豐富環(huán)境促進(jìn)缺血缺氧性腦損傷修復(fù)的研究進(jìn)展①

宋名楊，朱路文，葉濤，姜云飛，唐強(qiáng)

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豐富環(huán)境促進(jìn)缺血缺氧性腦損傷修復(fù)的研究進(jìn)展①

宋名楊1，朱路文2，葉濤1，姜云飛1，唐強(qiáng)2

[摘要]缺血缺氧性腦損傷是圍生期窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥。豐富環(huán)境是促進(jìn)感覺、認(rèn)知及行為能力提高的居住條件。豐富壞境能在行為學(xué)、形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)三個(gè)層面促進(jìn)缺血缺氧性腦損傷的修復(fù)。豐富環(huán)境可能通過調(diào)控各種因子的分泌與釋放，增強(qiáng)突觸可塑性，誘導(dǎo)神經(jīng)元再生，抑制其凋亡，促進(jìn)缺血缺氧性腦損傷后行為學(xué)及形態(tài)學(xué)的改變。

[關(guān)鍵詞]缺血缺氧性腦損傷；豐富環(huán)境；康復(fù)；機(jī)制；綜述

作者單位：1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市150001。作者簡(jiǎn)介：宋名楊(1991-)，女，滿族，黑龍江寶清縣人，碩士研究生，主要研究方向：腦卒中中醫(yī)康復(fù)的基礎(chǔ)研究。通訊作者：唐強(qiáng)(1963-)，男，四川大竹縣人，博士，教授，主要研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疾病中醫(yī)康復(fù)基礎(chǔ)與臨床。E-mail: tangqiang1963@163.com。

[本文著錄格式]宋名楊，朱路文，葉濤，等.豐富環(huán)境促進(jìn)缺血缺氧性腦損傷修復(fù)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2016, 22(1): 61-64.

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缺血缺氧性腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是圍生期窒息的嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率和致殘率較高，常常導(dǎo)致小兒腦性癱瘓、癲癇及智力下降等，給個(gè)人、家庭、社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)。常用的康復(fù)方法有神經(jīng)干細(xì)胞移植、高壓氧和藥物治療等。近些年，豐富環(huán)境作為一種副作用小、成本低、安全系數(shù)高的康復(fù)手段，在HIBD康復(fù)機(jī)制研究中取得一定進(jìn)展。

豐富環(huán)境是相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境而言，在實(shí)驗(yàn)中能促進(jìn)感覺、認(rèn)知及行為能力提高的居住條件，具有復(fù)雜性(實(shí)驗(yàn)環(huán)境中設(shè)計(jì)不同物品以增加視、聽、觸覺及活動(dòng)等方面的刺激)和新穎性(環(huán)境不可一成不變，定期變換物品的擺放及添加與減少，從而提高參與者對(duì)空間結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí))兩大特征，可通過調(diào)控HIBD后各種因子的分泌與釋放，增強(qiáng)突觸可塑性，誘導(dǎo)神經(jīng)元再生，抑制其凋亡，促進(jìn)HIBD后行為學(xué)及形態(tài)學(xué)的改變，進(jìn)而促進(jìn)HIBD的修復(fù)。

1　豐富環(huán)境對(duì)行為學(xué)的影響

豐富環(huán)境促進(jìn)HIBD行為學(xué)的改善，以感覺運(yùn)動(dòng)功能、學(xué)習(xí)記憶能力及精神活動(dòng)等改變?yōu)橹?。?dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在豐富環(huán)境中，階梯、秋千訓(xùn)練可提高大鼠四肢肌力及平衡協(xié)調(diào)能力；“玩具”抓取、管道訓(xùn)練可提高大鼠對(duì)新鮮事物及新異環(huán)境的適應(yīng)能力；還發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境可增強(qiáng)動(dòng)物空間與非空間學(xué)習(xí)記憶能力，減少因老化而引起的記憶衰退，還能降低動(dòng)物焦慮水平，增加其探究活動(dòng)能力；水迷宮測(cè)試顯示，豐富環(huán)境可提高受損大鼠的腦保護(hù)功能，減少其持續(xù)行為的損傷，保持認(rèn)知的可恢復(fù)性[1]。

許多研究表明，豐富環(huán)境可促進(jìn)HIBD大鼠感覺、運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，提高分辨、學(xué)習(xí)能力，改善遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙，并通過調(diào)節(jié)HIBD幼鼠大腦海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素水平促進(jìn)情感及行為的恢復(fù)[2-6]。Jolkkonen等發(fā)現(xiàn)，對(duì)缺血缺氧大鼠進(jìn)行豐富環(huán)境干預(yù)25 d，相較于標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境，受損對(duì)側(cè)的額葉、頂葉皮層功能顯著提高，大鼠的感覺、運(yùn)動(dòng)功能，學(xué)習(xí)記憶能力與標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下的大鼠相比也有明顯增強(qiáng)[7]。豐富環(huán)境應(yīng)通過促進(jìn)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)，增加海馬神經(jīng)元興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential，EPSP)，促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建，從而促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù)[8-10]。

2　形態(tài)學(xué)改變

豐富環(huán)境對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響主要表現(xiàn)為突觸、神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)的變化。

2.1突觸重塑

突觸是神經(jīng)元間信息傳遞的特化結(jié)構(gòu)，完整的突觸結(jié)構(gòu)和傳遞效能對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力有重要影響。Pham等發(fā)現(xiàn)，給予豐富環(huán)境刺激可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性，促進(jìn)HIBD的修復(fù)[11]。

突觸前膜與釋放神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)；突觸間隙在神經(jīng)元間傳遞信息，其間隙的大小影響神經(jīng)的傳導(dǎo)和學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)習(xí)記憶能力減退時(shí)突觸間隙增大[12]；突觸后膜中突觸后致密物(post synaptic density, PSD)的厚度與學(xué)習(xí)記憶的訓(xùn)練及記憶保持能力密切相關(guān)[13]，并受微管蛋白、肌動(dòng)蛋白、神經(jīng)絲蛋白及各種酶和興奮性谷氨酸受體等的影響，直接影響突觸的傳遞功效[14]；突觸密度可增強(qiáng)突觸的可塑性。

研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可抑制缺血缺氧誘導(dǎo)的突觸密度減少，調(diào)整界面參數(shù)而減輕HIBD所致的突觸超微結(jié)構(gòu)損傷(神經(jīng)元突觸數(shù)量減少、突觸間隙增大、突觸囊泡減少、PSD變薄)，從而明顯增加大腦海馬區(qū)、紋狀體及皮質(zhì)中的突觸密度，改善突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)信息的傳遞，增強(qiáng)突觸可塑性，維持神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)，促使其功能恢復(fù)至正常水平，達(dá)到改善學(xué)習(xí)及記憶功能的目的[15-17]。

Balduini等的研究表明，豐富環(huán)境可增加大鼠的樹突分支、樹突棘和突觸的數(shù)量[18]。樹突棘是腦內(nèi)興奮性谷氨酸的主要突觸后靶點(diǎn)，在突觸重塑中發(fā)揮重要作用[19]。豐富環(huán)境能同時(shí)增加Ⅱ/Ⅲ和Ⅴ/Ⅵ層樹突棘數(shù)量[20]，說明在豐富環(huán)境中自由活動(dòng)可以刺激樹突棘的普遍生長(zhǎng)。此外，豐富環(huán)境中的“玩具”誘導(dǎo)訓(xùn)練可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)元樹突分支的生長(zhǎng)，從而引導(dǎo)缺血缺氧的腦組織快速修復(fù)。

Johansson等研究顯示，相較標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境飼養(yǎng)的HIBD大鼠，大鼠處于豐富環(huán)境中3周后，大腦皮質(zhì)樹突的形態(tài)和數(shù)量都有明顯改變[21]。豐富環(huán)境提高記憶能力與增加大腦海馬區(qū)、紋狀體及皮質(zhì)中樹突分支的形態(tài)及數(shù)量的增多密切相關(guān)[8]。

我們可以認(rèn)為，豐富環(huán)境通過改變突觸的形態(tài)及傳遞效率，增加非損傷區(qū)樹突分支及樹突棘的數(shù)量，提高損傷區(qū)及非損傷區(qū)的代償性與可塑性。

2.2神經(jīng)元

HIBD后，損傷部位聚集大量神經(jīng)前體細(xì)胞，可分化為神經(jīng)元，表明HIBD可誘導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)元再生。新生神經(jīng)元可建立功能性突觸聯(lián)系并整合至神經(jīng)回路，促進(jìn)HIBD后學(xué)習(xí)記憶等腦功能的恢復(fù)。許多研究發(fā)現(xiàn)，未受損神經(jīng)元的軸突再生與突觸重建也可促進(jìn)HIBD后神經(jīng)元再生。但神經(jīng)元再生受諸多因素制約，導(dǎo)致新生的神經(jīng)元數(shù)量有限，死亡率較高。促進(jìn)神經(jīng)元再生及保護(hù)神經(jīng)元存活十分重要。

宋遠(yuǎn)見等研究顯示，豐富環(huán)境下，HIBD大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量明顯增多[22]。于若谷等研究顯示，豐富環(huán)境可通過改變神經(jīng)元內(nèi)尼氏體的結(jié)構(gòu)與功能，提高海馬區(qū)神經(jīng)元的存活，抑制其凋亡，減輕軸突損傷，增強(qiáng)突觸可塑性，保存神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整，從而保護(hù)和修復(fù)HIBD大鼠海馬結(jié)構(gòu)，明顯改善其空間學(xué)習(xí)記憶功能；電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可促進(jìn)HIBD大鼠受損腦組織超微結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而增強(qiáng)腦的可塑性[23-24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可減輕HIBD后神經(jīng)元凋亡或遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，從而修復(fù)腦結(jié)構(gòu)，促進(jìn)HIBD大鼠腦功能的恢復(fù)[25-26]。

神經(jīng)干細(xì)胞也可分化為神經(jīng)元[27]。辛慶剛等研究顯示，大鼠在腦缺血缺氧的條件下可誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞分化，而早期干預(yù)可提高這種分化效應(yīng)[28]。還有研究顯示，豐富環(huán)境可激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化，并促進(jìn)其定向遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷區(qū)，促進(jìn)神經(jīng)元增殖，改善其學(xué)習(xí)記憶能力和運(yùn)動(dòng)功能[2,29-31]。張國(guó)慶發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可明顯增加HIBD大鼠齒狀回的神經(jīng)元，提示與增殖的神經(jīng)干細(xì)胞分化有關(guān)[32]。

有研究顯示，HIBD后，星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)被誘發(fā)，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成分泌，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元的發(fā)生、發(fā)展、再生、分化和遷移等一系列活動(dòng)[33]。而豐富環(huán)境可增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性[34]。Nilsson等將10周齡大鼠置于豐富環(huán)境中，檢測(cè)到海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞再生[35]；魯利群等發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可增加新生鼠腦損傷后膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,gFAP)的表達(dá)，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞再生[36]。

綜上所綜，HIBD后給予豐富環(huán)境刺激，可明顯抑制海馬神經(jīng)元凋亡與死亡，增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性，誘導(dǎo)神經(jīng)再生，保存神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完整性。

3　神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowth factor, NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基因A (nervegrowth factor induce-A, NGFI-A)等，在HIBD后恢復(fù)過程中發(fā)揮重要作用，被普遍認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶能力改變的分子基礎(chǔ)，也是豐富環(huán)境促進(jìn)HIBD恢復(fù)研究較多的機(jī)制。

近年來研究表明，豐富環(huán)境可促進(jìn)海馬、下丘腦及小腦半球NGF、BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而影響突觸發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，調(diào)控神經(jīng)回路的可塑性，改善運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知能力[37-41]。魯利群發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境下，NGF-1 mRNA和NGF-3 mRNA高水平表達(dá)，使HIBD大鼠NGF蛋白顯著增高[42]。

NGFI-A可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元重塑，保持長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)電位穩(wěn)定，從而保護(hù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的完整；有研究證實(shí)，豐富環(huán)境可促進(jìn)NGFI-A的表達(dá)，激活重塑相關(guān)基因，從而促進(jìn)突觸與神經(jīng)元的重塑[43]。

總之，豐富環(huán)境通過保持神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如NGF、NGFI-A、BDNF等的高水平表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子誘導(dǎo)基因的產(chǎn)生，調(diào)控神經(jīng)元的凋亡，興奮突觸活動(dòng)，從而促進(jìn)HIBD大鼠腦損傷的修復(fù)。

4　興奮性氨基酸

分布于PSD的離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡咄丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPAR)，前者激活可觸發(fā)不同形式的突觸可塑性(LTP誘導(dǎo))，為學(xué)習(xí)記憶的分子開關(guān)；后者的功能是介導(dǎo)快速突觸傳遞，保持正常的神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞，促進(jìn)空間記憶障礙的恢復(fù)[44]。Naka等指出，豐富環(huán)境可調(diào)控AMPAR的含量；而高AMPAR水平可快速誘導(dǎo)NMDAR的門控開放，促進(jìn)突觸的重塑，介導(dǎo)LTP形成，改變細(xì)胞信號(hào)通路，重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系[45]。

離子型谷氨酸受體的功能同樣也依賴于其亞單位。有研究證實(shí)，豐富環(huán)境可增加NMDA和AMPA受體亞單位的釋放，激活腦內(nèi)線粒體一氧化氮合酶(mitochondria nitric oxide synthase, mtNOS)和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)，同時(shí)提升海馬NMDA受體亞單位的含量，促進(jìn)突觸的傳遞與重塑，進(jìn)一步改善大腦神經(jīng)纖維髓鞘的發(fā)育，從而促進(jìn)腦損傷的修復(fù)[46]。

不論提升興奮性谷氨酸受體的含量還是增加其亞單位的釋放，豐富環(huán)境都是一種有效的手段，也同樣適用于缺血缺氧的腦組織。

5　神經(jīng)再生相關(guān)因子

海馬CA1區(qū)對(duì)缺血缺氧尤為敏感，是缺血缺氧損傷的易發(fā)區(qū)，與學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)。微管相關(guān)蛋白-2 (microtubule associated protein-2, MAP-2)是缺血缺氧腦損傷神經(jīng)細(xì)胞受損及再生指標(biāo)之一，可增強(qiáng)神經(jīng)的可塑性。李雪梅等發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可引起海馬CA1區(qū)MAP-2表達(dá)增高，保護(hù)大鼠海馬CA1區(qū)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生、突觸重塑[47]。蒲昭霞等發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境增強(qiáng)神經(jīng)可塑性與提高海馬區(qū)MAP-2與突觸素的含量有關(guān)[16]。

神經(jīng)絲蛋白與突觸素是研究神經(jīng)元和突觸功能變化的主要指標(biāo)。豐富環(huán)境通過調(diào)控HIBD大鼠腦組織神經(jīng)絲蛋白和突觸素的表達(dá)，影響神經(jīng)元和突觸功能狀況，提高記憶能力[8]，重建神經(jīng)通訊網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)[6,41,48]。

生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43 (growth-associated protein-43,gAP-43)可反映神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育和損傷修復(fù)等神經(jīng)可塑性的狀況，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)軸突形成新的聯(lián)系。陳敏等認(rèn)為，豐富環(huán)境可以促進(jìn)腦組織GAP-43表達(dá)，重塑突觸結(jié)構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)再生[49]，改善學(xué)習(xí)記憶能力[50]。

6　小結(jié)

綜上所述，豐富環(huán)境能保證HIBD后突觸可塑性及神經(jīng)元存活率，調(diào)控各種營(yíng)養(yǎng)因子及再生因子的釋放，它們相輔相成，共同維持神經(jīng)傳導(dǎo)通路的完整性，改變?nèi)毖毖鹾竽X組織的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)其感覺、運(yùn)動(dòng)及學(xué)習(xí)記憶等行為學(xué)的改善，從而達(dá)到修復(fù)受損腦組織的目的。

此類研究大多數(shù)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為豐富環(huán)境作為缺血缺氧腦損傷的有效治療方法提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。但仍有一些問題需進(jìn)一步探討，如作用與作用機(jī)制的相關(guān)性、干預(yù)時(shí)間與干預(yù)療程、臨床應(yīng)用如何推廣等。相信隨著研究的不斷深入，豐富環(huán)境將成為被廣泛認(rèn)同的治療HIBD的有效方法之一。

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Enriched Environment for Hypoxic-ischemic Brain Damage (review)

SONG Ming-yang1, ZHU Lu-wen2, YE Tao1, JIANG Yun-fei1, TANG Qiang2
1. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150040, China; 2. The Second Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin, Heilongjiang 150001, China
Correspondence to TANG Qiang. E-mail: tangqiang1963@163.com

Abstract:Hypoxic-ischemic brain damage is a serious complication of perinatal asphyxia. Enriched environment is the living conditions for the promotion of feeling, cognition and behavior. Enriched environment may promote the repairing of hypoxic-ischemic brain damage in term of praxiology, morphology and molecular biology, that enriched environment may regulate the secretion and release of various factors, and enhance synaptic plasticity, induce neuron regeneration, inhibit its apoptosis, and result in ethological and morphological recovery.

Key words:hypoxic-ischemic brain damage; enriched environment; rehabilitation; mechanisms; review

(收稿日期：2015-09-25修回日期：2015-11-19)

[中圖分類號(hào)]R742.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1006-9771(2016)01-0061-04

基金項(xiàng)目：1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)領(lǐng)軍人才計(jì)劃項(xiàng)目(No.2012RCL02)；2.黑龍江省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃項(xiàng)目(No.2013TD007)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.01.012