中西醫(yī)診治H型高血壓的研究進展

周翔熊秀林顧寧（.南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京009；.江西中醫(yī)藥大學，江西南昌330000；3.南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，江蘇南京000）

中西醫(yī)診治H型高血壓的研究進展

周翔1熊秀林2顧寧3△
（1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京210029；2.江西中醫(yī)藥大學，江西南昌330000；3.南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，江蘇南京210001）

H型高血壓是指伴同型半胱氨酸血癥升高的原發(fā)性高血壓。近年來，H型高血壓的患病率呈不斷增長的趨勢，許多臨床研究提示：高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素之一。本文從中西醫(yī)角度綜述H型高血壓的診斷與治療進展。

H型高血壓同型半胱氨酸進展

我國高血壓患者的同型半胱氨酸（Hcy）水平明顯增高，這類原發(fā)性高血壓合并高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）的稱為H型高血壓［1］。流行病學調查表明，心腦血管常見危險因素中，中國人群高血壓、高血糖、高膽固醇的患病率均明顯低于美國，但Hcy水平則較美國人群高出50%［2］。已證實高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化（AS）、急性心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈病變、外周血管病變等發(fā)病的獨立危險因子［3］?，F(xiàn)從中西醫(yī)角度分別綜述H型高血壓相關研究進展。

1　H型高血壓的中醫(yī)藥研究進展

1.1Hcy與高血壓相關的病因病機進展依據H型高血壓其臨床表現(xiàn)及病理演變，多可歸納于中醫(yī)學“眩暈”“胸痹”“中風”等病證中。較多文獻認為Hcy水平升高多與腎、脾、胃的功能失調有關。王新陸［4］提出“血濁論”，認為血濁可導致痰、瘀、毒等病理產物的產生，痰濁、瘀血、毒邪互阻于脈，為發(fā)病之標；臟腑功能失調為病之本，可累及心、肝、脾、腎多個臟腑，本虛標實相互影響，致使病變遷延難愈。郝雅文［5］提出的“絡病理論”指出，高血壓可以表現(xiàn)為絡中氣虛、血虛，絡中血虛、濁毒內蘊。痰濁、血瘀導致血液運行不暢，氣血津液運行失常，認為“氣虛痰瘀”是H型高血壓的主要病機。

1.2H型高血壓與中醫(yī)證型的相關性研究H型高血壓的分型是近年來中醫(yī)藥研究的熱點，也是目前缺乏“一致”認可的問題之一，有些學者如唐娜娜等［6］根據《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則》為主并參考臨床經驗，分為腎虛血瘀、痰濕壅盛、陰虛陽亢、肝火上炎、氣血虧虛及肝腎陰虛證，研究200例門診、住院的H型高血壓患者，采用熒光偏振免疫分析法（FPIA法）測定血漿Hcy水平，發(fā)現(xiàn)其中腎虛血瘀證收縮壓負荷均高于痰濕壅盛證、陰虛陽亢證、肝火上炎證、氣血虧虛證、肝腎陰虛證，并提示腎虛血瘀最為危害。王強等［7］研究顯示480例H型高血壓患者中醫(yī)證型以陰虛陽亢型為主，其次為肝火亢盛型、痰濕壅盛型、陰陽兩虛型?，F(xiàn)有的文獻報道提示各中醫(yī)證型與Hcy含量并無完全一致對應的依據，但遵循中醫(yī)學“辨證論治，同病異治”的核心思想，臨床顯示中醫(yī)藥治療H型高血壓在降低Hcy水平、改善癥狀、緩解并發(fā)癥發(fā)生等優(yōu)勢得以充分體現(xiàn)。

1.3單味中藥及有效成分干預既往實驗證明單味中藥及提取物能降低血Hcy，達到預防H型高血壓作用。王淑麗等［8］發(fā)現(xiàn)大蒜素可降低大鼠的Hcy水平，且具有不同程度抑制血小板黏附、抗血小板聚集、降低血漿纖維蛋白原、提高纖溶酶活性、擴張血管、降低血壓、清除自由基、抗脂質過氧化、降低血脂、保護血管內皮、防治AS等多重作用。陳威等［9］通過大鼠實驗觀察到與對照組比較，天花粉可明顯降低腦缺血再灌注損傷時Hcy含量。其他多項研究表明［10-11］苦碟子、葛根素均能不同程度降低Hcy水平。

1.4中藥復方干預近些年，中醫(yī)復方對于H型高血壓的治療研究并不多，主要是以降低血壓、降低Hcy濃度為指標。有劉紅權等［12］實驗研究證明犀角地黃湯能夠有效干預瘀熱型H型高血壓模型大鼠的TNF-α、IL-6等炎癥介質因子；王俅俅等［13］將63例門診H型高血壓患者分為治療組（黃連溫膽湯治療）與對照組（依那普利治療）對比研究，發(fā)現(xiàn)黃連溫膽湯不僅具有降壓作用，而且具有降Hcy及調脂作用。賈紅娥等［14］臨床觀察發(fā)現(xiàn)清腦湯（陳皮10 g，半夏10 g，茯苓12 g，甘草6 g，天竺黃10 g，膽南星6 g，石菖蒲10 g，郁金10 g）可明顯改善原發(fā)性H型高血壓患者的臨床癥狀及血壓，同時有效降低Hcy水平。有臨床研究［15-16］顯示益腎活血膠囊（枸杞子、黃精、黃芪、丹參、川芎、水蛭、大黃、黃連、瓜蔞皮）、水蛭滴丸同時聯(lián)合血栓通能夠有效降低H型高血壓伴心腦腎并發(fā)癥患者的血液黏稠度、降低血漿Hcy濃度，且副作用小。

2　H型高血壓的現(xiàn)代醫(yī)學研究進展

2.1H型高血壓的認識正?？崭範顟B(tài)下，Hcy血漿濃度為5～15μmol/L（通常指總Hcy濃度），遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為Hcy （Homocysteine）。目前的研究概括Hhcy濃度之影響因素有：1）遺傳因素。2）營養(yǎng)因素。3）其他影響因素：藥物（如抗癲癇藥物、免疫抑制劑、噻嗪類利尿藥等均可升高血漿Hcy水平）、某些疾病（腎功能不全、肝病、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤、惡性貧血、銀屑病等，均會使血漿Hcy升高）、性別與年齡因素（40歲以前Hcy水平保持相對穩(wěn)定，以后血漿Hcy水平隨年齡增大而逐漸升高，男性血漿Hcy濃度高于女性）；4）某些不健康飲食習慣、飲食偏嗜等。

2.2H型高血壓的危害機制Hcy作為心血管事件中新發(fā)現(xiàn)危險因素，得到國內外的大多數(shù)學者關注研究，目前尚不清楚其確切的致病機制，可能的機制有：1）Hcy與血管平滑肌的增生：國外已有研究［17］證實血清Hcy水平升高可使血管內皮細胞受損，促進血管平滑肌生成，易于動脈粥樣硬化的形成。大量的實驗得出結論：同型半胱氨酸具有促血管平滑肌細胞增殖的作用，其增殖程度與同型半胱氨酸的作用時間及濃度呈正相關［18］，尤其是靜止期的血管平滑肌細胞（VSMC）大量增殖及合成，引誘VSMC大量分泌纖維蛋白，同時抑制內皮細胞的生長；2）亦有學者發(fā)現(xiàn)［19］高Hcy血癥可加劇葡萄糖的直接作用及氧化修飾后的葡萄糖產生的氧自由基對血管內皮細胞損傷，產生過量的氧自由基，從而氧化修飾低密度脂蛋白，誘發(fā)動脈粥樣硬化的形成；3）免疫炎癥機制：胡兆霆等［20］通過研究證實頸動脈的程度與炎癥反應的程度呈正相關，H型高血壓患者更易發(fā)生頸動脈結構與功能損害的機制，可能與亞臨床炎癥、高同型半胱氨酸血癥對高血壓的協(xié)同作用有關聯(lián)。高血壓的炎癥反應對內皮細胞本身具有損害作用，高Hcy濃度使得內皮細胞依賴性血管的炎癥反應性減弱，可能導致血管阻力增加。4）氧化應激反應：研究證實，Hcy可通過激發(fā)誘導型NO合酶（INOS）達到影響NO的生物利用度，彭紅艷等［21］通過培養(yǎng)人臍內皮細胞株，發(fā)現(xiàn)隨Hcy劑量增大和接觸時間延長，NO的總含量是呈下降趨勢的。5）血栓前狀態(tài)：有學者［22］發(fā)現(xiàn)高Hcy的患者較之正常的Hcy患者表現(xiàn)為促凝血作用增強，而康寧促纖溶作用降低，可能與直接或間接導致血管內皮細胞損傷，促進血管平滑肌細胞增殖，影響低密度脂蛋白氧化，增強血小板功能，促進血栓形成有關。通過上述機制，高Hcy血癥在高血壓造成內皮細胞的損傷基礎上，繼續(xù)形成“瀑布效應”造成血管順應性下降，動脈粥樣硬化加速形成，進而誘發(fā)各種心腦血管疾病的發(fā)生。

2.3H型高血壓的危害性H型高血壓的危害性在于二者的協(xié)同作用，具體體現(xiàn)在高血壓并發(fā)癥。除已知的H型高血壓是最容易誘發(fā)腦卒中外，不僅醫(yī)學理論中得到證實，臨床觀察中也得到相應的證據。如血管性癡呆，高血壓與Hcy均被提示是促進血管動脈粥樣硬化［23］，而血管性疾病恰恰是認知功能減退的首要危害因素。另外，有研究［24］指出Hcy是冠心病的獨立危險因素，同時大膽假設在未知任何危險因素的急性心肌梗死患者中，高同型半胱氨酸血癥的風險大于其他危險因素。左希宏等［25］根據Hcy濃度將原發(fā)性高血壓患者123例分成H型高血壓組與單純高血壓組，分別測定血清Hcy、血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、尿微量白蛋白，發(fā)現(xiàn)兩組有顯著差異，認為H型高血壓是早期腎損害的獨立危險因素。但也并非盡是危害，近年來，有國外文獻報道［26］在高膽固醇血癥大鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn)Hcy能顯著改善膽固醇誘導的炎癥反應和血腦屏障破壞，而不是加重記憶障礙，其中機制可能涉及組織型纖溶酶原激活物相關。上述研究提示對于H型高血壓的早期積極干預治療是必要的，同時了解動脈硬化與Hcy的機制將有助于我們對心腦血管疾病的預防。

2.4H型高血壓的西醫(yī)治療徐希平研發(fā)的“依那普利葉酸片”復方制劑既可以降低血壓又可以降低Hcy，為我國控制H型高血壓和預防腦卒中提供了重要一手段。在高血壓的理論基礎上，有學者［27］觀察β受體阻滯劑治療對高血壓患者Hcy水平的影響，發(fā)現(xiàn)琥珀酸美托洛爾治療能顯著降低高血壓患者血漿Hcy水平，尤其是女性。同時，在探索Hcy的代謝途徑的基礎上，補充維生素B和葉酸可降低H型低血漿Hcy，如谷物綠色蔬菜等通過健康的生活方式來實現(xiàn)防治的目的。又有學者在了解Hcy損害內皮細胞機制的基礎上，研究［28］異黃酮發(fā)現(xiàn)其可以抑制Hcy所致的細胞毒性、凋亡、及神經毒性作用，損傷和神經毒性作用，對Hcy損傷血管內皮細胞具有顯著保護作用。此外，近些年，有研究［29-30］表明人參苷、阿托伐他汀鈣可以降低Hcy濃度；有學者［31］提出利用機體內源性Hcy生物效應拮抗劑，如?；撬帷⒘蚧瘹浜蚆T（金屬硫蛋白）均可能是防治Hcy所致心血管疾病的新策略。上述的治療策略都取得初步的成效，然筆者認為，H型高血壓的發(fā)生屬于原發(fā)性高血壓的特殊類型，其亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C667T基因突變是導致Hcy代謝途徑的增多的根源，未來的基因治療方案才是“根治”手段。

3　討論與展望

近年來，高血壓和Hcy的相關性研究越來越多。從目前研究來看，現(xiàn)代醫(yī)學以ACEI類降壓藥聯(lián)合葉酸為H型高血壓首要治療手段。從當前的文獻來看，H型高血壓的分子水平作用機制解釋較為有限，尤其是中醫(yī)藥方面，實驗研究文獻相對較少，使得中醫(yī)藥的“多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑”作用特點不能充分發(fā)揮，同時缺乏相應的中醫(yī)證型的動物模型，單一的提高半胱氨酸血濃度，不一定符合臨床的病理改變，正確建立動物試驗模型和中醫(yī)證型的結合，能夠很好的突出中醫(yī)的特色治療。目前國內未展開多樣點、大樣本的中醫(yī)藥治療H型高血壓的臨床試驗，其中醫(yī)證型的標準化、客觀化、規(guī)范化仍然缺乏公認，尚需進一步擴大樣本量總結歸納。Hhcy的防治非常重要，如何發(fā)揮中醫(yī)學“治未病”特色、如何有效地“既病防變”，值得深思。臨床應當及早檢測高血壓患者外周血Hcy的水平，注重監(jiān)測和干預，這將有助于預防心腦血管合并癥的發(fā)生、發(fā)展。中藥“多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)”的作用特點，以及中西醫(yī)結合的技術優(yōu)勢將具有廣闊的研究價值及應用前景。

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10.3969/j.issn.1004-745X.2016.07.029

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2015-12-16）