孢子絲菌病診療指南

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會真菌學組；中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會醫(yī)學真菌亞專業(yè)委員會；中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會真菌學組

·指南與共識·

孢子絲菌病診療指南

中華醫(yī)學會皮膚性病學分會真菌學組；中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會醫(yī)學真菌亞專業(yè)委員會；中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會真菌學組

孢子絲菌?。╯porotrichosis）是由申克孢子絲菌復合體（Sporothrix schenckiicomplex）感染皮膚、皮下組織、黏膜和局部淋巴系統(tǒng)所引起的慢性感染性疾病，偶可播散全身，引起多系統(tǒng)性損害。皮損主要表現(xiàn)為慢性炎癥性肉芽腫損害，可形成丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、斑塊、潰瘍、肉芽腫、結(jié)痂等改變，常累及面部、四肢等暴露部位。

一、病原學

孢子絲菌屬子囊菌門、糞殼菌綱、長喙殼菌目、長喙殼菌科、孢子絲菌屬，為雙相真菌，在自然界室溫培養(yǎng)為菌絲相菌落，體內(nèi)和37℃培養(yǎng)為酵母相菌落?；趥鹘y(tǒng)的表型分類，過去一直認為孢子絲菌病是由申克孢子絲菌（Sporothrix schenckii）單一菌種引起，新近基于分子生物學的基因型分類結(jié)果顯示，申克孢子絲菌實屬一種復合體，包括申克孢子絲菌、球形孢子絲菌（Sporothrix globosa）、巴西孢子絲菌（Sporothrix brasiliensis）、墨西哥孢子絲菌（Sporothrix mexicana）和盧艾里孢子絲菌（Sporothrix luriei）等［1?2］。不同的孢子絲菌菌種間在地理分布、臨床表現(xiàn)、致病能力、對抗真菌藥物的敏感性存在一些差異。巴西孢子絲菌和墨西哥孢子絲菌主要分布于巴西和墨西哥；申克孢子絲菌和球形孢子絲菌世界范圍內(nèi)廣泛分布，前者主要分布歐洲、美國、南美洲一些國家和亞洲；后者主要分布于歐洲、美洲一些國家、非洲（南非）及亞洲（日本）等國家［3?6］。目前研究表明，我國人類孢子絲菌病病原菌主要是球形孢子絲菌［7?8］。

二、流行病學

本病在世界各地均有報道，主要集中于熱帶、溫帶和亞熱帶地區(qū)。孢子絲菌廣泛存在于自然界中，是土壤、木材及植物的腐生菌。皮膚外傷后接觸到被孢子絲菌污染的物質(zhì)是該病傳播的主要途徑，農(nóng)民、工人、園丁、礦工等為易感人群。本病可為散發(fā)，也可呈職業(yè)性或地方性小范圍流行。1916年，我國刁信德報道首例孢子絲菌?。?］。之后陸續(xù)有報道，以東北地區(qū)報道病例數(shù)最多。金學洙等［10］在吉林省自然環(huán)境中（如腐爛蘆葦、玉米秸、腐木、土壤）分離出了本菌。1963—1979年我國吉林省白城地區(qū)［11］、1993—1995年蘆葦密集的黑龍江省肇東地區(qū)分別有地方性流行報道［12］；1941—1949年南非金礦報道爆發(fā)3 000人感染的孢子絲菌病流行［13］。

孢子絲菌病為人畜共患疾病，由于飼養(yǎng)寵物的增多，動物源性感染亦不斷增加。最大的流行發(fā)生于巴西里約熱內(nèi)盧，經(jīng)動物（主要是貓）傳播引起［14］。罕見病例因蚊蟲叮咬［15?16］、人與人密切接觸［17］而感染。吸入分生孢子可導致肺部感染，也可經(jīng)皮膚黏膜、消化道而引起眼、骨骼關(guān)節(jié)、消化系統(tǒng)等損害。在免疫低下及免疫缺陷者中易經(jīng)血行播散引起播散型或系統(tǒng)型損害。

三、發(fā)病機制

病原菌接觸人體后是否致病以及表現(xiàn)的臨床類型主要取決于病原菌毒力及宿主免疫狀況。

（一）菌株毒力因素：孢子絲菌毒力因子主要包括黑素、粘附力、過氧化麥角甾醇、耐熱性及相關(guān)蛋白等。黑素被認為是多種病原真菌的致病因子［18］，可以增強其抵抗巨噬細胞吞噬能力［19］，保護真菌細胞，具有抗氧化、抗惡劣環(huán)境、增強真菌細胞表面的粘附性、降低抗真菌藥物的藥效等作用。粘附力是病原菌致病的先決條件，研究發(fā)現(xiàn)，酵母細胞和分生孢子都具有與層黏連蛋白和纖維結(jié)合素粘附能力［20］。孢子絲菌細胞壁鼠李糖和肽聚糖也參與了粘附過程。

（二）宿主免疫因素：補體在孢子絲菌的抗感染免疫應答中起重要作用。該菌侵入宿主，轉(zhuǎn)變?yōu)榻湍赶嗉毎?，激活補體途徑后，一方面可以通過裂解片段C3b包被在真菌細胞壁上，促進宿主對酵母相細胞吞噬作用；另一方面，膜攻擊復合體對裂解真菌細胞也起一定作用［21?22］。孢子絲菌感染后機體的免疫機制以細胞免疫為主，是由特異性T細胞介導的免疫反應，活化后的巨噬細胞可啟動機體的防御機制。致病過程與機體各類免疫細胞和非免疫細胞相關(guān)聯(lián)，誘導機體固有免疫和獲得性免疫的產(chǎn)生。

四、臨床表現(xiàn)

本病以侵犯皮膚為主，主要見于皮膚暴露部位，偶可累及內(nèi)臟，可分為皮膚型和皮膚外型。皮膚型又分為固定型、淋巴管型和皮膚播散型。皮膚外型主要是病原菌經(jīng)血行播散侵犯體內(nèi)各系統(tǒng)，或是經(jīng)呼吸道感染。

（一）皮膚型孢子絲菌?。?/p>

1.固定型：感染病原菌后1～4周發(fā)病，少數(shù)患者更長。皮損好發(fā)于面、頸、四肢、手背等暴露部位，多有外傷史。皮損表現(xiàn)為炎性丘疹、結(jié)節(jié)，呈紅色或暗紅色，逐漸增大，可伴潰瘍、膿腫及結(jié)痂，稱為孢子絲菌病“初瘡”。此型皮損臨床表現(xiàn)多樣，除上述表現(xiàn)外，還可見鱗屑性斑片、疣狀斑塊、痤瘡樣、肉芽腫及囊腫等改變。一般不侵犯近衛(wèi)淋巴結(jié)，無自覺癥狀。此型在我國最多見，多見于兒童，面部皮疹常表現(xiàn)為這種類型。

2.淋巴管型：好發(fā)于手、前臂、面部、小腿等，常為單側(cè)，多有外傷史。初瘡出現(xiàn)后逐漸擴大、加重，不久即沿淋巴管向心性發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)逐漸增大、增多的炎性結(jié)節(jié)，呈串珠狀排列。結(jié)節(jié)間可出現(xiàn)淋巴管炎，但附近淋巴結(jié)腫痛不明顯。結(jié)節(jié)中心可發(fā)生壞死，形成潰瘍。面部的淋巴管型常表現(xiàn)為初瘡周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶，此型在美國、歐洲更常見［23］。

3.皮膚播散型：此型少見，多繼發(fā)于淋巴管型，通過自身接種或血行播散而引起皮膚散在性多發(fā)損害，皮損表現(xiàn)為炎性結(jié)節(jié)、斑塊、囊腫、膿腫、潰瘍等，分布廣泛，全身散在或局部密集?？砂橛邪l(fā)熱、疲乏等癥狀。主要發(fā)生于免疫低下或免疫缺陷患者，如酗酒者、糖尿病、結(jié)節(jié)病、結(jié)核病、惡性腫瘤、器官移植、長期應用免疫抑制劑和AIDS患者［24］。如能及時診治，預后尚好；如延誤診斷，預后不良。

（二）皮膚外型孢子絲菌?。杭聪到y(tǒng)型孢子絲菌病，或稱內(nèi)臟型，經(jīng)血行播散引起，好發(fā)人群與皮膚播散型相同。此型罕見。根據(jù)其受累器官不同，可分為骨/關(guān)節(jié)孢子絲菌?。粴夤?肺孢子絲菌??；眼孢子絲菌病以及孢子絲菌腦膜炎等。

五、診斷

（一）典型臨床表現(xiàn)：結(jié)合患者病史、流行區(qū)域、皮損沿淋巴管呈串珠狀排列的結(jié)節(jié)、肉芽腫、潰瘍等，考慮淋巴管型孢子絲菌病的診斷。皮膚固定型及播散型的損害形態(tài)多樣，對有明確外傷史，臨床表現(xiàn)不典型又久治不愈的炎性丘疹、結(jié)節(jié)、潰瘍、疣狀損害、腫瘤樣損害等應考慮本病。

（二）真菌學檢查：臨床標本取病灶滲出液、膿液及痂皮、組織塊等進行直接鏡檢涂片，革蘭染色或PAS染色，高倍鏡下可見染色陽性的卵圓形或梭形小體。孢子絲菌為溫度雙相真菌，在沙氏培養(yǎng)基上室溫下培養(yǎng)為菌絲相生長，在腦心浸液血培養(yǎng)基上37℃培養(yǎng)為酵母相。觀察菌落生長及顯微鏡下結(jié)構(gòu)，符合孢子絲菌特點即可確診。真菌培養(yǎng)是診斷孢子絲菌病的金標準。需注意的是，球形孢子絲菌常在37℃不生長或生長非常緩慢。

臨床標本直接鏡檢常由于菌數(shù)少而陽性率低。PCR、巢式PCR、肽指紋圖譜分析等分子生物學診斷技術(shù)可用于孢子絲菌的鑒定，并在菌種分類上有顯著的優(yōu)勢。病變組織提取核酸分子生物學鑒定的成功率低。

（三）組織病理學檢查：孢子絲菌病組織病理特征性改變是混合性炎性細胞肉芽腫改變，可見典型的“三區(qū)病變”，中央為“化膿區(qū)”，由中性粒細胞及少量嗜酸性粒細胞構(gòu)成；其外為“結(jié)核樣區(qū)”，由組織細胞、上皮樣細胞及少量的多核巨細胞構(gòu)成；最外層為“梅毒樣區(qū)”，由淋巴細胞及漿細胞構(gòu)成。皮損內(nèi)可見PAS染色陽性的圓形或卵圓形孢子，有時可見“星狀體”。組織病理學檢查對診斷有重要意義，活組織標本中鑒定出病原體也可確診。

免疫組化診斷：ELISA、間接免疫熒光法、直接免疫熒光法檢測孢子絲菌，均顯示有高特異性及高敏感性［25］。

（四）精制孢子絲菌素皮膚試驗：該方法在墨西哥和其他拉美國家已被應用，有研究顯示，該皮內(nèi)試驗診斷的陽性率為100%［26］。在我國尚未廣泛推廣應用。

六、鑒別診斷

皮膚型孢子絲菌病需與下列疾病相鑒別，細菌性皮膚病如皮膚結(jié)核、皮膚非典型分支桿菌感染、膿皮??；寄生蟲性皮膚病如皮膚利什曼病；其他真菌性皮膚病如著色芽生菌病、暗色絲孢霉病、皮膚癬菌性肉芽腫、皮炎芽生菌病、副球孢子絲菌病、足菌腫、奴卡菌??；非感染性皮膚病如鱗狀細胞癌、基底細胞癌、淋巴瘤、上皮樣肉瘤、結(jié)節(jié)病等。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、組織病理學改變、微生物學檢查及血清學試驗等可資鑒別。

七、治療

（一）伊曲康唑：目前是治療皮膚型孢子絲菌病的首選藥物。美國《2007年孢子絲菌病臨床用藥指南》［27］（簡稱《用藥指南》）的推薦劑量為200 mg/d，用藥持續(xù)至臨床癥狀消失后的2～4周；兒童劑量6～10 mg·kg-1·d-1。也有文獻報道小劑量伊曲康唑（100 mg/d）口服及伊曲康唑沖擊治療（400 mg/d）可取得滿意的療效［28?30］。目前我國推薦伊曲康唑的成人劑量為200 ～ 400 mg/d口服，兒童5 mg·kg-1·d-1口服，療程3～6個月或更長，應定期監(jiān)測肝功能。

（二）特比萘芬：只對皮膚型孢子絲菌病有效，《用藥指南》的推薦劑量為500 mg/d，分2次口服，但只作為伊曲康唑和碘化鉀不能耐受時使用［27］。在我國，推薦成人劑量250 ～ 500 mg/d［31］；2歲以上兒童可酌情使用，劑量5 ～ 6.5 mg·kg-1·d-1，療程3 ～ 6個月或更長。

（三）碘化鉀：既往為治療本病的首選藥物，常用10%碘化鉀溶液10 ml日3次口服，總療程3～6個月。不良反應較常見，包括惡心、皮疹以及甲狀腺腫大等。

（四）兩性霉素B：可用于播散型或系統(tǒng)型孢子絲菌病。對于兩性霉素B脂質(zhì)體，肺及播散型孢子絲菌病的推薦劑量為3 ～ 5 mg·kg-1·d-1，孢子絲菌性腦膜炎推薦劑量為5 mg·kg-1·d-1，治療總量應達1～2 g/d，療程4～6周。治療有效后，改用伊曲康唑400 mg/d作為階梯療法維持治療，總療程最少12個月［27］。注意藥物不良反應。

（五）氟康唑：由于氟康唑?qū)︽咦咏z菌是一種中等效力的抗真菌藥物，只應用于對其他藥物無法耐受者，推薦劑量為400 ～ 800 mg/d［27］。

（六）其他：包括新型抗真菌藥物、手術(shù)療法、物理療法（如溫熱、冷凍）、光動力療法等。泊沙康唑治療孢子絲菌病的療效有待進一步積累資料［32］；冷凍療法目前很少應用；國外有光動力療法聯(lián)合伊曲康唑治療孢子絲菌病的報道［33］。對于一些無法接受藥物治療的患者，比如妊娠期婦女或嚴重肝腎疾病患者，可給予溫熱療法［27］。對固定型皮損患者，如藥物治療效果不理想、皮損局限、周圍纖維組織包裹明顯，可配合手術(shù)治療。

（七）聯(lián)合治療：包括藥物聯(lián)合治療、藥物與非藥物聯(lián)合治療。對皮膚型孢子絲菌病的藥物聯(lián)合治療包括伊曲康唑與特比萘芬聯(lián)合、伊曲康唑與碘化鉀聯(lián)合、特比萘芬與碘化鉀聯(lián)合。研究表明，藥物聯(lián)合治療具有協(xié)同抗菌作用，適用于單一藥物治療效果不佳者［34?35］。具體的治療方案需根據(jù)患者的個體化差異調(diào)整。

八、預防

在孢子絲菌病高發(fā)地區(qū)宣傳普及孢子絲菌病的相關(guān)知識。高危人群應當帶手套工作，防止皮膚外傷。皮膚一旦受傷，應及時清洗、消毒，并涂布碘酊等藥物。對于患病的動物應給予治療、隔離等處理。真菌實驗室應當遵照制度嚴格管理，經(jīng)常消毒滅菌。對于患者，應適當隔離，足劑量、足療程治療，換下的敷料應燒毀或滅菌。

參與共識起草專家名單（以姓氏筆畫為序） 李福秋（吉林大學第二醫(yī)院皮膚科），李若瑜（北京大學第一醫(yī)院皮膚科），王愛平（北京大學第一醫(yī)院皮膚科），冉玉平（四川大學華西醫(yī)院皮膚科），溫海（第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院皮膚科），劉維達（中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所真菌科），章強強（復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科），席麗艷（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院皮膚科），李春陽（山東大學齊魯醫(yī)院皮膚科），呂雪蓮（北京軍區(qū)總醫(yī)院皮膚科）

執(zhí)筆者 李福秋 王愛平 冉玉平 李若瑜

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李若瑜，Email：mycolab@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.002

2015?12?07）

（本文編輯：顏艷）