精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的肺癌外科治療走向

譚鋒維 李寧 高樹(shù)庚 赫捷

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念于2011年11月在美國(guó)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（toward precision medicine）一文中首次被提出。2015年1月美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中宣布了啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃；2016年，中國(guó)也成立了國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專(zhuān)家委員會(huì)，啟動(dòng)了中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目。自此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的帷幕全面拉開(kāi)，生物醫(yī)學(xué)已經(jīng)逐步邁入精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代。腫瘤是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重中之重和近期目標(biāo)[1]。肺癌是全球死亡率第一的腫瘤，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為提高肺癌的療效帶來(lái)新的契機(jī)，將使我們更加接近于攻克肺癌。

1 肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是充分考量病人的個(gè)體化差異，針對(duì)個(gè)人或特定人群疾病開(kāi)展的預(yù)防、診斷、治療的新模式。具體到肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，是指收集并整合患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組等遺傳及分子生物學(xué)特征，結(jié)合其臨床特點(diǎn)、生命體征、影像學(xué)表現(xiàn)、病理類(lèi)型乃至其生活習(xí)慣和生活環(huán)境交互的所有信息，運(yùn)用大數(shù)據(jù)的分析方法，找到最適合于每一個(gè)個(gè)體的治療靶點(diǎn)和治療手段，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，從而達(dá)到提高肺癌療效的目標(biāo)。

人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成和蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組等海量分子生物學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)出是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基石，二代測(cè)序技術(shù)為代表的先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)及大數(shù)據(jù)分析方法的發(fā)展是推動(dòng)Proteomics精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的動(dòng)力。有部分學(xué)者認(rèn)為基因突變和靶向治療就是區(qū)別于傳統(tǒng)治療方法的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。在肺癌領(lǐng)域，靶向治療取得了很多突破性的進(jìn)展，尤其是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase, EGFR-TK）突變[2]和棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）融合基因[3]的靶向治療，明顯提高了中晚期肺癌的療效。但是目前已知驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）比例仍不足50%，并且靶向治療對(duì)患者生存時(shí)間的提高也遠(yuǎn)未達(dá)到接近治愈肺癌的預(yù)期。因此，在深入理解肺癌分子機(jī)制、探尋更多驅(qū)動(dòng)基因的同時(shí)，運(yùn)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念，在基因突變等生物標(biāo)記物特征圖譜的指導(dǎo)下，將外科治療、化療、放療、靶向治療和免疫治療等手段個(gè)體化的實(shí)施到不同的患者，做到在合適的時(shí)間，對(duì)合適的病人實(shí)施合適的治療，是目前肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最為合適的模式。

2 外科在肺癌精準(zhǔn)診斷中的作用

精準(zhǔn)診斷是實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要保障。傳統(tǒng)的影像學(xué)診斷和病理診斷已經(jīng)滿(mǎn)足不了精準(zhǔn)醫(yī)療的需求。目前，肺癌的精準(zhǔn)診斷，應(yīng)該在傳統(tǒng)診斷方法之外，檢測(cè)腫瘤特異性基因突變和特征性蛋白質(zhì)、RNA、代謝產(chǎn)物分子標(biāo)記物。這些基于生物學(xué)標(biāo)本的精準(zhǔn)檢測(cè)應(yīng)該體現(xiàn)在患者診治的每一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，貫穿于整個(gè)病程的始終。足量并且高質(zhì)量的生物學(xué)標(biāo)本是完成精準(zhǔn)診斷的保證。目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells, CTCs），循環(huán)游離DNA（circulating cell-free DNA, cfDNA）的檢測(cè)技術(shù)發(fā)展迅猛，“液體活檢”的概念也橫空出世，但受其豐度低、檢測(cè)技術(shù)要求高的局限，大規(guī)模應(yīng)用于臨床為時(shí)尚早。穿刺活檢也存在假陰性比例偏高，腫瘤組織獲取量不足以完成某些精準(zhǔn)檢測(cè)的局限。而隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，手術(shù)活檢給病人帶來(lái)的創(chuàng)傷也越來(lái)越小。因此，在一定的時(shí)期內(nèi)，外科手術(shù)活檢對(duì)一部分患者仍然是精準(zhǔn)診斷的有力保證。

3 肺癌精準(zhǔn)治療中外科發(fā)展方向

目前，肺癌的治療手段包括外科、化療、放療、靶向治療、免疫治療等?；熥鳛榉沁x擇性全身治療，對(duì)部分患者療效好，但整體緩解率仍不足50%；放療對(duì)可手術(shù)的NSCLC療效仍有待驗(yàn)證；靶向治療只對(duì)已確定驅(qū)動(dòng)基因突變的患者有效，且容易產(chǎn)生耐藥，平均耐藥時(shí)間為7個(gè)月-10個(gè)月；免疫治療發(fā)展迅速，但距離臨床常規(guī)應(yīng)用還為時(shí)尚早。因此，目前外科手術(shù)切除仍然是根治肺癌的唯一可能方法，也是可切除肺癌的首先治療手段。可以預(yù)計(jì)，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，外科治療在肺癌的治療中將占有重要地位。

肺癌的外科治療要體現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，首先要實(shí)現(xiàn)從藝術(shù)外科向數(shù)字外科的轉(zhuǎn)變。外科手術(shù)的數(shù)字化，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求，也是外科自身發(fā)展的前提。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，每一個(gè)肺癌患者都將建立自己的信息庫(kù)，涵蓋從臨床癥狀、生命體征、影像學(xué)特征等一切宏觀臨床信息到基因組、蛋白組、代謝組等所有微觀生物學(xué)信息。將外科手術(shù)操作規(guī)范化、流程標(biāo)準(zhǔn)化、信息數(shù)據(jù)化，將術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中操作、圍手術(shù)期康復(fù)、術(shù)后復(fù)查、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、預(yù)后預(yù)測(cè)等外科涉及的全過(guò)程量化并且數(shù)據(jù)化，加入患者的信息庫(kù)，與其他所有臨床及生物學(xué)數(shù)據(jù)一起運(yùn)用大數(shù)據(jù)的分析方法進(jìn)行分析處理，指導(dǎo)外科治療的每一個(gè)過(guò)程，在外科治療的每一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)做出對(duì)患者最合適的選擇，實(shí)現(xiàn)外科治療的精準(zhǔn)化。

確定精準(zhǔn)的切除范圍是肺癌精準(zhǔn)外科治療的另一個(gè)方向。目前，肺葉切除仍然是是NSCLC外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但是對(duì)于早期NSCLC，肺葉切除有可能會(huì)帶來(lái)不必要的肺功能損失，目前包括楔行切除、肺段切除、解剖性部分肺葉切除等術(shù)式在內(nèi)的亞肺葉切除，已經(jīng)初步被證明對(duì)早期肺癌能獲得與肺葉切除相似的根治性[4,5]。以目前胸外科技術(shù)發(fā)展，精確的亞肺葉切除完全可以實(shí)現(xiàn)，所以精確挑選出適合亞肺葉切除的患者是目前亟需解決的科學(xué)問(wèn)題。以腫瘤大小、影像學(xué)特征、術(shù)中冰凍病理[6]等作為指標(biāo)來(lái)篩選亞肺葉切除的患者都有一定的局限性，對(duì)部分患者可能達(dá)不到跟肺葉切除等同的根治性。根據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，通過(guò)運(yùn)用大數(shù)據(jù)的分析方法，將患者所有的臨床信息、遺傳學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行整合分析，使精確挑選出適合亞肺葉切除的患者、精確的確定切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍成為了可能。

外科治療和其他治療手段的精確協(xié)同，是實(shí)現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)治療的重要手段。因?yàn)槟[瘤本身的生物學(xué)復(fù)雜性和異質(zhì)性，單憑一種治療手段很難達(dá)到滿(mǎn)意的療效。肺癌也不例外，即使I期NSCLC，術(shù)后也有高達(dá)25%的患者復(fù)發(fā)或死亡。因此，通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式，精確的挑選出有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，并針對(duì)不同的患者將外科治療、化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種手段進(jìn)行針對(duì)性的組合，是提高早期肺癌治愈率的關(guān)鍵所在。對(duì)于中、晚期NSCLC患者，目前以全身治療為主。隨著靶向治療、免疫治療等全身治療方法的迅速發(fā)展，晚期腫瘤不行手術(shù)治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn)不斷受到挑戰(zhàn)。晚期卵巢癌的腫瘤減滅術(shù)已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于臨床，轉(zhuǎn)移性腎癌的原發(fā)灶減瘤術(shù)、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶切除也已經(jīng)被證明能延長(zhǎng)患者生存并寫(xiě)入了各自的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）診療指南。關(guān)于晚期肺癌的減瘤術(shù)是否能讓患者獲益，也是目前研究的熱點(diǎn)。對(duì)于伴隨寡轉(zhuǎn)移的可切除性NSCLC，外科治療也已經(jīng)被證明能給患者帶來(lái)獲益[7]。隨著肺癌靶向治療和免疫治療的突破性進(jìn)展，肺癌的減瘤術(shù)或者耐藥病灶切除術(shù)也將為部分患者帶來(lái)獲益。運(yùn)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式，將外科治療精準(zhǔn)的融入到中晚期肺癌患者的全身治療當(dāng)中，是提高中晚期肺癌療效的有效途徑。

綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的出現(xiàn)為提高肺癌療效帶來(lái)了無(wú)限可能。貫徹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在基因突變、蛋白質(zhì)、RNA、代謝產(chǎn)物等各種生物標(biāo)記物及大數(shù)據(jù)分析方法的指導(dǎo)下，實(shí)施精準(zhǔn)的外科切除、將外科治療與其他治療手段進(jìn)行精準(zhǔn)組合協(xié)同，是實(shí)現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)治療的重要手段。