床旁即時(shí)檢驗(yàn)在重癥創(chuàng)傷患者圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

曲音音 綜述 韓 彬 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

·文獻(xiàn)綜述·

床旁即時(shí)檢驗(yàn)在重癥創(chuàng)傷患者圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

曲音音 綜述 韓 彬*審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

重癥創(chuàng)傷患者往往傷情復(fù)雜，病情較重，可能引起大出血，大量輸血可能導(dǎo)致凝血功能紊亂等并發(fā)癥。床旁即時(shí)檢驗(yàn)包括血小板功能和血栓彈力圖檢驗(yàn)，可以迅速地監(jiān)測(cè)凝血功能動(dòng)態(tài)變化，從而指導(dǎo)精確輸注各種血制品，糾正凝血障礙，減少盲目大量輸血和相關(guān)并發(fā)癥。本文對(duì)床旁即時(shí)檢驗(yàn)在重癥創(chuàng)傷外科患者圍術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展，及與傳統(tǒng)凝血功能監(jiān)測(cè)相比在早期診斷和減少死亡率等方面的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

床旁即時(shí)檢驗(yàn)； 血栓彈力圖； 重癥創(chuàng)傷； 凝血功能監(jiān)測(cè)

重癥創(chuàng)傷患者常伴有大量出血，甚至出血性休克。因此，大部分患者面臨大量輸血以及由此帶來(lái)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)傷和出血可能引發(fā)內(nèi)源性凝血病，增加病死率[1,2]。另外，復(fù)蘇過(guò)程中使用大量不含凝血物質(zhì)的液體如晶體、膠體等可能引起復(fù)蘇相關(guān)凝血病，進(jìn)而造成更大量輸血，甚至死亡。微創(chuàng)外科固定技術(shù)近年來(lái)應(yīng)用廣泛，尤其對(duì)于多發(fā)傷患者。與開放技術(shù)相比，微創(chuàng)外科固定技術(shù)在達(dá)到相同效果的基礎(chǔ)上可明顯縮短手術(shù)時(shí)間，減少出血，進(jìn)而降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。在此基礎(chǔ)上如何制定復(fù)蘇策略，進(jìn)一步提高圍術(shù)期安全性成為一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。目前的輸血策略主要有三：一是按一定比例補(bǔ)充血液成分，但患者可能面臨大量輸血，進(jìn)而帶來(lái)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的增加[5,6]；二是根據(jù)傳統(tǒng)的凝血功能實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行治療，但并不能識(shí)別具體哪種血液成分缺乏；三是床旁即時(shí)檢驗(yàn)(point-of-care technique, POCT)指導(dǎo)下輸血，POCT包括血小板功能和血栓彈力圖(thrombelastograhy，TEG)檢驗(yàn)，可以準(zhǔn)確識(shí)別凝血因子缺乏及過(guò)度纖溶等情況，從而指導(dǎo)目標(biāo)靶向的輸血治療，減少輸血相關(guān)副反應(yīng)，節(jié)省費(fèi)用。本文對(duì)POCT在重癥創(chuàng)傷患者圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測(cè)中的各項(xiàng)應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為凝血功能監(jiān)測(cè)提供參考，在微創(chuàng)外科固定技術(shù)基礎(chǔ)上制定更合理的復(fù)蘇策略，進(jìn)一步提高圍術(shù)期的安全性。

1 POCT簡(jiǎn)介

POCT是指在患者床旁或診治現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的一種快速檢測(cè)分析技術(shù)，包括全血血小板功能檢測(cè)、TEG、改良血栓彈力圖(rotational thromboelastometry，ROTEM)和快速血栓彈力圖(rapid thromboelastography， r-TEG)。

1.1 全血血小板功能檢測(cè)

POCT體系下的全血血小板功能檢測(cè)要求快速、準(zhǔn)確，常用方法包括多電極血小板聚集儀(multiple electrode aggregometry，MEA)、Plateletworks血小板分析儀、血小板功能分析儀(platelet function analyzer, PFA-100/200)、血栓彈力圖血小板圖(TEG platelet mapping)和ROTEM血小板監(jiān)測(cè)等。標(biāo)準(zhǔn)的凝血檢驗(yàn)如凝血酶原時(shí)間(prothrombintime，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，aPTT)取樣患者血漿，而忽略其他凝血成分如血小板、凝血因子。血小板數(shù)量和纖維蛋白原濃度也并不能反映它們的功能。POCT多基于全血標(biāo)本，最大限度地反映了生理?xiàng)l件下多種因素共同參與、彼此交互的真實(shí)過(guò)程，且可篩查出如von Willebrand綜合征等原發(fā)性凝血病，還可定量評(píng)價(jià)抗血小板藥物的療效。因此，對(duì)于重癥創(chuàng)傷患者，尤其合并凝血病或正在服用抗血小板藥物者，血小板功能檢測(cè)可預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，精確調(diào)整圍術(shù)期抗血小板藥物劑量。

1.2 TEG、ROTEM和r-TEG

TEG是由血栓彈性描記儀描記凝血?jiǎng)討B(tài)過(guò)程曲線，動(dòng)態(tài)分析凝血形成和纖維蛋白溶解全過(guò)程，能夠測(cè)定到凝血塊開始形成的時(shí)間，以及隨時(shí)間推移凝血塊的穩(wěn)定度和堅(jiān)固度，并可直接檢測(cè)出過(guò)度纖溶的狀態(tài)。ROTEM是傳統(tǒng)血栓彈力圖的改良版本，檢驗(yàn)中傳感器軸進(jìn)行旋轉(zhuǎn)(TEG中是樣本杯旋轉(zhuǎn))，允許樣本中含有治療濃度的肝素，可提供一定的鑒別診斷信息。r-TEG用組織因子代替?zhèn)鹘y(tǒng)TEG中的高嶺土，使檢測(cè)用時(shí)進(jìn)一步縮短。

TEG和ROTEM最快能在20～25 min內(nèi)[7]提供血液凝塊形成和維持能力的結(jié)果，從而將“出血到治療時(shí)間”縮短至20～30 min。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于心臟外科[8]、肝移植、腎移植、創(chuàng)傷外科等諸多領(lǐng)域，指導(dǎo)術(shù)中精確輸血、溶栓及抗凝治療等。

2 POCT在重癥創(chuàng)傷患者圍術(shù)期的應(yīng)用

2.1 大量失血時(shí)指導(dǎo)目標(biāo)靶向輸血治療

重癥創(chuàng)傷患者往往伴隨大量失血。英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2006年頒布的大量失血處理指南[9]指出，當(dāng)失血量達(dá)到150%血容量時(shí)，纖維蛋白原的濃度通常會(huì)降低到參考值低線以下；當(dāng)失血量達(dá)到200%血容量時(shí)，凝血因子的活性會(huì)降低到原來(lái)的25%。如果給予足夠的新鮮冰凍血漿(>15～20 ml/kg)，可以糾正纖維蛋白原和大部分凝血因子的缺乏,但大量的新鮮冰凍血漿輸注可能帶來(lái)感染[6]及多器官衰竭[10]等并發(fā)癥。

Tapia等[11]比較TEG指導(dǎo)下與接受傳統(tǒng)大量輸血規(guī)范(紅細(xì)胞∶血漿∶血小板為1∶1∶1)指導(dǎo)下患者輸血后24 h輸血量和30 d死亡率,結(jié)果顯示對(duì)于輸注紅細(xì)胞10 U以上的貫穿傷患者，接受傳統(tǒng)大量輸血規(guī)范指導(dǎo)病死率達(dá)54.1%，顯著高于TEG指導(dǎo)輸血組(33.3%，P=0.04)。因此，TEG指導(dǎo)輸血可能會(huì)有效降低重癥創(chuàng)傷患者病死率。另外，TEG的應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)成分輸血的精確補(bǔ)充，避免大量輸血相關(guān)并發(fā)癥。Gorlinger等[12]的多中心研究表明，使用POCT指導(dǎo)的早期精確目標(biāo)靶向輸血治療可以有效減少新鮮冰凍血漿、紅細(xì)胞及血小板的輸注，同時(shí)減少大量輸血的發(fā)生率，其中新鮮冰凍血漿輸注率平均減少90%，紅細(xì)胞輸注率減少8.4%～62%，血小板輸注率減少21%～72%。在很多研究[13,14]結(jié)果提示TEG指導(dǎo)輸血的優(yōu)越性的基礎(chǔ)上，一些創(chuàng)傷中心提出以TEG為基礎(chǔ)的輸血流程，但目前還缺乏這些流程與傳統(tǒng)流程的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)于輸血時(shí)機(jī)的臨界值也有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

2.2 早期診斷創(chuàng)傷相關(guān)凝血病

約30%的重癥創(chuàng)傷患者合并凝血病，凝血病是造成高達(dá)40%的創(chuàng)傷相關(guān)死亡的原因[15]。盡管常規(guī)采用新鮮冰凍血漿進(jìn)行治療，但其有效性并不明確。新鮮冰凍血漿輸注可能導(dǎo)致急性肺損傷、液體過(guò)負(fù)荷及院內(nèi)感染[6,10]。因此，早期診斷創(chuàng)傷相關(guān)凝血病至關(guān)重要。POCT由于其準(zhǔn)確快速的特點(diǎn)，在早期診斷創(chuàng)傷性凝血病方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)。

另外，創(chuàng)傷相關(guān)凝血病也是纖維蛋白原濃度過(guò)低的結(jié)果。Ostrowski等[16]研究顯示纖維蛋白原濃度過(guò)低是凝血塊強(qiáng)度的獨(dú)立影響因素。POCT可有效指導(dǎo)纖維蛋白原的補(bǔ)充。Schochl等[17]回顧性分析入院24 h內(nèi)輸注紅細(xì)胞≥5 U的131例創(chuàng)傷患者，在POCT指導(dǎo)下使用纖維蛋白原濃縮物和復(fù)合凝血酶原復(fù)合物作為一線止血治療，病死率24.4%，顯著低于使用創(chuàng)傷及損傷嚴(yán)重度評(píng)分(trauma injury severity score, TRISS)和改良損傷嚴(yán)重度分級(jí)(revised injury severity classification, RISC)得到的預(yù)期病死率(分別為33.7%和28.7%)。顯然，POCT對(duì)于凝血過(guò)程的進(jìn)一步細(xì)分和精確檢測(cè)為早期診斷提供了可能性。Rourke等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)納入517例的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，TEG可以快速檢測(cè)到低纖維蛋白原血癥，而早期輸注纖維蛋白原可以改善存活率。Holcomb等[19]成功利用ROTEM在1974例重癥創(chuàng)傷中識(shí)別出纖溶風(fēng)險(xiǎn)升高，需要輸注紅細(xì)胞、血漿及血小板的患者。由此可見(jiàn)，POCT在識(shí)別纖溶風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)纖維蛋白原補(bǔ)充方面的重要意義。Afshari等[20]進(jìn)行的薈萃分析顯示TEG/ROTEM指導(dǎo)下的輸血治療可以顯著降低大量輸血患者的失血量。原因很可能是由于早期診斷出潛在凝血病后給予相應(yīng)處理，避免凝血系統(tǒng)的進(jìn)一步紊亂和繼發(fā)出血?？梢?jiàn)，重癥創(chuàng)傷患者，失血量和輸血量都較大，且常伴創(chuàng)傷相關(guān)凝血病，因而凝血狀態(tài)處于隨時(shí)變化狀態(tài)，POCT可以提供更即時(shí)的凝血功能信息，隨時(shí)調(diào)整治療策略。但目前并無(wú)證據(jù)證明POCT可以改善大量輸血患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

2.3 早期預(yù)測(cè)輸血

盡管重癥創(chuàng)傷患者多伴大量失血，但并非所有患者都需要輸血治療。對(duì)于輸血時(shí)機(jī)的選擇，很多學(xué)者在預(yù)測(cè)輸血評(píng)分方面進(jìn)行了研究[21～23]。隨著TEG的廣泛應(yīng)用，其在預(yù)測(cè)輸血方面的優(yōu)越性越來(lái)越突出，有替代傳統(tǒng)凝血檢查的趨勢(shì)[24, 25]。對(duì)前瞻性多中心嚴(yán)重創(chuàng)傷輸血觀察性研究(Prospective Observational Multicenter Major Trauma Transfusion, PROMMTT)中的1245例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>1.5，收縮壓<90 mm Hg，血紅蛋白<110 g/L，心率高于120次/min以及貫穿傷均提示大量輸血風(fēng)險(xiǎn)增高，其中INR是預(yù)測(cè)性最強(qiáng)的單因素[26]。但傳統(tǒng)凝血檢查往往檢驗(yàn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，測(cè)出的INR并不能準(zhǔn)確反映即時(shí)的凝血情況。Holcomb等[19]完成的一項(xiàng)納入了1974例的研究顯示，TEG在預(yù)測(cè)輸血的準(zhǔn)確性上顯著優(yōu)于傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)，其中α角在預(yù)測(cè)大量輸血上顯著優(yōu)于INR或PT/aPTT。Cotton等[27]在272例重癥創(chuàng)傷中比較快速TEG與傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)(PT, INR, aPTT, 血小板計(jì)數(shù))，結(jié)果顯示快速TEG能在5～15 min內(nèi)提供結(jié)果，而傳統(tǒng)凝血需要48 min。

另外，實(shí)時(shí)TEG中的活化凝血時(shí)間(activation hemoglutination time，ACT)測(cè)定可在患者到達(dá)后2 h內(nèi)預(yù)測(cè)紅細(xì)胞、血漿和血小板的輸注。ACT>128提示6 h內(nèi)需要大量輸血(≥10 U)，ACT<105提示24 h內(nèi)不需要血制品輸注。由此可見(jiàn)，無(wú)論在檢驗(yàn)用時(shí)上，還是預(yù)測(cè)輸血的準(zhǔn)確性上，POCT都優(yōu)于傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)。

2.4 預(yù)防深靜脈血栓

重癥創(chuàng)傷患者的深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，需要更精確地進(jìn)行抗血小板和抗凝以預(yù)防血栓事件發(fā)生，但目前對(duì)于最佳預(yù)防方案仍有爭(zhēng)議。Hincker等[28]研究顯示ROTEM可預(yù)測(cè)非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期血栓栓塞事件的發(fā)生率，提示我們對(duì)于重癥創(chuàng)傷患者是否也有類似結(jié)論。Harr等[29]對(duì)創(chuàng)傷患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，TEG指導(dǎo)下增加低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)劑量，后續(xù)加用抗血小板治療可降低血栓事件發(fā)生率，同時(shí)血小板數(shù)量與血栓強(qiáng)度呈正相關(guān)，提示預(yù)防深靜脈血栓中抗血小板治療的重要性。因此，在重癥創(chuàng)傷患者深靜脈血栓預(yù)防方案中，TEG應(yīng)該有其一席之地。

3 小結(jié)

重癥創(chuàng)傷患者常伴大量失血或凝血病，相比于傳統(tǒng)凝血檢查，POCT可以早期預(yù)測(cè)輸血，更快速準(zhǔn)確地進(jìn)行凝血病的診斷和指導(dǎo)目標(biāo)靶向輸血治療，從而減少大量輸血的并發(fā)癥，促進(jìn)合理用血。重癥創(chuàng)傷患者的復(fù)蘇應(yīng)遵循在POCT基礎(chǔ)上的流程，但目前各個(gè)創(chuàng)傷中心所使用的流程不盡一致，對(duì)于流程的有效性和合理性還需要多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，近年來(lái)也有TEG用于預(yù)測(cè)術(shù)后深靜脈血栓的報(bào)道，但對(duì)于預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和如何指導(dǎo)抗凝藥物使用還需要進(jìn)一步研究。

1 Brohi K, Singh J, Heron M, et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma, 2003, 54(6):1127-1130.

2 Cripps MW, Kutcher ME, Daley A, et al. Cause and timing of death in massively transfused trauma patients. J Trauma Acute Care Surg, 2013, 75(2 Suppl 2):S255-S262.

3 霍 雷, 張厚慶, 徐步靖, 等.經(jīng)皮骶髂關(guān)節(jié)螺釘內(nèi)固定治療骨盆骨折.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2013,13(4):339-342.

4 顧宇彤, 張 鍵, 姜曉幸, 等.微創(chuàng)椎弓根釘對(duì)經(jīng)皮椎體成形術(shù)后再骨折的預(yù)防作用.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2014，14(10): 869-874.

5 Clevenger B and Mallett SV. Transfusion and coagulation management in liver transplantation. World J Gastroenterol, 2014, 20(20):6146-6158.

6 Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, et al. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of infection. Crit Care Med, 2008, 36(4):1114-1118.

7 Haas T, Spielmann N, Mauch J, et al. Comparison of thromboelastometry (ROTEM(R)) with standard plasmatic coagulation testing in paediatric surgery. Br J Anaesth, 2012, 108(1):36-41.

8 Spalding GJ, Hartrumpf M, Sierig T, et al. Cost reduction of perioperative coagulation management in cardiac surgery: value of "bedside" thrombelastography (ROTEM). Eur J Cardiothorac Surg, 2007, 31(6):1052-1057.

9 British Committee for Standards in Haematology, Stainsby D, MacLennan S, et al. Guidelines on the management of massive blood loss. Br J Haematol, 2006, 135(5):634-641.

10 Watson GA, Sperry JL, Rosengart MR, et al. Fresh frozen plasma is independently associated with a higher risk of multiple organ failure and acute respiratory distress syndrome. J Trauma, 2009, 67(2):221-230.

11 Tapia NM, Chang A, Norman M, et al. TEG-guided resuscitation is superior to standardized MTP resuscitation in massively transfused penetrating trauma patients. J Trauma Acute Care Surg, 2013, 74(2):378-385.

12 Gorlinger K, Fries D, Dirkmann D, et al. Reduction of fresh frozen plasma requirements by perioperative point-of-care coagulation management with early calculated goal-directed therapy. Transfus Med Hemother, 2012, 39(2):104-113.

13 Enriquez LJ,Shore-Lesserson L. Point-of-care coagulation testing and transfusion algorithms. Br J Anaesth, 2009, 103 (Suppl 1): i14-i22.

14 Larsen OH, Fenger-Eriksen C, Christiansen K, et al. Diagnostic performance and therapeutic consequence of thromboelastometry activated by kaolin versus a panel of specific reagents. Anesthesiology, 2011, 115(2):294-302.

15 Maegele M, Lefering R, Yucel N, et al. Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury, 2007, 38(3):298-304.

16 Ostrowski SR, S?rensen AM, Larsen CF, et al. Thrombelastography and biomarker profiles in acute coagulopathy of trauma: a prospective study. Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2011,19:64.

17 Schochl H, Nienaber U, Hofer G, et al. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Crit Care, 2010,14(2):R55.

18 Rourke C, Curry N, Khan S, et al. Fibrinogen levels during trauma hemorrhage, response to replacement therapy, and association with patient outcomes. J Thromb Haemost, 2012, 10(7):1342-1351.

19 Holcomb JB, Minei KM, Scerbo ML, et al. Admission rapid thrombelastography can replace conventional coagulation tests in the emergency department: experience with 1974 consecutive trauma patients. Ann Surg, 2012,256(3):476-486.

20 Afshari A, Wikkelso A, Brok J, et al. Thrombelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with massive transfusion. Cochrane Database Syst Rev, 2011, (3):CD007871.

21 Cotton BA, Dossett LA, Haut ER, et al. Multicenter validation of a simplified score to predict massive transfusion in trauma. J Trauma, 2010, 69 (Suppl 1):S33-S39.

22 Callcut RA, Cotton BA, Muskat P, et al. Defining when to initiate massive transfusion: a validation study of individual massive transfusion triggers in PROMMTT patients. J Trauma Acute Care Surg, 2013, 74(1):59-65, 67-68.

23 Nunez TC, Voskresensky IV, Dossett LA, et al. Early prediction of massive transfusion in trauma: simple as ABC (assessment of blood consumption)? J Trauma,2009, 66(2):346-352.

24 Leemann H, Lustenberger T, Talving P, et al. The role of rotation thromboelastometry in early prediction of massive transfusion. J Trauma, 2010, 69(6):1403-1409.

25 Schochl H, Cotton B, Inaba K, et al. FIBTEM provides early prediction of massive transfusion in trauma. Crit Care, 2011, 15(6):R265.

26 Callcut RA, Johannigman JA, Kadon KS, et al. All massive transfusion criteria are not created equal: defining the predictive value of individual transfusion triggers to better determine who benefits from blood. J Trauma, 2011, 70(4):794-801.

27 Cotton BA, Faz G, Hatch QM, et al. Rapid thrombelastography delivers real-time results that predict transfusion within 1 hour of admission. J Trauma, 2011, 71(2):407-417.

28 Hincker A, Feit J, Sladen RN, et al. Rotational thromboelastometry predicts thromboembolic complications after major non-cardiac surgery. Crit Care, 2014, 18(5):549.

29 Harr JN, Moore EE, Chin TL, et al. Platelets are dominant contributors to hypercoagulability after injury. J Trauma Acute Care Surg, 2013, 74(3):756-765.

(修回日期：2016-03-31)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Research Progress of Perioperative Blood Coagulation Monitoring with Point-of-care Technique in Severe Trauma Patients

QuYinyin,HanBin.

DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

HanBin,E-mail: 13601076527@163.com

Point-of-care technique; Thromboelastography; Severe trauma; Coagulation function monitoring

A

1009-6604(2016)06-0558-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.06.023

2015-11-15)

*通訊作者，E-mail:13601076527@163.com

【Summary】 Severe trauma patients are usually complicated to deal with. Massive hemorrhage or blood transfusion may lead to following coagulopathy. Point-of-care technique includes platelets function test and thromboelastography. The technique can provide rapid evaluation of blood coagulation status, and then deliver specific transfusion therapy in order to avoid excess transfusion and complications. We reviewed the research progress of perioperative blood coagulation monitoring with point-of-care technique in severe trauma patients, and compared it with traditional coagulation test.