境中轉(zhuǎn)化分為以下2種途徑［14］：①吸附和轉(zhuǎn)移［15］。吸附通過影響藥物在地表環(huán)境中運(yùn)動(dòng)、植物吸收度和生物利用度來控制藥物在環(huán)境中的流向。如具有較強(qiáng)吸附作用的化學(xué)物質(zhì)通常較少在土壤中移動(dòng)，其浸出潛力有限，但那些弱吸附性物質(zhì)更容易移動(dòng)到地下和滲入地下水，從而污染水資源。Durán-álvarez等［16］搜集普通農(nóng)業(yè)用地的土壤（使用未處理的廢水灌溉）調(diào)查3種藥物（萘普生、卡馬西平和三氯生）在土壤中的含量分布，發(fā)現(xiàn)在表層土壤中三氯生的含量高于萘普生和卡馬西平，而在30~40 cm深處土壤中萘普生和卡馬西平含量顯著高于三氯生，這說明萘普生和卡馬西平在土壤中不易被吸附，更多移動(dòng)到地下和滲入地下水系統(tǒng)中。②降解。藥物或藥物活性化合物經(jīng)微生物分解為水和二氧化碳，或經(jīng)分解生成一些活性代謝產(chǎn)物，在環(huán)境中未被分解的部分化合物會(huì)在環(huán)境中累積。藥物在環(huán)境中能否被分解依賴于藥物的結(jié)構(gòu)、生物利用度以及環(huán)境中微生物種類等因素，許多化合物難以被環(huán)境中的微生物分解而導(dǎo)致其在環(huán)境中累積，流向水生系統(tǒng)或者其他動(dòng)物體內(nèi)。謝正鑫等［17］對(duì)水環(huán)境中藥物及個(gè)人護(hù)理品的生物降解途徑進(jìn)行了一系列研究，并指出水環(huán)境中藥物的生物降解主要受水停留時(shí)間、污泥齡和溫度等因素的影響，微生物群落比單一菌種對(duì)藥物的降解能力強(qiáng)。

2 外源性物質(zhì)對(duì)環(huán)境的影響

環(huán)境藥理學(xué)的主要研究方向是探討環(huán)境與藥物、毒物、基因的相互作用，以及環(huán)境中的外源性物質(zhì)（藥物及毒物）對(duì)人體的影響。

2.1 藥物-環(huán)境的交互作用

藥物與環(huán)境的交互作用在各種環(huán)境中都能發(fā)生，包括水生系統(tǒng)、地表和地下水、污水系統(tǒng)、生態(tài)系統(tǒng)的動(dòng)植物等［18］。藥物與環(huán)境的交互作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性等變化。研究報(bào)道，世界各地的地表水中發(fā)現(xiàn)越來越多的藥物［13，19-20］，引起了許多學(xué)者研究其對(duì)水生生物的影響。藥物能影響許多水生生物的生命活動(dòng)，在眾多水生生物中，魚類擁有最多與人類相似的藥物靶點(diǎn)。例如，雙氯芬酸鈉是非甾體類抗炎藥，經(jīng)常在地表水中發(fā)現(xiàn)。研究報(bào)道，當(dāng)魚類暴露于雙氯芬酸鈉1 μg·L-1時(shí)，魚類的組織學(xué)和基因?qū)W表達(dá)會(huì)受到影響［19］。同時(shí)，由于污水中含有許多種類的藥物，當(dāng)污水未經(jīng)處理排放后會(huì)對(duì)許多水生脊椎動(dòng)物產(chǎn)生毒副作用［20］。當(dāng)今還有一個(gè)研究熱點(diǎn)，就是關(guān)于抗生素在水系統(tǒng)中的富集及細(xì)菌對(duì)抗生素的抵抗作用，在地表水、地下水、甚至飲用水中都能檢測(cè)到微量抗生素。例如在我國南方水域中檢測(cè)到諾氟沙星的濃度大約為90 ng·L-1，磺胺甲噁唑?yàn)?0~80 ng·L-1，這不僅危害到水生生物的成長發(fā)育，更加速了細(xì)菌耐藥基因的形成［21-22］。

藥物不僅能影響水生系統(tǒng)，還能影響生物膜菌群平衡，而生物膜菌群的平衡對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定又至關(guān)重要。生物膜是指微生物的集合，在其中的細(xì)胞經(jīng)?；ハ囵みB嵌入在一個(gè)細(xì)胞外聚合物的復(fù)合體中。生物膜會(huì)參與各種各樣的微生物感染，據(jù)估計(jì)80%的感染（包括腸道感染、牙菌斑牙齦炎、導(dǎo)管感染和中耳感染）都與菌膜的形成有關(guān)。且已觀察到，細(xì)菌生物膜的形成是導(dǎo)致慢性傷口難愈的重要因素之一，同時(shí)也會(huì)降低局部抗菌治療的效率［23］。而且環(huán)境中很多低劑量水平的藥物會(huì)誘導(dǎo)菌膜的形成，如亞治療水平抗生素可能會(huì)促進(jìn)菌膜的形成，所以在抗生素治療過程中，不恰當(dāng)?shù)靥幚砦唇?jīng)使用的藥物或產(chǎn)品會(huì)破壞生態(tài)系統(tǒng)的平衡［24］。

2.2 毒物-環(huán)境的交互作用

毒物與環(huán)境的交互作用將會(huì)對(duì)動(dòng)、植物和人類產(chǎn)生毒害作用，如引起自身免疫性疾病的毒物、內(nèi)分泌干擾物等。自身免疫性疾病是機(jī)體對(duì)抗自身組織的一種免疫應(yīng)答反應(yīng)，它與基因和環(huán)境影響2個(gè)因素均有關(guān)系，其中環(huán)境暴露在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。如環(huán)境中晶體硅與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)展有密切關(guān)系，有毒溶劑與系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)展有關(guān)聯(lián)等［25］。T2毒素是由三線鐮刀菌產(chǎn)生的單端孢霉烯族毒素，廣泛分布于自然界，經(jīng)食物連續(xù)攝入T2毒素會(huì)對(duì)人類和動(dòng)物的健康造成嚴(yán)重危害，表現(xiàn)出對(duì)生殖發(fā)育系統(tǒng)的母體毒性和胎仔毒性，可導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，甚至死亡。方海琴等［26］研究發(fā)現(xiàn)，T2毒素可降低小鼠胚胎干細(xì)胞的線粒體功能，進(jìn)而抑制其分化能力，可能是其胚胎發(fā)育毒性的作用機(jī)制之一。

內(nèi)分泌干擾物是干擾生物體內(nèi)激素的產(chǎn)生或活性的化學(xué)物質(zhì)，能導(dǎo)致動(dòng)物體和人體生殖發(fā)育障礙、行為異常、生殖能力下降、幼體死亡［27］。它們由一些合成的性激素藥物、有機(jī)污染物及重金屬物質(zhì)等組成。這些化學(xué)物質(zhì)在環(huán)境中的富集是由于不恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療廢物處置，經(jīng)暴雨、地表徑流和污水排放等途徑進(jìn)入水系統(tǒng)而造成的［23］。內(nèi)分泌干擾物對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為男性雌性化、精子數(shù)目減少乃至無精、睪丸腫瘤、性欲降低和不育癥，對(duì)女性的影響表現(xiàn)為女孩青春期提前、生殖系統(tǒng)發(fā)育障礙、子宮內(nèi)膜異位發(fā)病率增加和月經(jīng)周期改變等［28］。同時(shí)，內(nèi)分泌干擾物也會(huì)干擾環(huán)境中動(dòng)物的生殖力和生長［29］。

2.3 基因-環(huán)境的交互作用

人體內(nèi)都有一組包含20 000~25 000個(gè)特定的基因?；瘜W(xué)物質(zhì)雖然不一定會(huì)引起基因突變，但可能會(huì)傳遞微弱信號(hào)使基因在錯(cuò)誤時(shí)間沉默或開啟。環(huán)境和食物中的化學(xué)物質(zhì)能改變基因的表達(dá)，從而使機(jī)體更易受疾病侵害。大量研究證據(jù)表明，環(huán)境中許多藥物、毒物會(huì)導(dǎo)致基因表觀遺傳學(xué)的變化，而其引起的表觀遺傳學(xué)變化可能會(huì)是心臟病、癌癥、認(rèn)知障礙、肥胖、糖尿病、不孕及性功能障礙的病因［30］。一項(xiàng)紐約的研究顯示，在子宮內(nèi)暴露于高劑量水平多環(huán)芳香烴的嬰兒比未暴露嬰兒出生后在空氣污染的環(huán)境中更易患哮喘病，這與AC SL3基因的甲基化有關(guān)［31］。湯佳良等［32］研究發(fā)現(xiàn)，使用拉米夫定的乙型肝炎患者易產(chǎn)生耐藥性，這與rtM204V聯(lián)合rtL180M基因突變有關(guān)。Lin等［33］在我國貴州西南部對(duì)170名苗族和153名漢族人進(jìn)行地區(qū)燃煤性砷中毒的調(diào)查，有癥狀的患者中GSTP1基因突變率（G/G1578以及A/G1578）遠(yuǎn)高于無癥狀人群（OR為4.79，95%置信限為2.34～9.54，P＜0.01）。

抗生素的濫用也會(huì)引起致病菌產(chǎn)生抗生素抗性基因（antibiotics resistance genes，ARG）。研究顯示，用于醫(yī)療或動(dòng)物養(yǎng)殖的抗生素中約90%以原形藥或代謝物形式經(jīng)由患者和畜禽的糞尿排出體外，其中一部分通過肥料的施用、地表徑流或滲濾等形式進(jìn)入水體，大部分則作為廢水進(jìn)入污水處理廠，并避過現(xiàn)有的污水處理系統(tǒng)最終進(jìn)入水體［34］。進(jìn)入水環(huán)境的抗生素誘發(fā)和傳播各類抗生素耐藥致病菌，產(chǎn)生ARG污染，嚴(yán)重威脅到人類的健康生活與生態(tài)安全［35］。沈群輝［11］對(duì)黃浦江水域中ARG的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該水域中存在4種磺胺類抗性基因sul（Ⅰ），sul（Ⅱ），sul（Ⅲ），sul（A）和2種四環(huán)素類抗性基因tet（M），tet（W），其中sul（Ⅱ）含量最高，相對(duì)豐度在100.0051~100.8638及100.0488~100.4023范圍內(nèi)。相比于美國科羅拉多州北部河流，黃浦江水域中抗生素抗性基因的檢出率及相對(duì)豐度相當(dāng)或偏高。

3 展望

近幾年，大量研究表明，環(huán)境藥物在水體中具有持久性，多個(gè)國家的地表水以及一些污水處理系統(tǒng)中均檢測(cè)到了大量的極性藥物及其代謝中間體的存在［3-4］。相比于國外，我國對(duì)環(huán)境藥物產(chǎn)生污染的關(guān)注更晚。我國是一個(gè)發(fā)展中國家，人口總量居世界第一，但對(duì)藥品的使用相對(duì)不規(guī)范，同時(shí)也未對(duì)藥品丟棄處理進(jìn)行全面管理。我國目前大部分污水處理廠是針對(duì)傳統(tǒng)意義上的污染物設(shè)計(jì)，導(dǎo)致低濃度藥物活性物質(zhì)持續(xù)不斷地排入水環(huán)境，而且國家地表水環(huán)境質(zhì)量監(jiān)測(cè)的109項(xiàng)指標(biāo)中并不包含抗生素等藥物相關(guān)指標(biāo)，也未將抗生素等藥物污染納入國家環(huán)境監(jiān)測(cè)目標(biāo)范圍［36］。對(duì)這一問題采取科學(xué)的系統(tǒng)研究并提供對(duì)策，已成為迫在眉睫的任務(wù)。

環(huán)境藥理學(xué)在我國尚未形成一門獨(dú)立的學(xué)科，相關(guān)的研究也不夠深入。因此，應(yīng)大力鼓勵(lì)這門學(xué)科的發(fā)展，一方面通過廣泛調(diào)查研究建立水體等環(huán)境中藥物的含量標(biāo)準(zhǔn)，另一方面加強(qiáng)對(duì)養(yǎng)殖等活動(dòng)中的藥物使用監(jiān)督，以提高環(huán)境中藥物殘留的管理，將有利于公眾健康和食品安全［37］。隨著環(huán)境藥理學(xué)學(xué)科的興起，將能更深入研究環(huán)境與藥物的交互作用機(jī)制以及環(huán)境藥物對(duì)人類健康的影響，在環(huán)境科學(xué)和醫(yī)學(xué)間形成緊密合作，為解決環(huán)境健康問題提供支撐。

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Research progress in environmental pharmacology

SHU Jing-xian1，HUANG Zhi-jun1，2
（1.Center of Clinical Pharmacology，the Third Xiangya Hospital，2.Institute of Environmental Health，Central South University，Changsha 410013，China）

In recent years，researches on drugs concentrated in the ecosystem have become a hot topic.Environmental pharmacology is a new subject studying the source and fate of drugs in the environment.It is found that a lot of pharmaceuticals and pharmaceutically active compounds are released into the environment by the pharmaceutical industry，hospitals and agricultured activities. Drugs in the environment not only affect the ecosystem，which leads to bacterial resistance，but also affect the balance of flora in the biofilm.Furthermore，such drugs may induce epigenetic changes，which may leave to the body vulnerable to diseases.The enrichment of endocrine disruptors can inter?fere with the growth and function of the human reproductive system.China is becoming concerned about environmental drugs.The development of environmental pharmacology can help clarify the interac?tions between drugs and the environment while contributing to public health and food safety in China.

environmental pharmacology；drug；toxin；gene；environment

HUANG Zhi-jun，Tel：（0731）88618339，E-mail：mhzj@163.com

R96

A

1000-3002-（2016）09-0983-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.09.012

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81673520）；Special Project of the Basic Work for National Science and Technology（2015FY111100）；National Science and Technology Benefiting Funds（2012GS430101）；and Fundamental Research Funds of Central South University（2016zzts560）.

2016-03-30 接受日期：2016-09-06）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國家自然科學(xué)基金（81673520）；國家科技基礎(chǔ)性工作專項(xiàng)（2015FY111100）；國家科技惠民計(jì)劃（2012GS430101）；中南大學(xué)研究生自主探索創(chuàng)新基金（2016zzts560）

舒婧嫻，女，碩士研究生，主要從事環(huán)境與藥理學(xué)研究，Tel：18570490688，E-mail：470505994@qq.com

黃志軍，E-mail：mhzj@163.com，Tel：（0731）88618339