老年冠心病及其共病的分子病理機制研究進展

李艷蓉　劉德平　楊　澤

作者單位：　1.北京醫(yī)院　心內(nèi)科　100730　2.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院　100005

3.北京醫(yī)院，北京老年醫(yī)學研究所醫(yī)學遺傳室　100730

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老年冠心病及其共病的分子病理機制研究進展

李艷蓉1,2劉德平1楊澤3※

作者單位：1.北京醫(yī)院心內(nèi)科1007302.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院100005

3.北京醫(yī)院，北京老年醫(yī)學研究所醫(yī)學遺傳室100730

【摘要】老年冠心病是老年人共病中常見的疾病，特別是其與糖尿病的共病，病情復雜和嚴重。兩者的病因存在“共同土壤”，即相同的發(fā)病機制。本文對近年來老年冠心病和糖尿病在胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應激和分子遺傳學病因方面的研究結(jié)果進行了綜述。

【關(guān)鍵詞】老年冠心病共病糖尿病分子病理機制

冠心病是威脅人類健康的重要疾病，與年輕人相比，老年人冠心病發(fā)病率更高，病情更重，更易合并其他相關(guān)疾病，即“共病”。共病這一概念為20世紀70年代由Feinstein首次提出，為同一患者患有某一疾病之外的其他任何已經(jīng)存在或發(fā)生在該疾病過程中的疾病[1]。2002年，Batstra則提出“老年共病”的概念，即2種或2種以上慢性醫(yī)療狀況(包括軀體疾病、老年綜合征，或精神方面問題)共存于同一老年個體，彼此之間可互不關(guān)聯(lián)，也可相互影響[2]。進一步證實了老年共病是共病的重要組成部分，且針對老年共病的研究能在老年患者診斷、治療、預后方面給予更多指導。

老年冠心病是老年共病中最常見也是極其重要的疾病，最常出現(xiàn)的是老年冠心病與2型糖尿病的共病狀態(tài)。糖尿病或糖耐量異常是冠心病的獨立危險因素，同時冠心病患者血糖異常檢出率高，而糖尿病患者冠心病發(fā)病率高、病情重、易合并冠脈多支病變，提示兩種疾病存在共同的基礎(chǔ)，“共同土壤”，即兩者存在相同的發(fā)病機制，如胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應激，且同時存在共同的遺傳背景。本研究則對老年冠心病和糖尿病共病的上述分子病理機制的最新研究進展進行了綜述。

1.胰島素抵抗

胰島素抵抗是指機體對外源或內(nèi)源的胰島素反應性減弱，其與腹型肥胖、脂代謝紊亂、高血壓、糖耐量異常和高胰島素血癥有關(guān)。糖尿病的核心是胰島素抵抗，而胰島素抵抗是冠心病的獨立預測因子[3]。胰島素抵抗是冠心病和糖尿病的重要紐帶[4]。

Okapcova J研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病大血管病變患者74.3%存在胰島素抵抗，小血管病變患者64.3%存在胰島素抵抗。Hrnciar J研究500例勞累后心絞痛需行冠狀動脈造影進一步檢查的患者81.6%存在胰島素抵抗，對冠狀動脈造影陰性但存在微血管心絞痛(MIV-AP)的患者其發(fā)病原因為胰島素抵抗[5]。Zethelius B對瑞典815例超過70歲的男性進行10年的隨訪研究，研究的結(jié)局為冠心病的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過校正后，胰島素敏感性對冠心病的影響(HR:0.80， CI:0.65~0.97)。胰島素原對冠心病的影響為(HR:1.18， CI:1.01~1.38)，而32~33裂解胰島素原和胰島素對冠心病的影響分別為(HR:1.13， CI:0.95~1.35)和(HR:1.07, CI:0.89~1.30)。胰島素抵抗可以預測老年男性冠心病的發(fā)生，與胰島素相比，胰島素原預測價值更高[6]。一項中國的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并冠心病患者胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR) 明顯增高(P=0.001)，胰島素分泌指數(shù)(Homa-IS)降低(P<0.001)[7]。

關(guān)于胰島素抵抗參與冠心病和糖尿病發(fā)病的機制，脂聯(lián)素水平降低可致胰島素抵抗，從而參與糖尿病與冠心病的發(fā)病[8]。2型糖尿病患者脂肪細胞存在胰島素抵抗，脂肪持續(xù)溶解，游離脂肪酸升高并運送至肝臟導致肝源性極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)增加，加重動脈粥樣硬化[9]。胰島素抵抗導致血管內(nèi)皮功能紊亂，加重血管異常[10]。高碳水化合物攝入所致的胰島素抵抗可通過調(diào)節(jié)鈉鹽平衡和增強交感神經(jīng)活性升高血壓[9]。血清胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能障礙可以致血壓升高進而導致心血管并發(fā)癥[11]。

2.慢性炎癥

老年人存在慢性炎癥狀態(tài)，這種慢性炎癥導致了年齡相關(guān)疾病，即冠心病和2型糖尿病。老年冠心病和糖尿病患者易并發(fā)血管鈣化。炎癥在血管鈣化中起著重要的作用。糖尿病和冠心病患者的炎癥狀態(tài)導致的血管鈣化進一步加重了動脈粥樣硬化[12]。

炎癥是冠心病的關(guān)鍵，炎癥參與了動脈粥樣硬化的整個過程，從招募炎癥細胞至動脈壁到最終不穩(wěn)定斑塊的破裂都有慢性炎癥的參與。以內(nèi)皮細胞的炎性改變分泌黏附因子VCAM-1開始，VCAM-1等趨化因子誘導單核細胞遷移至內(nèi)皮層。一旦進入動脈內(nèi)膜，單核細胞則轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎?，吞食脂質(zhì)變?yōu)榕菽毎?。T淋巴細胞同時遷入血管內(nèi)膜，同時釋放促炎癥介質(zhì)放大炎癥反應。通過這些炎癥過程，動脈粥樣硬化的損傷啟動，脂紋形成。在斑塊形成中，T細胞通過細胞信號和CD40配體途徑活化巨噬細胞分泌大量細胞因子和MMPs，合成膠原形成纖維帽以保護斑塊穩(wěn)定。當纖維帽變薄的時候易破裂，導致血栓形成引起心肌梗死和其他并發(fā)癥[13]。眾多的炎癥因子也參與了動脈粥樣硬化的過程，包括TNF-α，IL-1α，IL-1β，IL-4，IFN-γ[14]。

2型糖尿病是一個炎性疾病[15]。2型糖尿病患者血糖和游離脂肪酸能誘導血管壁的炎癥[16]。免疫細胞分泌的炎癥因子和趨化因子引起的局部和系統(tǒng)的炎癥反應是糖尿病的重要發(fā)病機制[17]。炎癥介質(zhì)TNF-α可致胰島素抵抗[18]。炎癥介質(zhì)IL-1β能引起某些特定基因人群胰島素分泌和胰島素敏感性損傷，最終導致2型糖尿病和其微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生[15]。Spranger, J.對歐洲腫瘤和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查(EPIC)-波茨坦研究中27,548例患者進行了巢式病例對照研究，192例無糖尿病但隨訪2.3年發(fā)現(xiàn)糖尿病為病例組，384例無糖尿病為對照組，發(fā)現(xiàn)IL-6和TNF-α升高與2型糖尿病的發(fā)病明顯相關(guān)。校正了年齡、性別、BMI、腰臀比(WHR)、運動、吸煙狀態(tài)、教育程度、飲酒和糖化血紅蛋白后，IL-6為2型糖尿病的獨立預測因子 (4th vs. 1st 分位: OR 2.6, 95% CI 1.2~5.5)。在完全校正模型中，IL-1β血清能測出和IL-1β的升高使2型糖尿病的發(fā)病風險增高(OR 3.3, 95% CI 1.7~6.8)[19]。

3.氧化應激

氧化應激是由于促氧化因子和抗氧化因子的不平衡導致，其在冠心病和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

氧化應激是冠心病的獨立危險因素[20]，也是心血管事件的獨立預后因子[21]。活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)在血管內(nèi)膜增厚、血管重塑、動脈血管的損傷、心肌缺血/再灌注損傷中發(fā)揮重要作用[20, 22]。氧化應激參與了動脈粥樣硬化的形成和斑塊的不穩(wěn)定[21]。冠心病患者氧化應激產(chǎn)物O2-和MDA明顯增高、抗氧化因子SOD的活性則降低[23]。Matsushima, S.研究NADPH氧化酶(Nox)2和4是心臟O2-和H2O2的主要來源，在缺血性心臟病心肌細胞生長和壞死中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在缺血/再灌注損傷發(fā)生時，Nox2、Nox4表達上調(diào)，促進ROS產(chǎn)生致心肌細胞損傷[24]。

氧化應激也是2型糖尿病發(fā)病和進展的重要原因。2型糖尿病易誘導和維持氧化應激的狀態(tài)，包括線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、NOX激活、多元醇旁路活化和晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的生成。血糖可以不依賴于線粒體進行自我氧化過程導致AGEs和ROS合成增多[25]。ROS持續(xù)和顯著升高被認為是胰島素抵抗和2型糖尿病的重要發(fā)病機制[26]。抗氧化酶的水平及功能減低導致胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生[27]。在糖尿病和冠心病中，氧化應激易引起NO平衡失調(diào)而導致血管損傷[28]。

4.分子遺傳

冠心病是一個多基因遺傳病。瑞典一項雙胞胎的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病所致死亡因素中，男性遺傳占得比例為57%，女性為38%[29]。Wang Q，Wang L，Mani A通過家系連鎖分析，發(fā)現(xiàn)了冠心病的致病基因MEF2A，Kalirin，LRP6[30~32]。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析的發(fā)展，大量冠心病的復雜基因被發(fā)現(xiàn)，包括血脂相關(guān)基因APOE，LPL，LPA，SORT1等；炎癥相關(guān)基因CXCL12，CELSR2，GCKR，血壓相關(guān)基因SH2B3，雌激素相關(guān)基因ESR1等。

同時，遺傳因素在糖尿病的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了糖尿病的大量易感基因，包括肥胖和脂肪因子相關(guān)基因Lepr，F(xiàn)TO，胰島和胰島素相關(guān)基因INS，IRS1，PDX1，炎癥相關(guān)VEGFA，IGF2，IL-10等。

糖尿病與冠心病的“共同土壤”也包括共同的遺傳背景。對于正常體重冠心病、糖尿病患者的研究，IRS1附近基因的變異與低體脂含量、皮下脂肪減少、脂代謝紊亂、脂聯(lián)素水平降低、冠心病、糖尿病發(fā)病風險相關(guān)[4]。內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)-786TC+CC和 4a4b+4a4a基因型在糖尿病合并冠心病患者中明顯升高，-786C-4a-894G單倍體也明顯升高，而-786T-4b-894G單倍體則明顯降低[33]。通過對425例糖尿病合并冠心病，258例糖尿病不合并冠心病患者PCSK1基因5個SNPs多態(tài)性研究分析發(fā)現(xiàn)rs3811951尤其是G等位基因與冠心病風險降低相關(guān)，rs156019A等位基因冠心病風險增高。rs6234G等位基因與女性冠心病風險降低相關(guān)[34]。通過對239例糖尿病合并冠心病和240例糖尿病不合并冠心病患者A20/TNFAIP3基因5個標簽SNP檢測發(fā)現(xiàn)，rs5029930和rs610604與冠心病獨立相關(guān)。rs610604與冠心病的關(guān)系依賴于血糖的控制，糖化血紅蛋白≤7.0%的患者OR值為3.9，而糖化血紅蛋白>7.0%的則為1.2(P交互作用=0.015)[35]。大麻素受體-1(CNR1)基因G1359AGG基因型在糖尿病合并冠心病患者中明顯升高，且與BMI、收縮壓、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型、C反應蛋白和HDL水平降低相關(guān)[36]。我國楊澤教授團隊通過對165例糖尿病、173例冠心病、174糖尿病合并冠心病患者及145例健康對照進行ADIPOR1基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)rs3737884-G與糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病的風險增加相關(guān)(P值范圍9.80×10-5~6.3×10-4；OR值范圍1.96~2.42)，16850797-C與糖尿病、糖尿病合并冠心病相關(guān)(P值范圍0.007~0.014；OR值范圍1.71~1.77)。rs3737884和16850797的基因型風險與該三種疾病的代謝表型相關(guān)(P值范圍4.81×10-42~0.001)。糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病存在風險等位基因的累積效應(P值1.35×10-5~0.002)?？偨Y(jié)出ADIPOR1基因多態(tài)性為“共同土壤”假說的代表，ADIPOR1基因多態(tài)性能部分增加中國北方漢族人群糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病的風險[37]。

“共同土壤”導致了相同的代謝表型和功能的異常從而促進冠心病和糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[37]。共病作為“共同土壤”的臨床表型，在老年人中廣泛存在，特別是老年冠心病和糖尿病的共病是最常見的疾病，病情較重，病死率高，嚴重影響老年人群的健康狀態(tài)。因此該共病臨床意義重大，須進一步加強對該共病的分子病理機制的相關(guān)研究，并亟需開展對該共病的臨床試驗研究，以對該老年人群的診斷、治療予以指導。

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Comorbidity of elderly patients with coronary artery disease and diabetes: a research progress in molecular pathologic mechanism

(LIYanrong1,2,LIUDeping1,YANGZe3※. 1.Departmentofcardiology,Beijinghospital,Beijing100730,China; 2.GraduateschoolofPekingUnionmedicalcollege,Beijing100730,China; 3.Thelaboratoryofgenetics,Beijinghospital&Beijinginstituteofgeriatrics,Chineseministryofhealth,Beijinghospital,Beijing100730,China.)

【Abstract】Coronary artery disease is a common disease in comorbidity of elderly patients, especially with diabetes, which is complex and serious. Coronary artery disease and diabetes have the same causes, a “common soil” in the etiology of the two diseases. This article talks about the recent research about insulin resistance, chronic inflammation, oxidative stress and molecular genetics in the elderly patients with coronary artery disease and diabetes.

【Key words】elderly Coronary artery disease, comorbidity, diabetes, molecular genetics

收稿日期：2016-1-15

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.035

通訊作者：※楊澤，教授，博士生導師，研究方向：遺傳學。

作者簡介：李艷蓉，博士研究生，專業(yè)方向：心血管。

基金項目：衛(wèi)計委衛(wèi)生行業(yè)科研專項(編號：201302008)，科技部十二五項目(編號：2012BAI10B01)，
和國家自然科學基金項目(編號：81061120527，81370445, 81241082，81472408, 81400790)
北京市科技新星計劃(Z121107002512058)資助。