心力衰竭患者中伊伐布雷定臨床療效的影響因素

張文穎

（廣東省深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院，廣東深圳518020）

心力衰竭患者中伊伐布雷定臨床療效的影響因素

張文穎

（廣東省深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院，廣東深圳518020）

目的探討評(píng)估伊伐布雷定臨床療效的影響因素。方法通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及指南，從心率、 -受體阻斷劑使用率、使用劑量等方面分析評(píng)估影響伊伐布雷定療效的因素，考察伊伐布雷定在收縮性心力衰竭治療中的使用證據(jù)。結(jié)果伊伐布雷定的臨床療效依賴于基礎(chǔ)心率； -受體阻斷劑的使用率在評(píng)估伊伐布雷定的療效上仍有優(yōu)化空間；主要終點(diǎn)事件結(jié)果的決定性因素并非 -受體阻斷劑的劑量，而是心率的絕對(duì)下降。結(jié)論指南所提及的大型臨床試驗(yàn)中入組患者的基線心率、 -受體阻斷劑的使用率及劑量等都可能給評(píng)估伊伐布雷定的臨床療效帶來一定的影響，需要在臨床實(shí)踐中摸索更加貼近實(shí)際的藥物聯(lián)用方法。

伊伐布雷定； -受體阻斷劑；心衰；療效；臨床試驗(yàn)；指南

慢性心力衰竭的治療自20世紀(jì)90年代以來已有重大轉(zhuǎn)變，從旨在改善短期血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的修復(fù)性策略，以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)，從采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑，并積極應(yīng)用非藥物的器械治療。心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）的治療目標(biāo)不僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的病死率和住院率［1］。心衰引起心肌損害的重要作用機(jī)制是引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，長(zhǎng)期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活會(huì)導(dǎo)致腎上腺素分泌過多、心臟耗氧量增加、心肌缺血加重、損害心臟信號(hào)傳導(dǎo)，給心血管系統(tǒng)帶來不利的影響，影響心衰患者預(yù)后。已發(fā)現(xiàn)高心率與心衰預(yù)后相關(guān)［2-3］，降低心率可能會(huì)改善臨床結(jié)果。降低心衰患者心率藥物治療中，β-受體阻斷劑治療已被普遍認(rèn)為是改善心功能、減緩疾病進(jìn)展的一線藥物。盡管近年醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，但慢性心衰患者預(yù)后仍較差，7年的致死率在75%左右［4］，故更迫切地需要尋找新型制劑來改善心衰治療現(xiàn)狀。伊伐布雷定是單純降低心率的新型制劑，2015年4月在我國(guó)上市，其通過抑制引起心臟舒張的竇房結(jié)中的If電流發(fā)揮作用［5］，If電流通道在心臟自律細(xì)胞的自發(fā)性活動(dòng)調(diào)節(jié)心率中起關(guān)鍵作用。伊伐布雷定僅在If通道開放狀態(tài)時(shí)發(fā)揮作用，當(dāng)心率較高時(shí)通道才被激活；當(dāng)心率低于60 bpm時(shí)伊伐布雷定降低心率的作用并不明顯，不會(huì)引起會(huì)引起心臟負(fù)性肌力作用或者傳導(dǎo)異常。大型的臨床試驗(yàn)已證明伊伐布雷定的眾多受益，但評(píng)估其臨床療效受多種因素影響，在β-受體阻斷劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用伊伐布雷定可進(jìn)一步減慢心率，減少不良終點(diǎn)事件結(jié)果，可能在一定程度上對(duì)研究中產(chǎn)生的臨床受益有貢獻(xiàn)［6-7］。

在此分析了指南及指南提及的大型臨床試驗(yàn)中伊伐布雷定與β-受體阻斷劑聯(lián)合治療心衰的證據(jù)，同時(shí)參考臨床實(shí)踐中這類藥物的使用情況，探討了影響評(píng)估伊伐布雷定療效及臨床結(jié)局的因素，包括心率、β-受體阻斷劑使用率及劑量等，客觀考察了伊伐布雷定在收縮性心力衰竭治療中的使用證據(jù)。

1　心率

心率增加會(huì)引起心肌耗氧量增加、心肌灌注不足、舒張期縮短，在一定程度上是交感神經(jīng)的驅(qū)動(dòng)器，是心血管事件的高危因素之一?；谝呀?jīng)完成的BEAUTIFUL，SHIFT及INTENSIFY等大型的臨床試驗(yàn)，目前歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）及美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）［8，17］推薦伊伐布雷定使用的目標(biāo)人群包括：已經(jīng)接受最大劑量的β-受體阻斷劑治療，或已接受最大耐受劑量的β-受體阻斷劑治療，或不能耐受β-受體阻斷劑的患者，仍然心率≥70 bpm，且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%、有心衰癥狀、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級(jí)，同時(shí)服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑，推薦級(jí)別為Ⅱa B。我國(guó)目前最新的心衰指南《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［1］也參考?xì)W洲心衰指南及SHIFT研究給出同樣的推薦內(nèi)容和推薦級(jí)別。可見，目前國(guó)內(nèi)外指南均適度的將伊伐布雷定的推薦人群建立在心率較高的患者中，也就是啟動(dòng)伊伐布雷定治療時(shí)，需要患者的心率≥70 bpm。

下面分別從幾個(gè)大型的臨床試驗(yàn)及小型研究的角度分析心率對(duì)伊伐布雷定治療心衰預(yù)后的影響。

1）BEAUTIFUL試驗(yàn)

BEAUTIFUL試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)［9］，包含了10 917例冠心病合并LVEF小于40%的患者，分為伊伐布雷定治療組（n=5 479）及安慰劑組（n=5 438）。經(jīng)過平均19個(gè)月的治療，伊伐布雷定在總體心血管死亡及急性心肌梗死住院終點(diǎn)事件上未表現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢(shì)。但值得注意的是，在一個(gè)亞組分析中，伊伐布雷定在心率大于70 bpm的患者中對(duì)于次要終點(diǎn)事件有改善，減少了36%的心肌梗死住院風(fēng)險(xiǎn)及30%的血管重建風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)心率低于70 bpm組患者中，伊伐布雷定盡管減少了心率，但對(duì)于主要心血管事件，包括心血管事件死亡或心衰惡化住院無明顯的影響。BEAUTIFUL試驗(yàn)中，伊伐布雷定在主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少上的療效是失敗的，與其他臨床試驗(yàn)相比，伊伐布雷定僅平均減少心率5 bpm。這很可能是由于此研究入組患者的基線心率低于其他臨床試驗(yàn)入組患者的基線心率，直接影響了總體上伊伐布雷定臨床療效的評(píng)估。

2）SHIFT試驗(yàn)

SHIFT研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)［10］，研究入組了6 505例NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤35%、過去12個(gè)月至少1次心衰惡化住院、靜息心率≥70 bpm的患者，評(píng)估伊伐布雷定在收縮性心衰患者中的療效。在SHIFT試驗(yàn)中，經(jīng)過平均22.9個(gè)月的治療，安慰劑組的最高心率組與低心率組相比，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，并且心率從基線每增加3 bpm心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加3%，每增加5 bpm心率增加16%。伊伐布雷定治療組主要心血管事件事件風(fēng)險(xiǎn)下降18%（P＜0.000 1），與安慰劑組相比減少了心衰住院率及心衰死亡率，但全因死亡或心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)并未下降，NYHA分級(jí)的改善也不顯著。SHIFT研究的1個(gè)亞組分析中［10］，將入組患者根據(jù)靜息心率的高低分為低心率組（70 bpm＜HR＜72 bpm）與高心率組（HR≥87 bpm），考察兩組心衰患者的基線心率與心血管終點(diǎn)事件的關(guān)系。結(jié)果表明，接受安慰劑治療的患者中，主要復(fù)合終點(diǎn)事件低心率組與高心率組相比高出2倍多（HR：2.34，95%CI：1.84-2.98，P＜0.000 1）。與BEAUTIFUL試驗(yàn)的1個(gè)亞組研究結(jié)果相似，SHIFT試驗(yàn)中接受伊伐布雷定治療治療組中，在心率小于60 bpm患者中，與心率較高組相比，28 d時(shí)伊伐布雷定幾乎未減少主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)矯正其他預(yù)后因素及心率對(duì)結(jié)果的交互影響后，在28 d時(shí)伊伐布雷定帶來的主要心血管事件受益消失（HR：0.95，95%CI：0.85-1.06，P=0.352）。

3）其他研究

在歐洲藥品管理局（EMA）的一項(xiàng)分析中，在基線心率≥75 bpm的患者中，伊伐布雷定使全因致死率明顯減少（減少17%），提示基線心率越高，伊伐布雷定的受益越大［11］?；谶@個(gè)證據(jù)，EMA推薦伊伐布雷定適用于心率≥75 bpm，且NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)、竇性心率、已使用包括β-受體阻斷劑在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)心衰治療的患者。

由此可見，伊伐布雷定帶來的臨床受益來自于心率的降低，患者啟動(dòng)伊伐布雷定治療前基礎(chǔ)心率對(duì)評(píng)估伊伐布雷定治療心衰療效的影響十分顯著，伊伐布雷定僅對(duì)基礎(chǔ)心率較高（≥75 bpm）有明確的療效。

2　β－受體阻斷劑使用率

SHIFT試驗(yàn)已證實(shí)，與安慰劑相比，伊伐布雷定降低了心率大于70 bpm患者的心血管事件終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］，主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)（心血管事件死亡及心衰惡化住院）降低了18%。這種風(fēng)險(xiǎn)的降低建立在指南推薦的包括β-受體阻斷劑在內(nèi)的多種藥物治療的基礎(chǔ)上。INTENSIFY是一項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)性、非盲、多中心的研究［12］，重點(diǎn)關(guān)注于伊伐布雷定帶來的心率減少、心衰癥狀及生活質(zhì)量（QQL）受益。試驗(yàn)入組了符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）推薦的適合伊伐布雷定治療的患者1 956例。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4個(gè)月的治療，有呼吸困難癥狀的患者從22.7%降低到5.4%，NYHAⅠ～Ⅱ級(jí)的患者從60.7%增加到84.5%。歐洲生活質(zhì)量-5評(píng)分（EQ-5D）評(píng)分從（0.64±0.28）分增加至（0.79±0.21）分。伊伐布雷定可有效降低心衰患者的心率緩解癥狀并且提高QOL。INTENSIFY研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入組患者中有77.8%的患者接受β-受體阻斷劑治療，其中32.7%使用美托洛爾，8.5%使用比索洛爾，8.5%使用奈比洛爾，6.6%使用卡維地洛。前述的SHIFT試驗(yàn)及BEAUTIFUL試驗(yàn)中β-受體阻斷劑的使用比例也分別高達(dá)89.5%及87%［9-10］。

但在實(shí)際臨床過程中，β-受體阻斷劑的實(shí)際使用率遠(yuǎn)不及臨床試驗(yàn)中的使用率。在日本心臟中心心血管研究院登記的3 578例心衰患者調(diào)查中，僅有34.2%接受了β-受體阻斷劑治療［13］。在最近的歐洲心衰患者觀察研究（ESC-Pilot）項(xiàng)目中，入選了5 118例急性及慢性心衰的患者，入院前僅有60%的患者使用β-受體阻斷劑，出院時(shí)比例提高到86.7%［14］。我國(guó)目前尚未系統(tǒng)調(diào)查β-受體阻斷劑在心力衰竭患者中的使用情況，但臨床實(shí)際中使用比例仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于大型臨床研究。β-受體阻斷劑的使用率偏低的原因是由于對(duì)于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的關(guān)注及使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)導(dǎo)致。β-受體阻斷劑的不良反應(yīng)包括心律失常、疲乏、無力、低血壓、指端冷、雷諾現(xiàn)象、性功能異常等；另外患者合并的一些疾病限制了β-受體阻斷劑的使用，如嚴(yán)重的周圍血管疾病、胰島素依賴型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。

由此可見，由于臨床實(shí)際心力衰竭治療過程中β-受體阻斷劑的使用率偏低，在與伊伐布雷定聯(lián)合治療心力衰竭時(shí)，β-受體阻斷劑的使用仍存在優(yōu)化空間。

3　β－受體阻斷劑使用劑量

研究表明，臨床實(shí)際中β-受體阻斷劑的使用劑量與指南推薦或大型臨床試驗(yàn)研究中β-受體阻斷劑的給藥劑量相比較低［15-16］。盡管多個(gè)國(guó)際指南［8，17］均強(qiáng)調(diào)伊伐布雷定與β-受體阻斷劑聯(lián)合治療時(shí)，β-受體阻斷劑要達(dá)到靶劑量或可耐受的最高劑量，臨床實(shí)際應(yīng)用中心衰患者能達(dá)到這一目標(biāo)的比例仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨床試驗(yàn)研究中的比例。

目前已有評(píng)論質(zhì)疑SHIFT試驗(yàn)中的入組患者的心力衰竭藥物治療中是否使用了足夠劑量的β-受體阻斷劑，以及未接受β-受體阻斷劑治療或僅接受低劑量β-受體阻斷劑的患者的受益是否會(huì)使試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏差，以致過高估計(jì)伊伐布雷定的療效與受益［18］。在SHIFT試驗(yàn)［10］中，研究入選患者時(shí)著重于那些已經(jīng)使用指南推薦的耐受靶劑量β-受體阻斷劑或已耐受最大劑量β-受體阻斷劑的患者，對(duì)于未使用至最大耐受劑量β-受體阻斷劑的患者，都嚴(yán)格記錄原因。因此SHIFT試驗(yàn)中服用β-受體阻斷劑的患者比例較高（89.5%），但盡管如此，亦只有26%的患者服用了靶劑量的β-受體阻斷劑，且僅有56%的患者應(yīng)用了超過50%靶劑量的β-受體阻斷劑。在SHIFT試驗(yàn)中，β-受體阻斷劑的使用劑量仍然低于15～20年前進(jìn)行的β-受體阻斷劑的幾個(gè)標(biāo)志性大型臨床研究［19-21］。在這些大型臨床試驗(yàn)中，盡管盡可能地滴定β-受體阻斷劑劑量，仍有一部分患者無法達(dá)到靶劑量，且一些患者盡管已滴定至靶劑量或最大耐受劑量，仍有相當(dāng)一部分不能耐受或無法維持靶劑量或最大耐受劑量。目前，可滴定至β-受體阻斷劑靶劑量的患者僅為20%～40%。

在日本國(guó)立心血管病研究中心登記的3 578例已經(jīng)出院心衰患者中，能達(dá)到推薦的靶劑量的使用卡維地洛的僅占37.3%，使用比索洛爾的占20.7%，使用美托洛爾的占21.4%［13］。在近期的一項(xiàng)研究中［22］，入選了765例伴L(zhǎng)VEF下降的心力衰竭患者，研究者發(fā)現(xiàn)這些患者中只有20.5%服用了靶劑量的β-受體阻斷劑；經(jīng)過24個(gè)月的β-受體阻斷劑優(yōu)化治療，β-受體阻斷劑靶劑量的使用率僅提高了9.8%。僅至30.3%。Fowler等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛的使用劑量明顯低于臨床試驗(yàn)中的劑量（55%的患者經(jīng)過滴定后服用小于25 mg，每日2次的靶劑量），臨床常用的劑量與臨床試驗(yàn)中的劑量是存在明顯差異。Arnold等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的患者在心肌梗死住院后，是否接受最佳藥物治療與心力衰竭的發(fā)生率正相關(guān)，超過87%患者在出院時(shí)開具了適宜的藥物治療，但出院時(shí)使用β-受體阻斷劑的患者中僅有1/3的患者達(dá)到了靶劑量。在未達(dá)到靶劑量的患者中，出院后12個(gè)月僅有12%的患者達(dá)到靶劑量，劑量增加的患者僅占20.4%，能達(dá)到靶劑量的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素為出院時(shí)即達(dá)到靶劑量。

SHIFT試驗(yàn)的1個(gè)回顧性的亞組分析發(fā)現(xiàn)，主要終點(diǎn)事件結(jié)果的決定性因素并不是β-受體阻斷劑的劑量，而是心率的絕對(duì)下降［18］。入組患者中的26.5%接受中到高劑量的β-受體阻斷劑治療，23%接受靶劑量的β-受體阻斷劑治療。盡管給藥劑量不同，兩組患者的心率卻并無明顯不同。SHIFT研究中，與服用超過50%靶劑量的β-受體阻斷劑組相比，研究整體上心率的降低并無明顯。Moreno等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻斷劑的在已經(jīng)達(dá)到靶劑量后，相當(dāng)一部分患者（36.5%）心率仍大于70 bpm。

從目前國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)可見，心率的增加了顯著增加了心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。心衰患者不論使用何種降低心率藥物，更加傾向于將藥物治療目的定為“靶心率”而非“靶劑量”，心率降低的幅度與達(dá)到靶劑量相比，更加可以預(yù)示臨床結(jié)果的改善［26］，即伊伐布雷定帶來的終點(diǎn)事件的減少并不是由于β-受體阻斷劑的劑量，而是心率的絕對(duì)下降。

4　小結(jié)

心率升高會(huì)導(dǎo)致心衰患者臨床結(jié)局較差。伊伐布雷定作為降低心率的藥物，聯(lián)合使用β-受體阻斷劑基礎(chǔ)上可進(jìn)一步減慢心率，改善臨床心衰惡化的住院結(jié)局，其主要臨床受益來自于心率的降低。但在決定伊伐布雷定上市及指南推薦使用方法的幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)中，入組患者的基線心率、β-受體阻斷劑的使用率及β-受體阻斷劑的劑量等因素都可能給試驗(yàn)結(jié)果帶來一定偏差。加之這些因素與臨床實(shí)踐中實(shí)際藥物使用情況有差別，更可能導(dǎo)致過高或過低的評(píng)估伊伐布雷定的臨床療效。評(píng)估伊伐布雷定的臨床受益要充分考慮患者的基礎(chǔ)心率及心率的絕對(duì)下降幅度，伊伐布雷定在心率大于70 bpm的患者中主要終點(diǎn)事件才有所改善。

β-受體阻斷劑已經(jīng)成為心衰治療的基石，在大部分臨床試驗(yàn)中，僅有30%～50%的患者服用靶目標(biāo)劑量的β-受體阻斷劑，其使用率也明顯低于多年前的大型臨床試驗(yàn)。在臨床實(shí)踐中，β-受體阻斷劑的使用率和劑量更加低，一定程度上影響了客觀評(píng)價(jià)伊伐布雷定的療效，也可能影響評(píng)估大型臨床試驗(yàn)中伊伐布雷定聯(lián)合β-受體阻斷劑治療心衰的療效。提高β-受體阻斷劑的使用率，可優(yōu)化伊伐布雷定聯(lián)合β-受體阻斷劑的臨床結(jié)局改善。在β-受體阻斷劑劑量的優(yōu)化上，心率降低的幅度與達(dá)到目標(biāo)靶劑量相比，更可預(yù)示臨床結(jié)果的改善。

在ACEI/ARB、β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑的廣泛應(yīng)用下，伊伐布雷定在LVEF下降的心衰患者中使用仍然非常少［27］，因此目前伊伐布雷定的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)仍然非常有限。伊伐布雷定帶來的心率下降及臨床受益建立在β-受體阻斷劑基礎(chǔ)上，在大型的臨床試驗(yàn)中未滴定β-受體阻斷劑的情況使臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生了偏差，使β-受體阻斷劑在心衰患者中的治療效果難以解釋。值得注意的是，很多患者即使經(jīng)過優(yōu)化β-受體阻斷劑治療，心率仍然大于等于70 bpm，提示進(jìn)一步增加β-受體阻斷劑的劑量在一定程度上并不能進(jìn)一步減少心率。靜息心率的增高是心血管事件的危險(xiǎn)因素，是心力衰竭患者獨(dú)立預(yù)后因子。盡管在一些研究發(fā)現(xiàn)心率下降與改善臨床結(jié)果有關(guān)聯(lián)，但仍需要更多研究來回答到底“靶劑量”和“靶心率”哪個(gè)更適合作為β-受體阻斷劑的治療目標(biāo)，是否通過降低心率本身就可改善預(yù)后還是僅有通過增加β-受體阻斷劑劑量才可改善預(yù)后，仍需進(jìn)一步研究確定。

另外，經(jīng)濟(jì)原因可能是導(dǎo)致患者住院時(shí)間縮短的原因，故臨床醫(yī)生更無充分的時(shí)間在住院期間來優(yōu)化β-受體阻斷劑的劑量?，F(xiàn)行許多績(jī)效管理及藥物管理易使臨床醫(yī)生更關(guān)注患者是否選用適宜的藥物進(jìn)行治療，而將治療與有效的治療、藥物治療與優(yōu)化藥物治療相混淆。這也就更需要在臨床實(shí)踐中摸索更貼近實(shí)際的2種藥物聯(lián)合使用的方法，進(jìn)一步確證伊伐布雷定在心衰患者中的治療效果。

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Influence Factors of Clinical Efficacy in Patients with Congestive Heart Failure Treated by Ivabradine

Zhang Wenying
（Sun Yat-sen Cardiovascular Hospital，Shenzhen，Guangdong，China518020）

ObjectiveTo investigate the influence factors of evaluating the outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure.MethodsThrough consulting literature materials at home and abroad，this article summarized the influence of evaluating the outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure，from heart rate，usage rate of beta-blocker and beta-blocker dose.ResultsThe effect of ivabradine was depend on base line heart rate.There was still room for optimizing the usage rate of beta-blocker.Heart rate reduction was more important than the achievement of target dose in predicting improved outcome.ConclusionHeart rate，usage rate of beta-blocker and beta-blocker dose of the patient from the clinical trials referred in the guideline affect the clinical efficacy of ivabradine.It is needed to grope the method of the usage of the combination of beta-blocker and ivabradine which is more close to the clinic.

ivabradine；beta-blocker；heart failure；efficacy；clinical trials；guideline

R969.3；R972+.2

A

1006-4931（2016）15-0004-06

張文穎，女，碩士研究生，主要從事心內(nèi)科臨床藥學(xué)工作，（電話）0755-25509566-2272（電子信箱）zhangwenying2013@126.com。

（2016-04-01）