復(fù)方鱉甲軟肝片對乙肝肝硬化患者代償期肝纖維化及炎性因子的影響

陳梅梅，范建高，陳源文

復(fù)方鱉甲軟肝片對乙肝肝硬化患者代償期肝纖維化及炎性因子的影響

陳梅梅，范建高，陳源文

[摘要]目的探討復(fù)方鱉甲軟肝片對乙肝肝硬化患者代償期肝纖維化及炎性因子的影響。方法將76例乙肝肝硬化代償期患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合谷胱甘肽治療，對照組僅給予谷胱甘肽治療；對比分析兩組治療前后肝功指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、炎性因子變化情況。結(jié)果肝功能指標(biāo)：治療后，兩組患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)降低，凝血酶原活動度(PTA)升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組患者的AST、TBil、ALT、PTA改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。肝纖維化指標(biāo)：治療后，兩組患者的層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組患者的LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。炎性因子：治療后，兩組患者的白細胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、內(nèi)毒素(ET)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組患者的IL-6、TNF-α、ET低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝硬化患者代償期，可進一步減輕肝細胞炎癥反應(yīng)，緩解肝損傷，延緩肝纖維化進程，提高肝功能。

[關(guān)鍵詞]復(fù)方鱉甲軟肝片；乙肝肝硬化；肝纖維化；炎性因子

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of compound biejiaruangan tablets on the liver fibrosis and inflammatory factors of patients with decompensated liver cirrhosis.MethodsSeventy-six patients with decompensated liver cirrhosis were randomly divided into observation group and control group.Patients in observation group were given compound biejiaruangan tablets combined with glutathione,and the patients in control group were only given glutathione therapy.The liver function,liver fibrosis,inflammatory factor were compared before and after treatment.ResultsAfter treatment,the indicators of liver function (included TBil,AST and ALT) of the two groups decreased,and the PTA increased significantly (P<0.01),the indicators in observation group were improved more significantly than those of control group (P<0.01);The liver fibrosis indexes (included PCⅢ,LN,HA,Ⅳ-C) of the two groups decreased significantly (P<0.01),and the above indexes in observation group were significantly lower than those of control group (P<0.01);The levels of IL-6,TNF-α and ET of the two groups decreased (P<0.01),and the levels of indexes in observation group were lower than those of control group (P<0.01).ConclusionCompound biejiaruangan tablets can further reduce the inflammation of liver cells,reduce the liver damage,delay the progress of hepatic fibrosis of patients with decompensated liver cirrhosis,and improve the liver function.

收稿日期：2015-05-21

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512008

Effect of compound biejiaruangan tablets on liver fibrosis and inflammatory factors of patients with decompensated liver cirrhosisCHEN Mei-mei,FAN Jian-gao,CHEN Yuan-wen (Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200092,China)

Key words：Compound biejiaruangan tablet;Hepatitis B cirrhosis;Liver fibrosis;Inflammatory factors

0引言

乙肝肝硬化代償期的臨床常規(guī)治療方法為保肝抗病毒治療，但隨著抗病毒藥物的大量應(yīng)用，病毒耐藥性增強，療效受到一定的影響[1]。乙肝肝硬化代償期最有效的治療原則是改善肝硬化癥狀、抗病毒感染、保護肝組織、阻止肝纖維化，提高免疫功能等。有研究結(jié)果顯示，中藥在乙肝治療上有顯著的優(yōu)勢[2]。本研究在常規(guī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方鱉甲軟肝片治療，探討其療效情況?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2014年12月我院收治的乙肝肝硬化代償期患者76例，按照雙盲法隨機分為觀察組和對照組。觀察組40例，男19例，女21例；年齡19~58歲，平均(39.42±3.17)歲；病程2~13年，平均(5.43±1.28)年；Child-Pugh A級11例，B級29例。對照組36例，男16例，女20例；年齡18~60歲，平均(39.91±3.24)歲；病程3~14年，平均(5.62±1.35)年；Child-Pugh A級8例，B級28例。兩組患者性別比例、年齡、病程、Child-Pugh分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中乙肝肝硬化代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診患者，HBV-DNA計數(shù)高于105 copy/mL；②患者肝功異常，肝纖維化指標(biāo)LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C中至少2項異常升高；③倫理協(xié)會批準(zhǔn)，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①感染其他病毒者；②有抗病毒治療史；③胰腺炎或肝癌變患者；④心、肺、腎功能不全者；⑤孕產(chǎn)或哺乳期婦女；⑥未按規(guī)定服藥，依從性差，影響療效者；⑦過敏體質(zhì)者。

1.4治療方法全部患者給予常規(guī)支持療法，糾正水電解質(zhì)，合理的營養(yǎng)支持，嚴禁飲酒，保肝退黃等。觀察組：給予患者服用谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100093，規(guī)格：0.2 g)，3次/d，0.4 g/次；同時給予口服復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z19991011，規(guī)格：0.5 g×48 s)，3次/d，500 mg/次，共治療24周。對照組：僅給予谷胱甘肽治療，共治療24周。

1.5觀察指標(biāo)運用全自動生化分析儀(日立7600)檢測兩組治療前后肝功指標(biāo)(AST、TBil、ALT、PTA)水平變化情況；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者治療前后肝纖維化指標(biāo)(LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C)及炎性因子(IL-6、TNF-α、ET)的變化情況，試劑盒由美國貝克曼公司生產(chǎn)。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)均錄入SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較行χ2檢驗，肝功、肝纖維化、炎性因子等主要指標(biāo)采用±s表示，組間與組內(nèi)比較均行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組肝功能指標(biāo)比較治療后，兩組肝功能指標(biāo)AST、TBil、ALT降低，PTA升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組肝功指標(biāo)AST、TBil、ALT、PTA的改善程度均優(yōu)于對照組，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1　兩組治療前后肝功指標(biāo)變化情況

注：*與對照組比較，P<0.01 (*1t=12.371，*2t=9.711，*3t=4.112，*4t=4.639)

2.2兩組肝纖維化指標(biāo)比較治療后，兩組肝纖維化指標(biāo)LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且觀察者上述指標(biāo)低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2　兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化

注：*與對照組比較，P<0.01 (*1t=16.136，*2t=4.244，*3t=6.923，*4t=9.287)

2.3兩組炎性因子比較治療后，兩組炎性因子IL-6、TNF-α、ET降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3　兩組治療前后炎性因子變化(pg/mL)

注：*與對照組比較，P<0.01 (*1t=13.115，*2t=7.319，*3t=8.417)

3討論

患者感染乙肝病毒后，肝細胞受到損傷，導(dǎo)致肝臟功能下降，同時激活肝組織內(nèi)枯否細胞分泌多種細胞因子，與慢性炎癥反應(yīng)共同作用，使肝星狀細胞產(chǎn)生大量胞外基質(zhì)，形成纖維化，促進肝硬化進程[4-5]。乙肝患者體內(nèi)病毒存在持續(xù)炎性浸潤，使肝實質(zhì)出現(xiàn)壞死等炎癥病理變化，導(dǎo)致纖維增生，加快肝纖維化進程[6]?，F(xiàn)代病理研究表明，肝纖維化的關(guān)鍵在于肝星狀細胞激活和增殖。在旁分泌作用下，肝星狀細胞活化產(chǎn)生自分泌[7]。肝纖維化貫穿于整個肝硬化進程。目前，早期乙肝肝硬化臨床常采用抗病毒藥物治療，主要的藥物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、普通干擾素等[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅用抗病毒治療并不能完全阻斷肝星狀細胞活化和分泌，不能阻止肝纖維化的進程。乙肝肝硬化治療的關(guān)鍵在于積極的抗病毒治療、減輕炎癥反應(yīng)、抗肝纖維化、保護肝細胞[9]。尋找更好的治療方案，逆轉(zhuǎn)或阻止肝纖維化，防止乙肝肝硬化患者由代償期轉(zhuǎn)化為失代償期，成為臨床肝炎疾病研究的熱點。

本研究結(jié)果顯示，對照組采用常規(guī)抗病毒治療后，肝功能指標(biāo)(治療后，AST、TBil、ALT降低，PTA升高)、肝纖維化指標(biāo)(LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C降低)、炎性因子(IL-6、TNF-α、ET降低)均得到了顯著改善。結(jié)果表明，乙肝肝硬化代償期給予積極的抗病毒治療，能在一定程度上改善患者肝臟功能及肝纖維化、炎癥反應(yīng)狀態(tài)，有助于患者預(yù)后。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)抗病毒治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片，患者肝功能、纖維化、炎性因子指標(biāo)改善程度均優(yōu)于單純的抗病毒治療。結(jié)果表明，復(fù)方鱉甲軟肝片顯著改善乙肝肝硬化患者代償期肝功能，減輕炎癥反應(yīng)，抑制或阻止肝纖維化。有研究表明，中藥治療乙肝肝硬化具有多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)的優(yōu)點，對病變可發(fā)揮綜合治療的優(yōu)勢[10]。復(fù)方鱉甲軟肝片是一種較新的抗肝纖維化藥物，由11種中藥(鱉甲、黨參、赤芍、莪術(shù)、冬蟲夏草、黃芪、連翹、三七、紫河車、當(dāng)歸、板藍根)組成。其中鱉甲能滋陰潛陽，散結(jié)軟堅；赤芍能清熱散瘀，涼血止痛；莪術(shù)能破血消積，行氣止痛；三七能活血化瘀；當(dāng)歸能活血止痛；諸藥合用，共奏軟堅散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪之效[11-12]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲能有效抑制炎癥反應(yīng)，阻止纖維化進程；冬蟲夏草具有顯著的生物活血功能，能提高人體免疫功能，增強膠原酶活血，減輕肝細胞損傷[13]。臨床藥理研究顯示，復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝硬化代償期患者的作用機制可概括為：①降低肝細胞中金屬蛋白酶抑制因子的表達，增強金屬蛋白酶的生物活性，提高金屬蛋白酶水平，使過度沉積的胞外基質(zhì)降解，軟化肝臟；②抑制肝星狀細胞增殖及活性，同時促進肝星狀細胞凋亡，有效降低胞外基質(zhì)形成，緩解并阻止纖維化進程；③抑制轉(zhuǎn)化因子TGF-β的生成；④清除肝細胞內(nèi)自由基，緩解脂質(zhì)氧化；⑤抑制肝星狀細胞的鈣通道，降低鈣離子濃度[14-15]。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝硬化患者代償期，可進一步減輕肝細胞炎癥反應(yīng)，緩解肝損傷，延緩肝纖維化進程，提高肝功能，具有重要的臨床研究價值。

參考文獻：

[1]Ikeda K,Izumi N,Tanaka E,et al.Fibrosis score consisting of four serum markers successfully predicts pathological fibrotic stages of chronic hepatitis B[J].Hepatol Res,2013,43(6):596-604.

[2]閆雪華.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療代償期乙肝肝硬化療效觀察[J].西部中醫(yī)藥,2014,(7):84-86.

[3]賈繼東,李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):113-128.

[4]王棟.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合復(fù)方丹參注射液治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥,2012,7(5):586-587.

[5]劉慶萍.復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙肝肝硬化臨床療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2014,33(20):3.

[6]Vaziri-Bozorg SM,Ghasemi-Esfe AR,Khalilzadeh O,et al.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for diagnosis of liver fibrosis and inflammation in chronic viral hepatitis:The performance of low or high b values and small or large regions of interest[J].Canadian Association of Radiologists Journal,2012,63(4):304-311.

[7]幸大華.復(fù)方鱉甲軟肝片抗慢性乙型肝炎肝纖維化臨床作用分析[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2015,(5):37.

[8]Wang Y,Wu Z,Ju Y,et al.Tissue doppler imaging and tissue strain imaging for the evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J].Ultrasound in Medicine and Biology,2013,39(9):1527-1535.

[9]劉棟,宋宏慶,田應(yīng)選,等.血清生存素水平及結(jié)締組織生長因子對慢性乙型肝炎纖維化進展的臨床意義[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014,35(10):96-99.

[10]王丹,郭麗穎,賈建偉,等.HBV肝硬化患者肝臟儲備功能與肝纖維化的相關(guān)性研究[J].湖北中醫(yī)雜志,2013,35(3):19-21.

[11]李福英,陳然,黎芬芬,等.核苷類藥物聯(lián)合中成藥治療乙型肝炎肝硬化研究進展[J].山東醫(yī)藥,2014,(30):96-97.

[12]Wang Y,Xu MY,Zheng RD,et al.Prediction of significant fibrosis and cirrhosis in hepatitis B e-antigen negative patients with chronic hepatitis B using routine parameters[J].Hepatology Research,2013,43(5):441-451.

[13]王傳敏,孟忠吉,柯昌征,等.GSH聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療代償期乙型肝炎后肝硬化的療效分析及對肝纖維化指標(biāo)和炎性因子水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,21(5):651-653.

[14]Cardoso AC,Carvalho-Filho RJ,Stern C,et al.Direct comparison of diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C[J].Liver International,2012,32(4):612-621.

[15]劉帥偉,丁向春,張栩,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合核苷類藥物對乙肝肝硬化患者血清PDGF-BB和其它肝纖維化指標(biāo)的影響及其相關(guān)研究[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,34(7):695-698.

作者單位：1.保定市第二中心醫(yī)院心血管內(nèi)一科，河北 保定 072750；2.保定市北市區(qū)東金莊鄉(xiāng)衛(wèi)生院，河北 保定 071028