小細(xì)胞肺癌與TNM分期

陳克能

肺癌的成功治療源于1933年的左全肺切除術(shù)[1]，而人們認(rèn)識(shí)到肺癌在組織學(xué)上可分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）已是至少30年之后的事情[2]。因此，可以說外科治療SCLC經(jīng)歷了因認(rèn)識(shí)不足而造成結(jié)果不理想的混雜階段、適應(yīng)證不清晰的失敗階段與現(xiàn)代認(rèn)識(shí)下的成功階段。在這一“混亂→失敗→成功”的過程中，嚴(yán)格的TNM分期診斷的重要性進(jìn)一步凸顯。然而遺憾的是，SCLC的分期系統(tǒng)迄今仍并行著不同的方法。這就一定程度上給肺癌工作者，尤其是外科醫(yī)生造成了不少的混亂。本文就此做一綜述，供大家參考。

1 SCLC概念的由來及其演變

自1933年肺切除術(shù)成功運(yùn)用于肺癌治療以來[1]，手術(shù)曾一度成為SCLC的首選甚至是唯一治療，人們也并未意識(shí)到有何不妥，但術(shù)后患者療效差異巨大的現(xiàn)象，使得大家開始思考是否另有其他的影響因素。直到1962年將肺癌從病理學(xué)上分為SCLC與NSCLC才解決了這一問題[2]。SCLC來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是具有生長(zhǎng)速度快、惡性程度高且易發(fā)生縱隔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)治療療效較差等特點(diǎn)的一組特殊類型的肺癌，可能不適于手術(shù)治療。如上事實(shí)呼喚了兩項(xiàng)臨床隨機(jī)研究，其一，1973年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(huì)（Medical Research Council, MRC）對(duì)SCLC手術(shù)和放療進(jìn)行了隨機(jī)研究，手術(shù)組71例，放療組74例，中位生存期分別為199天和300天（P=0.04）；2年生存率分別為4%（3例），10%（7例）；5年時(shí)手術(shù)組生存僅1例，放療組生存3例，隨機(jī)分配至手術(shù)組的1例患者終因肺功能差而采取了姑息放療；10年時(shí)手術(shù)組無生存，放療組仍有3例生存。因此，研究者認(rèn)為，與放療相比，手術(shù)并不適用于SCLC的治療[3]。其二，1994年肺癌研究組（Lung Cancer Study Group）對(duì)以環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿方案化療序貫?zāi)X、胸部放療后，加與不加手術(shù)做了研究，手術(shù)組70例，非手術(shù)組76例，中位生存期分別為15.4個(gè)月和18.6個(gè)月，2年生存率均為20%[4]。認(rèn)為肺切除在SCLC的多學(xué)科綜合治療中并無益處。以上研究確立了不宜外科治療SCLC的觀念，自此，主流外科淡出了SCLC的治療領(lǐng)域。

2 肺癌TNM分期的由來

TNM分期是當(dāng)今實(shí)體惡性腫瘤診治的重要內(nèi)容，在學(xué)術(shù)交流、診斷、治療、預(yù)后等方面不可或缺，已廣泛應(yīng)用于絕大多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤的臨床實(shí)踐[5]。在此，我們簡(jiǎn)要回顧一下TNM分期的由來及其在肺癌臨床中的實(shí)踐。這里不得不提及的是法國(guó)腫瘤外科學(xué)家Pierre Denoix（1912-1990），其畢生最輝煌的成就就是發(fā)明了腫瘤的TNM分期系統(tǒng)（1943-1952），并由此于1973年-1978年間出任國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）主席[6]。UICC始于1934年的法國(guó)，是目前被腫瘤學(xué)界廣泛認(rèn)可的學(xué)術(shù)組織，負(fù)責(zé)惡性腫瘤TNM分期系統(tǒng)的定期更新。TNM分期概念于1954年第一次被接受，納入了包括1966年提出的肺癌分期在內(nèi)的共計(jì)23種腫瘤，并于1960年-1968年首次以出版物發(fā)行。與此同時(shí)，美國(guó)于1959年成立了相似功能的機(jī)構(gòu)，并于1980年正式更名為美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC），至此AJCC與UICC形成了一并共存的格局，均致力于實(shí)體腫瘤的分期，但當(dāng)時(shí)兩者均無數(shù)據(jù)支持，僅以專家共識(shí)推出，兩者的分期內(nèi)容雖有爭(zhēng)議，但極為相似[7]。好在1969年在多倫多，兩個(gè)來自不同地域的機(jī)構(gòu)就惡性腫瘤的分期達(dá)成了共識(shí)，即現(xiàn)今被大家熟知并延用的UICC/AJCC分期系統(tǒng)。TNM分期至2009年已出版第7版，2017年將陸續(xù)出版第8版分期。肺癌TNM分期在第5、6版才出現(xiàn)小樣本數(shù)據(jù)支撐，及至2009年第7版時(shí)，肺癌的分期改良已建立在多達(dá)十萬以上的數(shù)據(jù)分析之上[8]。

3 SCLC的VALG分期系統(tǒng)由來

由于不利于手術(shù)的臨床研究結(jié)果的公布[3,4]，大家普遍認(rèn)為SCLC在診斷時(shí)就已是全身性疾病，而治療須以全身化療為主，輔以局部放療，因此由放療科醫(yī)師主導(dǎo)的獨(dú)立于TNM分期之外的美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）分期系統(tǒng)經(jīng)歷從1977年開始的醞釀階段，至1984年達(dá)成專家共識(shí)，進(jìn)入成熟階段并引入臨床應(yīng)用，該分期將SCLC簡(jiǎn)略地分為局限期（limited disease, LD）與廣泛期（extensive disease, ED），前者定義為病變局限于一側(cè)胸腔包括伴有對(duì)側(cè)縱隔及雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者，以及同側(cè)有胸水者，暗含一個(gè)可承受的完整放射野，反之，病變超出上述范圍者均定義為廣泛期[9]。

VALG分期系統(tǒng)的問世有如下背景：①SCLC生物學(xué)行為高度惡性，侵襲性極強(qiáng)，極易出現(xiàn)播散。因此，多數(shù)SCLC診斷時(shí)即為全身不可治愈性的疾病。②TNM分期需分別對(duì)局部腫瘤、區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器分別評(píng)估，分期方法相對(duì)繁瑣，不適合放療科醫(yī)生的應(yīng)用。③SCLC只要出現(xiàn)單個(gè)臟器轉(zhuǎn)移，其治療以全身化療為主。更多的、更詳細(xì)的分期檢查手段對(duì)制定治療方案并無幫助，反而增加額外的醫(yī)療費(fèi)用。

4 外科治療SCLC地位的再肯定

雖然臨床試驗(yàn)表明手術(shù)不適用于SCLC的治療，但下列原因造就了SCLC外科治療的持續(xù)存在，并在上世紀(jì)90年代達(dá)到高峰，約47%的SCLC被手術(shù)切除，直至2005年手術(shù)病例才降至全部SCLC的16%，其原因如下：①機(jī)會(huì)性切除，即術(shù)前無病理而術(shù)后病理診斷為SCLC。②部分外科醫(yī)生不遵循腫瘤學(xué)“原則”，而堅(jiān)持手術(shù)切除SCLC。③部分SCLC系混合腫瘤，即使術(shù)前獲得病理診斷，也難以在活檢小標(biāo)本上區(qū)別純SCLC和混合性SCLC，因而得到手術(shù)治療。鑒于如上原因，若從肺癌手術(shù)成功算起，臨床上已積累了相當(dāng)多SCLC的外科治療結(jié)果。美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫為再評(píng)估SCLC手術(shù)療效提供了客觀上的便利。

進(jìn)入2010年后有多篇來自SEER數(shù)據(jù)庫的大宗回顧性研究涉及這一課題，首先，是美國(guó)紐約州立大學(xué)南部醫(yī)學(xué)中心的放療科醫(yī)生Schreiber等[10]于2010年發(fā)表于Cancer上的大樣本回顧研究，該研究分析了1988年-2002年SEER數(shù)據(jù)庫中T1-2NX-0以及T3-4NX-0的LD-SCLC患者的資料，共計(jì)14,179例，其中863例患者接受了手術(shù)治療，以T1、T2期患者為主，其中T1-2NX-0患者中位生存期由非手術(shù)治療的15個(gè)月提升至42個(gè)月（P＜0.001），T3-4NX-0患者中位生存期由非手術(shù)治療的12個(gè)月提高至22個(gè)月（P＜0.001）；肺葉切除術(shù)的預(yù)后最佳（P＜0.001），T1-2NX-0患者中位生存期達(dá)65個(gè)月、5年生存率52.6%，T3-4NX-0SCLC肺葉切除者中位生存期25個(gè)月，5年生存率31.8%。進(jìn)一步分層發(fā)現(xiàn)，2,251例N0患者中，435例手術(shù)治療者的中位生存期40個(gè)月，優(yōu)于非手術(shù)者的15個(gè)月（P＜0.001）；802例N0患者中164例手術(shù)治療者中位生存期29個(gè)月，優(yōu)于非手術(shù)者的14個(gè)月（P＜0.001）；7,974例N2患者中187例手術(shù)治療者中位生存期19個(gè)月，同樣優(yōu)于非手術(shù)者的12個(gè)月（P＜0.001）。因此，得出手術(shù)治療LD-SCLC優(yōu)于放化療的結(jié)論。

幾乎是同一時(shí)期，由不同的外科醫(yī)師發(fā)表了2篇來自SEER數(shù)據(jù)庫的分析，分別是：①Varlotto等[11]回顧1988年至2005年SEER數(shù)據(jù)庫共計(jì)2,214例LD-SCLC的治療情況，發(fā)現(xiàn)單純肺葉或擴(kuò)大切除術(shù)患者的中位生存期50個(gè)月，優(yōu)于接受單純亞肺葉切除術(shù)患者的30個(gè)月（P=0.006），更優(yōu)于接受單純放療患者的20個(gè)月（P＜0.000,1）；單純亞肺葉切除術(shù)者的中位生存期也優(yōu)于單純放療（P=0.002）。是否加術(shù)后放療的患者中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（30個(gè)月對(duì)28個(gè)月，P=0.6）。該研究同樣得出手術(shù)治療LD-SCLC優(yōu)于非手術(shù)治療的結(jié)論。②2012年，Benny等[12]回顧性分析1988年至2007年間美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫中診斷為I期-II期的3,566例SCLC患者，其中行手術(shù)者為895例（25.1%）。手術(shù)方式包括楔形切除251例（28%），肺葉切除或全肺切除為637例（71.2%），術(shù)式不明確者7例（0.78%）。生存分析顯示中位生存期手術(shù)組為34個(gè)月，非手術(shù)組為16個(gè)月（P＜0.001）。肺葉切除或全肺切除組的中位生存期為39個(gè)月，明顯優(yōu)于楔形切除組的28個(gè)月（P=0.001）。盡管如此，楔形切除組的生存仍優(yōu)于非手術(shù)組（P＜0.001）。因此，研究者認(rèn)為I期及II期SCLC手術(shù)治療可明顯獲益。

5 現(xiàn)代外科治療SCLC需更嚴(yán)格的TNM分期

分析否定外科不宜治療SCLC的早期臨床研究存在以下問題：①為中心型肺癌而行全肺切除術(shù)；②僅有48%的患者為“完全切除”，34%為探查或姑息手術(shù)，有18%的患者因各種原因最終放棄手術(shù)治療；③分期診斷手段受限，無CT、MRI，更無PET等檢查進(jìn)行分期，很難排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④無縱隔淋巴結(jié)分期手段，如縱隔鏡、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的透壁穿刺活檢（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）或TBNA等[3]；⑤1994年的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅占49%（29/70），且并未對(duì)pN0患者預(yù)后進(jìn)行分層研究，化療方案選用的也并非SCLC最佳的EP方案[4]。

1973年至2007年SCLC的分期主要采用VALG局限期和廣泛期的兩分法。該方法極其不適用于考慮手術(shù)治療的SCLC患者，對(duì)于考慮手術(shù)治療的SCLC患者應(yīng)遵循NSCLC分期的TNM系統(tǒng)，并應(yīng)更為嚴(yán)格。Shepherd等[13]對(duì)12,620例SCLC患者中能按TNM分期者僅有8,088例，按7版TNM分期的研究,結(jié)果顯示349例（2.8%）接受了手術(shù)治療的患者中pIa期、pIb期、pIIa期、pIIb期、pIIIa期和pIIIb期的5年生存率分別為56%、57%、38%、40%、12%和0。TNM分期用于可切除的SCLC，按TNM分期外科治療的結(jié)果其5年生存率并不差于NSCLC。該研究認(rèn)為當(dāng)評(píng)估可手術(shù)治療的SCLC時(shí)，TNM分期比LD/ED兩分法分期更有用，pIa期與pIb期以及pIIa期與pIIb期手術(shù)切除的預(yù)后相似，說明將來應(yīng)尋找更敏感的方法加以區(qū)別。Nicholson等[14]對(duì)5,002例SCLC患者按照第8版分期的研究，結(jié)果顯示其中4,848例患者具有臨床TNM分期，582例患者具有病理TNM分期。無論按照第7版或第8版的分期標(biāo)準(zhǔn)，SCLC患者生存率均隨T分期和N分期的升高而逐級(jí)下降，且差異具有顯著性意義（P＜0.001）。該研究還發(fā)現(xiàn)，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者預(yù)后好于其他部位單發(fā)轉(zhuǎn)移或多發(fā)轉(zhuǎn)移者。研究者認(rèn)為SCLC同樣適用于TNM分期并能判斷預(yù)后。

綜上所述，SCLC治療前評(píng)估，尤其是患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的術(shù)前評(píng)估，是決定LD-SCLC患者能否從手術(shù)治療中獲益的重要因素。雖然從2010年以后，SEER數(shù)據(jù)中對(duì)SCLC治療有利的正向數(shù)據(jù)問世，但SCLC高度惡性易轉(zhuǎn)移、全身性疾病的實(shí)質(zhì)和對(duì)化療敏感等特點(diǎn)并未被否認(rèn)。同時(shí)，SEER數(shù)據(jù)仍為回顧性研究，目前并無大宗現(xiàn)代術(shù)前分期背景下的前瞻性隨機(jī)研究。所以在呼吁開展SCLC相關(guān)外科治療與非外科治療前瞻性隨機(jī)研究的同時(shí)，應(yīng)審慎評(píng)估SCLC的手術(shù)適應(yīng)證，至少應(yīng)強(qiáng)化術(shù)前檢查，以盡量避免術(shù)前可能已有的全身或縱隔轉(zhuǎn)移，這就對(duì)LD-SCLC的術(shù)前分期與檢查提出了更高的要求。