染料木素抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

翁春艷 楊 艷 李曉波

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013）

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染料木素抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

翁春艷 楊 艷 李曉波

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013）

【摘要】染料木素（genistein）是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似，主要從大豆、三葉草、染料木等豆科植物中提取出來的活性成分，被稱為植物雌激素，也是天然的酪氨酸激酶抑制劑。大量研究表明染料木素可通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂類代謝及血管保護(hù)等機(jī)制，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。本文將從染料木素在抗炎、抗氧化、降血脂及血管保護(hù)等方面的作用出發(fā)，總結(jié)染料木素在防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究現(xiàn)狀，并展望染料木素在治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病方面的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】genistein；動(dòng)脈粥樣硬化；抗炎；抗氧化

染料木素（genistein）是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似，主要從大豆、三葉草、染料木等豆科植物中提取出來的活性成分，被稱為植物雌激素，也是天然的酪氨酸激酶抑制劑。Genistein對腫瘤、心血管疾病、代謝綜合征、高血壓病、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松、皮膚病等疾病的發(fā)生有一定的預(yù)防和治療作用。WHO-CARDIAC等大型臨床研究顯示[1]，genistein可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，對心血管疾病的防治具有有利的影響。越來越多的研究表明，genistein可以通過調(diào)節(jié)脂類代謝、抗氧化、抗炎及血管保護(hù)等機(jī)制，從而發(fā)揮防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

1 抗 炎

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。大量的研究表明，genistein具有抗炎作用，可以通過調(diào)節(jié)炎癥通路，減輕炎性介質(zhì)的過度表達(dá)和炎性反應(yīng)，對動(dòng)脈粥樣硬化有潛在的防治作用。隨機(jī)對照臨床研究表明，genistein可下調(diào)絕經(jīng)后婦女TNF-α、IL-6等炎癥基因表達(dá)[2-3]。在動(dòng)物模型中，genistein可通過下調(diào)TNF-α、TGF-β1、CRP、NF-κB、MAPK等炎性介質(zhì)改善心肌及肝臟的炎性反應(yīng)[4-5]。Genistein還可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)而保護(hù)內(nèi)皮。Genistein能夠下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的sICAM-1、sVCAM-1、sE-Selectin，MCP-1和IL-8等趨化因子的表達(dá)[6-7]，并且減少高糖誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1和IL-8的產(chǎn)生[8]，抑制單核細(xì)胞對血管壁的黏附，控制炎性反應(yīng)的進(jìn)程。Genistein的這種抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)是通過抑制NF-κB信號，激活Nrf2/HO-1、PI3K/AKT、PKA和ERK1/2信號通路實(shí)現(xiàn)的。其抗炎作用是不依賴于雌激素調(diào)節(jié)的信號作用機(jī)制，而是由PKA信號途徑調(diào)節(jié)。

2 抗氧化

細(xì)胞內(nèi)活性氧類（reactive oxygen species，ROS）的增加，產(chǎn)生血管內(nèi)皮功能障礙，是動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)至關(guān)重要的一個(gè)步驟[9]。研究證明genistein的抗氧化活性有利于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Genistein可以通過酪氨酸激酶途徑抑制ROS介導(dǎo)的LDL氧化修飾作用，降低ox-LDL水平，延緩血管平滑肌的慢性病理損傷和早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[10-11]。Genistein亦能通過Nrf2 和PI3K通路減輕β淀粉肽誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少氧化谷胱甘肽（GSH/GSSG）比例，減少ROS 水平，維持氧化還原平衡[12-13]。Genistein的這種抗氧化作用是通過Nrf2和PPAR-γ信號途徑，清除ROS，抑制黃嘌呤氧化酶，終止過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)而實(shí)現(xiàn)的[14]。

3 抗血脂

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，血液中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C）和總膽固醇（total cholesterol，TC）含量的升高以及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的下降是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。臨床研究表明，genistein可以降低LDL-C、TC、三酰甘油（triglyceride，TG）水平，提高HDL-C水平，通過調(diào)節(jié)脂代謝而發(fā)揮心血管保護(hù)作用[15-17]。健康絕經(jīng)后婦女服用genistein 6個(gè)月后，LDL-C、TC水平明顯下降，肱動(dòng)脈血管血流介導(dǎo)的舒張作用得到提高，同時(shí)更年期癥狀也得到改善[18]。絕經(jīng)后2型糖尿病婦女服用genistein 1 年后，動(dòng)脈硬度得到明顯改善[19]。Genistein對動(dòng)脈硬化的改善作用在脂質(zhì)代謝大鼠模型中亦得到驗(yàn)證[15，20]。Genistein可通過下調(diào)HMG-COA還原酶和LDL受體表達(dá)而降低LDL-C水平[21]。

4 保護(hù)血管內(nèi)皮

內(nèi)皮已知是genistein的重要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。Genistein不但調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、凋亡和滲透性，還調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，發(fā)揮對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。多項(xiàng)研究表明genistein可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，還可以抑制過氧化氫、同型半胱氨酸和TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[22-23]。Genistein作為天然的酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGF誘導(dǎo)的血管通透性增加，還可以調(diào)節(jié)緩激肽和P物質(zhì)誘導(dǎo)的血管舒張，從而維持內(nèi)膜的完整性，降低內(nèi)皮的通透性，保護(hù)血管內(nèi)皮[24-25]。薈萃分析顯示[26-27]，包括genistein在內(nèi)的大豆異黃酮可顯著改善血管內(nèi)皮功能。隨機(jī)對照研究表明，genistein可通過上調(diào)NO水平和抑制ET-1表達(dá)而改善絕經(jīng)后婦女的血管內(nèi)皮功能。Genistein通過PKA途徑激活eNOS-cAMP信號通路而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放[10，28]。

5 展 望

Genistein 通過多種機(jī)制防治動(dòng)脈粥樣硬化，還具有抗高血壓、抗2型糖尿病、抗心律失常等多重心血管保護(hù)作用，同時(shí)兼具廣譜抗癌作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。目前防治動(dòng)脈粥樣硬化的藥物主要是他汀類，而因其不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)不能耐受的情況，我們?nèi)孕栝_發(fā)新的保護(hù)血管、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，且genistein具有多效性，來源方便，價(jià)格實(shí)惠，能夠使更多的患者獲益。

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中圖分類號：R543.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）07-0033-03

A dvance of Studyes on A nty-atherosclerosys Effect of G enysteyn

WENG Chun-yan， YANG Yan， LI Xiao-bo
（The Third Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410013， China）

[Abstract］Genistein is called phytoestrogens with a chemical structure similar to estrogen， which was mainly extracted by the leguminous plants such as soybeans， clover， and dye wood active ingredient. It is also a natural tyrosine kinase inhibitor. Numerous studied have demonstrated that genistein played anti-arteriosclerosis effect through anti-inflammatory， anti-oxidation， regulation of lipids and vascular protection. Therefore， the purpose of this review is to summarize the anti-atherosclerosis mechanisms of genistein， which may be related to anti-inflammatory， anti-oxidation， regulation of lipids and vascular protection.

[Key words］Genistein； Anti-atherosclerosis； Anti-inflammatory； Anti-oxidation