早期非小細(xì)胞肺癌立體定向消融放療現(xiàn)狀

石安輝 朱廣迎

肺癌仍是全球癌癥死亡的首要原因，每年超過(guò)180萬(wàn)人被診斷為肺癌[1]。盡管以前的研究數(shù)據(jù)表明，肺癌患者診斷時(shí)只有25%為早期[2]，隨著醫(yī)學(xué)影像等相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，診斷早期肺癌患者的比例有可能進(jìn)一步提高。美國(guó)國(guó)立肺篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial, NLST）[3]已經(jīng)證實(shí)：與X線胸片篩查相比，采用低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose spiral computed tomography, LDCT）篩查肺癌高危人群可降低20%的肺癌死亡率，因此LDCT篩查可更早發(fā)現(xiàn)肺癌。臨床分期為I期的NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療是肺葉切除術(shù)加縱隔淋巴結(jié)采樣或清掃術(shù)，但是部分早期肺癌患者因高齡或伴隨內(nèi)科合并癥而不能承受手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，這部分患者采用常規(guī)分割放療，3年總生存率為19%-30%[4]，而采用SABR，3年總生存率為55%-60%[4]，因此目前推薦拒絕手術(shù)或不可手術(shù)的早期NSCLC首選SABR。對(duì)于可手術(shù)的早期NSCLC，目前比較SABR與手術(shù)早期NSCLC的隨機(jī)研究證據(jù)尚不多，高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更是缺乏，期待著正在進(jìn)行的隨機(jī)研究［VALOR（Veterans Affairs Lung Cancer Surgery or Stereotactic Radiotherapy in the US）和SABRTooth（the SABRTooth Study in the United Kingdom）等］結(jié)果。盡管許多回顧性的研究和病例對(duì)照研究顯示了SABR治療的安全性和有效性（局部控制率達(dá)90%以上，5年生存率達(dá)70%）[5]，但是由于腫瘤分期、可否手術(shù)的定義及手術(shù)患者采用手術(shù)方式（開(kāi)胸或胸腔鏡輔助）等不同，很難比較SABR和手術(shù)的優(yōu)劣，盡管大部分結(jié)論是兩種方法療效相似，但難以成為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此爭(zhēng)論熱點(diǎn)是哪一種方法更安全、創(chuàng)傷更小。本文將就以上爭(zhēng)論熱點(diǎn)進(jìn)行述評(píng)。

1 治療前分期評(píng)估

肺癌分期與生存密切相關(guān)，因此中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范[6]和美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）[2]高度強(qiáng)調(diào)組織學(xué)診斷和準(zhǔn)確分期檢查的重要性。準(zhǔn)確分期的關(guān)鍵是對(duì)縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行全面評(píng)估。盡管評(píng)價(jià)SABR和手術(shù)的前瞻性研究沒(méi)有要求每例患者必須獲得組織學(xué)診斷和/或縱隔淋巴結(jié)活檢，但是患者均經(jīng)歷了正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT分期，既往多中心研究顯示PET/CT判斷N0與N1/N2具有較高的陰性預(yù)測(cè)值（91%）[7]，因此對(duì)于拒絕手術(shù)或不可手術(shù)T1-2的患者，進(jìn)行SABR治療具有重要意義。當(dāng)然，不可否認(rèn)前瞻性的隨機(jī)研究顯示了手術(shù)在NSCLC淋巴結(jié)評(píng)估的重要性[8]，美國(guó)外科醫(yī)生協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組（American College of Surgery Oncology Group,ACOSOG）z0030試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示525例早期肺癌患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)后有16%的隱匿的N1或N2[8]。即使是非常小的腫瘤（1 cm）也有7%的患者伴有隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。因此對(duì)于可疑轉(zhuǎn)移患者采用侵入性的方法是必要的。隨著電磁導(dǎo)航支氣管鏡、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA ）、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography, EUS）、CT引導(dǎo)下穿刺活檢等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，更應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對(duì)疑似肺癌患者的準(zhǔn)確診斷和分期。

2 不可手術(shù)的早期NSCLC的SABR治療

20世紀(jì)50年代，SABR技術(shù)已經(jīng)在顱內(nèi)腫瘤治療中使用[10]。顱外第一次使用SABR技術(shù)是在20世紀(jì)90年代，SABR技術(shù)在早期NSCLC應(yīng)用的關(guān)鍵特征是：圖像引導(dǎo)技術(shù)、呼吸門控技術(shù)、二維成像技術(shù)及金屬標(biāo)記放置在腫瘤內(nèi)部或周圍實(shí)時(shí)跟蹤技術(shù)的融合。計(jì)劃靶體積（planning target volume, PTV）是基于腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）考慮腫瘤運(yùn)動(dòng)及擺位誤差外放形成。SABR技術(shù)較常規(guī)放療技術(shù)發(fā)生放射性肺炎和纖維化肺炎的幾率更低。2001年Uematsu等[11]首先報(bào)道了SABR技術(shù)治療經(jīng)病理證實(shí)的早期NSCLC的臨床結(jié)果，該研究包括50例T1和T2的患者，29例內(nèi)科原因不能手術(shù)，21例可手術(shù)但拒絕手術(shù)的患者，內(nèi)科不能手術(shù)患者3年生存率66%，21例可手術(shù)患者3年生存率86%。50例患者，僅局部復(fù)發(fā)3例，僅淋巴結(jié)復(fù)發(fā)0例，僅遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移5例，遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移伴淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例。Timmerman等[12]2005年設(shè)計(jì)并完成SABR技術(shù)治療早期NSCLC的I期劑量遞增臨床試驗(yàn)，該研究入組47例不可手術(shù)病理診斷明確的Ia期或Ib期肺癌患者，局部復(fù)發(fā)率為21%，治療毒性主要是放射性肺炎、心包炎、氣管塌陷，最大的耐受劑量為66 Gy/3次。因?yàn)镾ABR技術(shù)較常規(guī)放療在治療早期肺癌方面的優(yōu)勢(shì)，美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）在2004年-2006年開(kāi)展SABR技術(shù)治療病理證實(shí)的早期NSCLC的II期臨床研究（RTOG 0236）[13]，55例患者入組，其中80%為T1a期，中央型肺癌由于并發(fā)癥發(fā)生率高被排除在外[14]，是否可手術(shù)由胸內(nèi)科和胸外科醫(yī)生決定。局部失敗定義為在計(jì)劃靶體積邊緣1 cm內(nèi)（大體腫瘤體積邊緣1.5 cm內(nèi)）出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，局部區(qū)域失敗包括原發(fā)部位、同一肺葉、肺門或縱隔。遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移定義為局部區(qū)域失敗之外的部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，3年總生存率和無(wú)病生存率分別為55%和48.3%，局部區(qū)域失敗和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率分別為12.8%和20%。22%的患者在3個(gè)月內(nèi)發(fā)生了3級(jí)或更高的不良反應(yīng)，包括肺功能下降、低血鈣或肺炎（未報(bào)道肋骨骨折和胸壁疼痛）。由于RTOG 0236研究沒(méi)有治療相關(guān)的死亡報(bào)道，從而SABR技術(shù)得到迅速?gòu)V泛應(yīng)用。隨后一些研究報(bào)道了SABR技術(shù)治療早期NSCLC 3年的生存結(jié)果[15-17]，詳見(jiàn)表1。

3 可手術(shù)的早期NSCLC的SABR治療

表2把可手術(shù)早期NSCLC的SABR治療結(jié)果與手術(shù)結(jié)果進(jìn)行了比較[8,18-20]，結(jié)果顯示與手術(shù)療效相似。隨著越來(lái)越多深受鼓舞的回顧性分析結(jié)果報(bào)道，兩項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)研究相繼開(kāi)展，STARS研究由美國(guó)、中國(guó)、法國(guó)多個(gè)中心（7個(gè)中心入組患者）參與，ROSEL研究主要來(lái)自于荷蘭十個(gè)中心（4個(gè)中心入組患者），但因入組緩慢等原因，STARS和ROSEL研究相繼關(guān)閉（STARS研究共入組31例，ROSEL研究共入組21例）。由于兩項(xiàng)研究相似的入組標(biāo)準(zhǔn)，Chang等[21]對(duì)STARS和ROSEL研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，SABR組與手術(shù)組兩組患者基本情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩項(xiàng)研究中手術(shù)均采用肺葉切除術(shù)加縱隔淋巴結(jié)采樣或清掃術(shù)，外周型病灶放療劑量均為54 Gy/3次，中央型病灶放療劑量分別為50 Gy/4次（STARS研究）和60 Gy/5次（ROSEL研究）。結(jié)果顯示，SABR組與手術(shù)組中位隨訪時(shí)間分別為40.2個(gè)月和35.4個(gè)月，3年生存率分別為95%個(gè)79%（P=0.037），3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為86%和80%（P=0.54），研究結(jié)果更支持SABR治療，因此作者推測(cè)SABR可作為早期NSCLC手術(shù)治療之外的一種選擇，仍需要更高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。而未來(lái)兩項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)研究（美國(guó)退伍軍人醫(yī)院的VALOR研究和英國(guó)的SABRTooth研究）將會(huì)回答哪些患者將從SABR治療中獲益。

表1 SABR技術(shù)治療不可手術(shù)早期非小細(xì)胞肺癌3年的生存結(jié)果Tab 1 3-year survival results of inoperable early-stage NSCLC by SABR

表2 可手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌SABR治療與手術(shù)比較Tab 2 Comparison of SABR versus. surgery for operable early-stage NSCLC

4 討論

盡管手術(shù)是早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但隨著非手術(shù)治療方法的快速發(fā)展，如SABR技術(shù)，已在可手術(shù)早期NSCLC治療中嶄露頭角，在擁有令人滿意的療效同時(shí)，治療相關(guān)的并發(fā)癥較低，但最終仍需大宗前瞻性的隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。目前，SABR技術(shù)已經(jīng)成為拒絕手術(shù)或不可手術(shù)的早期NSCLC首選治療方式。隨著電磁導(dǎo)航支氣管鏡、EBUS、EUS、CT引導(dǎo)下穿刺活檢等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展，而且在強(qiáng)調(diào)肺癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療的時(shí)代，治療前應(yīng)盡可能給患者取得病理明確診斷，除了參考肺癌病理，尚需參考腫瘤的遺傳信息（分子測(cè)序），以便更好的指導(dǎo)患者后續(xù)的靶向治療。相信未來(lái)前瞻性的隨機(jī)研究將會(huì)除外沒(méi)有病理的患者，會(huì)利用現(xiàn)有手段更精準(zhǔn)的分期，結(jié)果將會(huì)更有說(shuō)服力。

5 結(jié)論

手術(shù)切除仍然是早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于拒絕手術(shù)或不可手術(shù)的早期NSCLC，SABR是一種安全有效的治療選擇?；颊呖煞袷中g(shù)應(yīng)該由胸外科團(tuán)隊(duì)評(píng)估，在大宗前瞻性的隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)之前，除了臨床研究之外，應(yīng)慎重對(duì)可手術(shù)早期NSCLC開(kāi)展SABR治療。