CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性與糖皮質(zhì)激素類藥物代謝的研究進(jìn)展

毛　雪　沈　蕓

?

※為通訊作者

CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性與糖皮質(zhì)激素類藥物代謝的研究進(jìn)展

毛雪1沈蕓2※

作者單位：1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部6500322.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部醫(yī)療科650032

【關(guān)鍵詞】糖皮質(zhì)激素CYP3A基因多態(tài)性藥物代謝

細(xì)胞色素P450酶(CYP450)作為生物體內(nèi)的催化劑，參與體內(nèi)約90%的臨床常用藥的代謝和轉(zhuǎn)化。CYP3A4與CYP3A5是CYP450主要亞家族CYP3A的重要成員，在臨床上參與約50%的藥物代謝。CYP450遺傳多態(tài)性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物產(chǎn)生不同藥物應(yīng)答的主要原因之一。糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥物和免疫抑制劑在臨床上廣泛應(yīng)用，其代謝過(guò)程主要由CYP3A亞家族介導(dǎo)。不同個(gè)體基因的單個(gè)堿基序列差異所導(dǎo)致的CYP3A酶單核苷酸多態(tài)性，可能是糖皮質(zhì)激素類藥物在體內(nèi)代謝存在個(gè)體差異的主要原因。本文綜述了近年來(lái)CYP3A4與CYP3A5單核苷酸多態(tài)性與糖皮質(zhì)激素類藥物代謝的關(guān)系。

1.細(xì)胞色素酶P450與藥物代謝

CYP450是一類在自然界中廣泛存在具有氧化功能的酶，最初由Klingenberg和Garfinkel在哺乳動(dòng)物的肝臟微粒體中發(fā)現(xiàn)[1]。1962年，日本科學(xué)家RyoSato和Tsuneo Omura證實(shí)存在于肝臟微粒體中能與一氧化碳結(jié)合的CYP450，屬于血紅素蛋白，通過(guò)血紅素鐵價(jià)態(tài)的可逆變化，在生物體內(nèi)發(fā)揮傳遞電子的作用，將CYP450正式命名為細(xì)胞色素酶(Cytochrome)[2]。

在人體內(nèi),CYP450主要分布于肝臟、胃、腸、肺、腎臟、大腦及皮膚等組織。CYP450作為生物體內(nèi)的催化劑，具有較廣的底物譜，參與體內(nèi)約90%的臨床常用藥的代謝和轉(zhuǎn)化[3，4]，包括外源物(如藥物、人工合成化合物、抗體等)和內(nèi)源物(如性激素、甾醇及其他生理過(guò)程所產(chǎn)生的脂類等)[5]。CYP450的催化作用具有環(huán)境依賴性，厭氧條件下，其能夠催化一些底物進(jìn)行還原性代謝，如四氯化碳的還原性脫氯反應(yīng)[6]；需氧條件下，則能夠活化氧氣，進(jìn)而催化底物進(jìn)行氧化性代謝，即單加氧反應(yīng)。外源性底物(如藥物)及內(nèi)源性底物(類固醇、維生素D等)通過(guò)這一氧化反應(yīng)，往往會(huì)失活，由脂溶性變?yōu)樗苄员慌懦黾?xì)胞。1965年，Cooper等人在兔子肝微粒體實(shí)驗(yàn)中證明了CYP450作為末端氧化酶和微粒體中脂肪酸羥基化酶參與類固醇激素代謝過(guò)程[7，8]。

人體內(nèi)存在57種CYP450蛋白[9]，目前已知的CYP450家族包括CYP1,CYP2,CYP3和CYP4，其中最豐富、最重要的藥物代謝酶是CYP3A。在已知CYP450參與代謝的藥物中，約有50%是CYP3A介導(dǎo)的[10]，其代謝的藥物包括降血脂藥(洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、激素類藥(雌二醇、氫化可的松)、免疫抑制藥(他克莫司、環(huán)孢素、環(huán)磷醜胺)等，此外CYP3A還參與一些內(nèi)源性物質(zhì)的代謝和前致癌物質(zhì)的激活[11]。CYP3A亞家族主要包括CYP3A4,CYP3A5,CYP3A7和CYP3A43四種亞型。在不同種族不同個(gè)體中，CYP3A亞家族的表達(dá)具有個(gè)體差異性[12]，CYP3A4與CYP3A5是CYP3A亞家族的主要組成部分,CYP3A4約占CYP450酶系總量的30%～40%,CYP3A5在10%～97%的人群中表達(dá)[13]。

2.CYP3A4與CYP3A5單核苷酸多態(tài)性與藥物代謝

單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指在人群中的分布頻率至少要在1%以上存在于某一(些)群體、正常個(gè)體的基因組內(nèi)特定核苷酸位置上的單個(gè)堿基的序列差異[14]。SNP是人類基因組中最主要的一種遺傳多態(tài)性方式[15]，占所有已知遺傳多態(tài)性的90%以上。

在生物體基因組DNA中，任何堿基均可發(fā)生變異，因此SNP既有可能分布在編碼區(qū)，也有可能在基因以外的非編碼區(qū)。一般來(lái)說(shuō)，位于編碼區(qū)內(nèi)的SNP(coding SNP，cSNP)占少數(shù)，位于非編碼區(qū)的SNP占大多數(shù)。之所以基因組中cSNP含量比較少，是因?yàn)樵谕怙@子內(nèi)，其變異率僅及周圍序列的1/5，但cSNP在功能或致病方面則具有更重要的意義[16]。從對(duì)生物的遺傳性狀的影響上來(lái)看，cSNP可分為2種：一種是同義cSNP(synonymous cSNP),即SNP所致的編碼序列的改變并不影響其所翻譯的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，突變堿基與未突變堿基的含義相同；另一種是非同義cSNP(non-synonymous cSNP),指堿基序列的改變可使以其為藍(lán)本翻譯的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變，從而影響了蛋白質(zhì)的功能，這種改變是導(dǎo)致生物性狀改變的直接原因[17]。

CYP450的生成主要受體內(nèi)遺傳基因調(diào)控，一旦基因發(fā)生變異則CYP450酶及其催化的藥物代謝即發(fā)生變化[18]，因此,CYP450基因多態(tài)性是造成藥物代謝差異的主要原因。目前人類CYP450基因中發(fā)現(xiàn)的SNP超過(guò)1000個(gè)，其中非編碼區(qū)SNP可使轉(zhuǎn)錄起始結(jié)合的位置改變，使mRNA轉(zhuǎn)錄的數(shù)量發(fā)生改變，調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄后的修飾和蛋白質(zhì)的生成[19]，編碼區(qū)域SNPs中的非同義突變可導(dǎo)致CYP450活性發(fā)生變化，進(jìn)而影響到藥物在體內(nèi)的清除，以及整個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程[20]。

CYP450亞家族中不同的SNP構(gòu)成了不同的等位基因(allele)，Kjellander等在14個(gè)已有的數(shù)據(jù)中，通過(guò)建立CYP450晶體模型的方法，得出CYP450的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)同一藥物產(chǎn)生不同藥物應(yīng)答的主要原因之一[21]。

CYP3A4位于第7號(hào)染色體q22.1上，長(zhǎng)度約27kbp。其在中國(guó)人中出現(xiàn)的頻率偏低(約1%)，但是參與多種藥物的代謝，環(huán)孢霉素、依維莫司、皮質(zhì)激素、丙米嗪、紅霉素等藥物和黃曲霉素等致癌物質(zhì)前體的代謝均與CYP3A4有關(guān)[22]。據(jù)美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)及人類細(xì)胞色素CYP450酶命名委員會(huì)統(tǒng)計(jì)，CYP3A4共收錄了55個(gè)SNP[23]，其中CYP3A4*18B(G20230A)GA/AA型是目前出現(xiàn)頻率最高的SNP,在中國(guó)人群中出現(xiàn)的頻率為30.8%[24,25]，該突變能提高CYP3A4酶的活性[26]。CYP3A4*1G(G20230A)AA型能減弱CYP3A4酶的活性，使藥物在體內(nèi)的清除率降低[27]。Hsieh等人通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)及測(cè)序的方法對(duì)57例健康及45例中風(fēng)的中國(guó)人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶CYP3A4*4(A13989G)G等位基因、CYP3A4*5(C15820G) G等位基因的個(gè)體,可降低CYP3A4酶的活性[28]。

CYP3A5位于第7號(hào)染色體7q21.l-q22.1上,全長(zhǎng)約31.8Kbp,有13個(gè)外顯子,編碼502個(gè)氨基酸[29]，CYP3A5的表達(dá)呈多態(tài)性分布[30]。Kuehl等[31]人發(fā)現(xiàn),CYP3A5基因多態(tài)性是調(diào)控CYP3A5表達(dá)水平的主要方式,能影響其酶的活性,進(jìn)而影響代謝底物的能力和速率,是導(dǎo)致臨床用藥出現(xiàn)個(gè)人、種族間差異的最重要原因。據(jù)美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)及人類細(xì)胞色素CYP450酶命名委員會(huì)統(tǒng)計(jì)，迄今CYP3A5共收錄了28個(gè)SNP，包括CYP3A5*2(C27289A), CYP3A5*3(A6986G),CYP3A5*4(A14665G),CYP3A5*5(T12952C),CYP3A5*6(G14690A)及CYPA5*7(27131-27132T)等。CYP3A5*3(A6986G)是CYP3A5基因中最常見的SNP，其中GG型的個(gè)體是最常見的突變型，白種人、黑種人、中國(guó)人發(fā)生頻率分別為86%～95%,28%～50%和65%～73%[31,32]。CYP3A5*3 AG/GG突變會(huì)導(dǎo)致mRNA出現(xiàn)新的剪切位點(diǎn)，從而產(chǎn)生突變的mRNA,該突變的mRNA使得蛋白質(zhì)的翻譯在102位氨基酸處中斷，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能降低[33～37]。Kuehl等[31]研究發(fā)現(xiàn)攜帶CYP3A5*3(A6986G)G等位基因、CYP3A5*6(G14690A)A等位基因的個(gè)體可致CYP3A5酶活性降低。這種基因多態(tài)性引起代謝酶的功能降低，代謝底物的能力、速率發(fā)生不同程度的改變，使得一些藥物如糖皮質(zhì)激素、他克莫司[38]、氨氯地平[39]、依維莫司等代謝受阻，導(dǎo)致血藥濃度和毒副作用出現(xiàn)個(gè)體差異[40]。

3.CYP3A4與CYP3A5單核苷酸多態(tài)性與糖皮質(zhì)激素類藥物代謝

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GCs)類藥物由于其獨(dú)特的藥理作用而被廣泛應(yīng)用于臨床，此類藥物的代謝主要依賴CYP450，例如倍它米松、地塞米松等可被CYP3A酶家族代謝[30,41]。Moore等[30]人對(duì)白種人使用外源性糖皮質(zhì)激素治療哮喘的研究中報(bào)道不同個(gè)體對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物的代謝存在差異性，有近30%人對(duì)糖皮質(zhì)激素一定程度上抵抗或者不敏感。

3.1CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)糖皮質(zhì)激素的作用Moore等[30]通過(guò)高效液相色譜等方法，對(duì)白種人使用外源性糖皮質(zhì)激素治療哮喘的研究中報(bào)道：CYP3A酶通過(guò)脫氫和羥基化作用，代謝地塞米松、布地奈德等多種糖皮質(zhì)激素。CYP3A亞家族中：CYP3A4對(duì)代謝GCs最有效，CYP3A5次之；CYP3A5*3(A6986G)AG/GG型、CYP3A5*6(G14690A)GA/AA型可致CYP3A5酶活性降低，在代謝藥物過(guò)程中，攜帶這兩種基因的個(gè)體會(huì)比攜帶CYP3A5*1 AA型的個(gè)體擁有更高的血藥濃度。Kitzmiller等[42]在對(duì)235例美國(guó)人使用糖皮質(zhì)激素治療的研究中發(fā)現(xiàn)：CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致其編碼的CYP3A酶活性改變，攜帶CYP3A4*22(C15389T)T等位基因個(gè)體可使其編碼的CYP3A4酶活性降低，攜帶CYP3A5*3(A6986G)G等位基因可使其編碼的CYP3A5酶活性顯著降低從而影響GCs在體內(nèi)的代謝。應(yīng)用GCs時(shí)，CYP3A4*22(C15389T)CT/TT型、CYP3A5*3(A6986G)AG/GG型個(gè)體需要更低的藥物計(jì)量，以防止發(fā)生意外的毒副作用。

3.2糖皮質(zhì)激素作為誘導(dǎo)劑對(duì)CYP450的作用在臨床用藥過(guò)程中，藥物若對(duì)CYP450存在誘導(dǎo)作用，則能通過(guò)影響CYP450表達(dá)從而影響整個(gè)藥物代謝過(guò)程。藥物對(duì)CYP450的誘導(dǎo)或抑制是導(dǎo)致臨床藥物間相互作用的主要原因，這種作用關(guān)系對(duì)臨床合理用藥、提高藥物療效和降低藥物的毒副作用具有重要意義[43]。

在人肝臟細(xì)胞，地塞米松對(duì)CYP3A有誘導(dǎo)作用，在肺組織，地塞米松、布地奈德、倍氯米松可使CYP3A5 mRNA的表達(dá)量增加4～6倍[30]。王青秀等[43]對(duì)大鼠的研究報(bào)道，地塞米松是典型的CYP3A4誘導(dǎo)劑,其機(jī)制由孕甾烷X受體(Pregnane X receptor,PXR)介導(dǎo)，當(dāng)?shù)厝姿蛇M(jìn)入細(xì)胞后,與PXR結(jié)合使之活化,活化后的受體-配體復(fù)合物與RXR形成異二聚體,并與活化蛋白相互作用,最后結(jié)合到CYP3A4基因啟動(dòng)子的外源化學(xué)物反應(yīng)元件上,促使CYP3A4基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。Wang等[33]對(duì)96例肝活檢樣本進(jìn)行聚合酶聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)檢測(cè)CYP450 mRNA表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P450的表達(dá)具有個(gè)體差異性，主要取決于其細(xì)胞中mRNA的水平。Matsunaga等[44,45]研究報(bào)道，在人胎肝細(xì)胞，倍他米松、地塞米松可顯著升高CYP3A4 mRNA表達(dá)水平，輕度升高CYP3A5 mRNA表達(dá)水平，誘導(dǎo)CYP3A酶在人體內(nèi)的表達(dá),進(jìn)而影響糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)的代謝速度。

4.展望

糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于臨床，目前仍是許多疾病的首選用藥。CYP3A是糖皮質(zhì)激素類藥物在體內(nèi)的主要代謝酶，CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性與GC抵抗及敏感性相關(guān)，目前CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物代謝的研究甚少，如果能夠進(jìn)一步研究并發(fā)現(xiàn)CYP3A4與CYP3A5基因多態(tài)性與糖皮質(zhì)激素類藥物代謝療效的關(guān)系，并根據(jù)患者的基因型，預(yù)測(cè)患者GC治療的敏感性，從而確定個(gè)體化的疾病治療方案，會(huì)對(duì)合理用藥、聯(lián)合用藥、降低毒副作用、提高治療效果產(chǎn)生重大的意義。

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收稿日期：2016-1-8

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.036