老年急性心肌梗死患者直接冠狀動(dòng)脈介入治療同時(shí)給予高劑量替羅非班的安全性及療效

陳　策　彭建軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院干部醫(yī)療科，北京　100038)

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老年急性心肌梗死患者直接冠狀動(dòng)脈介入治療同時(shí)給予高劑量替羅非班的安全性及療效

陳策彭建軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院干部醫(yī)療科，北京100038)

〔摘要〕目的探討老年急性ST段抬高性心肌梗死(ASTEMI)患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療同時(shí)給予高劑量國(guó)產(chǎn)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的安全性及療效。方法將2010年1月至2011年5月期間北京世紀(jì)壇醫(yī)院接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PPCI)并替羅非班治療的64例年齡在65～75歲老年ASTEMI患者按照數(shù)字隨機(jī)分組法分為高劑量組(高劑量替羅非班34例，術(shù)中給予負(fù)荷劑量20 μg/kg，繼之0.225 μg·kg-1·min-1靜脈維持，維持時(shí)間為24～36 h)和常規(guī)劑量組(常規(guī)劑量替羅非班30例，術(shù)中給予靜脈推注10 μg/kg，繼之0.15 μg·kg-1·min-1靜脈維持，維持時(shí)間為24～36 h)，評(píng)價(jià)兩組間出血風(fēng)險(xiǎn)差異以探討高劑量替羅非班治療的安全性；通過(guò)為期24～40個(gè)月的隨訪，了解患者心功能、再住院次數(shù)及生存情況以評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果兩組術(shù)后均無(wú)中、重出血事件及血小板減少癥。隨訪期兩組年再住院數(shù)(0.927 7±0.800 5，1.618 9±1.420 8，P=0.019)存在顯著差異；術(shù)后18個(gè)月左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)出現(xiàn)顯著差異(59.12%±4.977%，55.53%±6.208%，P=0.013)；兩組生存曲線均>0.8，但高劑量組更優(yōu)于常規(guī)劑量組。結(jié)論老年ASTEMI患者PPCI治療同時(shí)給予高劑量替羅非班安全性較好；高劑量替羅非班可改善患者術(shù)后心功能，降低年再住院次數(shù)。

〔關(guān)鍵詞〕替羅非班；直接冠狀動(dòng)脈介入；心肌梗死

第一作者：陳策(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)科學(xué)研究。

早期開(kāi)通心肌梗死相關(guān)血管，并給予積極有效的抗血小板聚集、阻止血栓形成藥物治療對(duì)于挽救急性ST段抬高性心肌梗死(ASTEMI)患者的瀕死心肌、防止心肌梗死面積擴(kuò)大、改善心肌灌注、改善心功能十分重要。因此，接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PPCI)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用三重抗血小板藥物及抗凝治療，可以使ASTEMI患者從中獲益〔1〕。近期研究表明高劑量的替羅非班可以改善PCI術(shù)后病人的心肌灌注，降低術(shù)后主要不良心臟事件(MACE)〔2〕，證實(shí)了高劑量替羅非班的安全性及有效性。由于老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因此對(duì)于老年人患急性心肌梗死(AMI)接受PPCI治療時(shí)給予高劑量替羅非班強(qiáng)化抗血小板治療的安全性及有效性鮮有深入研究。本研究觀察老年ASTEMI患者PPCI治療同時(shí)接受高劑量替羅非班的安全性及療效。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2010年1月至2011年5月期間，連續(xù)收入北京世紀(jì)壇醫(yī)院符合ASTEMI入選標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，即 ①持續(xù)性胸悶、胸痛>30 min，含服硝酸甘油后癥狀不能緩解；可伴有惡心、嘔吐、肩背部放射痛、大汗等癥狀；②心電圖存在兩個(gè)或兩個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高(其中肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV；胸前導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV)，可伴新出現(xiàn)的Q波，新出現(xiàn)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(CLBBB)，新出現(xiàn)的嚴(yán)重心律失常(如竇性停搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩等)；③實(shí)驗(yàn)室檢查提示肌酸激酶同工酶(CK-MB)異常升高(大于正常上限2倍以上)，心肌肌鈣蛋白Ⅰ(CTnI)>0.5 ng/ml；④患者處于行PCI治療的窗口期內(nèi)(發(fā)病12 h以內(nèi))，接受直接PCI治療、年齡65～75歲的老年患者共64例，排除嚴(yán)重腎功能不全〔肌酐(Cr)>176 μmol/L或肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min〕、血小板(PLT)≤80×1012/L、有出血性疾病、近期并目前正在使用抗凝藥物等有出凝血時(shí)間異常及出血傾向、48 h內(nèi)行溶栓治療、近期有活動(dòng)性出血、1個(gè)月內(nèi)行冠脈搭橋手術(shù)、1年內(nèi)有腦卒中、心功能不全(Killip分級(jí)Ⅲ級(jí)以上)、收縮壓持續(xù)>180 mmHg和(或)舒張壓>110 mmHg、抗血小板藥物過(guò)敏者或者嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)、同時(shí)應(yīng)用或服用其他GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑者。將患者按照數(shù)字隨機(jī)分組法分為高劑量替羅非班組34例，常規(guī)劑量替羅非班組30例。兩組基線資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2研究方法

1.2.1基礎(chǔ)藥物治療所有入組患者①術(shù)前接受負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg，繼而100 mg/d口服；②氯吡格雷(波立維)口服首劑負(fù)荷量300 mg，繼之75 mg/d口服；③術(shù)后4～6 h開(kāi)始使用低分子肝素皮下注射，達(dá)肝素鈉(法安明)5 000 U下腹部皮下注射每12 h一次，持續(xù)3～5 d；④同時(shí)依據(jù)患者具體情況使用β1受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和他汀類(lèi)降脂藥物治療。

表1　兩組基線資料比較〔n(%)〕

1.2.2置入支架種類(lèi)均使用進(jìn)口雷帕霉素藥物涂層支架Endeavour(美敦力公司)。

1.2.3替羅非班應(yīng)用方法①高劑量替羅非班組于PCI術(shù)開(kāi)始前即給予替羅非班20 μg/kg(即常規(guī)劑量的2倍)靜脈推注，繼之以0.225 μg·kg-1·min-1(即常規(guī)劑量的1.5倍)維持靜點(diǎn)，維持時(shí)間24～36 h；②常規(guī)劑量替羅非班組于PCI術(shù)前即給予替羅非班10 μg/kg靜脈推注，繼之以0.15 μg·kg-1·min-1維持靜點(diǎn)，維持時(shí)間24～36 h。

1.2.4出血標(biāo)準(zhǔn)出血并發(fā)癥采用TIMI標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：大量出血：血紅蛋白下降>50 g/L或血細(xì)胞比容下降>0.15；顱內(nèi)出血；心包填塞。中量出血：自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血、血紅蛋白下降<30 g/L；已知部位出血，30 g/L<血紅蛋白下降<50 g/L或血細(xì)胞比容下降>0.1；未知部位出血，40 g/L<血紅蛋白下降<50 g/L或0.12<血細(xì)胞比容下降<0.15。少量出血：血液丟失未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，尿常規(guī)、便常規(guī)潛血陽(yáng)性和牙齦滲血等。

1.2.5血小板減少癥用藥前血小板計(jì)數(shù)正常，應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L為輕度減少，<50×109/L為重度減少，<20×109/L為極重度減少。

1.2.6評(píng)價(jià)指標(biāo)①超聲心動(dòng)圖：使用PHILIPS iE33超聲診斷儀，探頭頻率為3.5 MHz?；颊呷∽髠?cè)臥位顯示胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面和心尖四腔心切面，使用二維 Simpson SP法，即(舒張末期左心室容積-收縮末期左心室容積)/舒張末期左心室容積來(lái)計(jì)算測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。②隨訪期間記錄患者反復(fù)住院次數(shù)及生存時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1不良反應(yīng)兩組患者應(yīng)用替羅非班后，部分凝血活酶時(shí)間(APTT)較用藥前延長(zhǎng)，但均控制在基礎(chǔ)水平的1.5～2.0倍。高劑量組發(fā)生少量出血并發(fā)癥共8例(23.5%)，包括穿刺部位出血、瘀瘢、牙齦出血、尿潛血陽(yáng)性、便潛血陽(yáng)性；常規(guī)劑量組發(fā)生少量出血并發(fā)癥共3例(10%)，包括穿刺部位出血、瘀瘢、尿潛血陽(yáng)性兩組少量出血發(fā)生率比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；因此認(rèn)為高劑量替羅非班組在老年患者中出血事件的發(fā)生率增加，但均為輕微出血；高劑量組血小板輕度減少3例(8.8%)，常規(guī)劑量組2例(6.7%)，無(wú)顯著性差異(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生中-大量出血及血小板減少癥。

2.2預(yù)后隨訪期間監(jiān)測(cè)患者LVEF變化，發(fā)現(xiàn)PPCI術(shù)后18個(gè)月兩組患者LVEF在高劑量組改善明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組(P=0.013)。其年再住院次數(shù)在高劑量組減少，高劑量組平均每年再住院次數(shù)為(0.927 7±0.800 5)次，常規(guī)劑量組為(1.618 9±1.420 8)次，提示兩組差異顯著(P=0.019)。高劑量組患者心肌梗死術(shù)后死亡2例，死亡時(shí)間分別為心梗術(shù)后13個(gè)月及30個(gè)月；常規(guī)劑量組心梗術(shù)后死亡5例，死亡事件分別發(fā)生在術(shù)后數(shù)日2例，另有3例分別于隨訪期3.6個(gè)月、14個(gè)月、28個(gè)月，死亡原因?yàn)樾乃?、惡性心律失常。兩組患者生存曲線均>0.8，提示兩組治療方案可行，遠(yuǎn)期治療效果均良好，但高劑量組更優(yōu)于低劑量組。見(jiàn)表2，圖1。

表2　兩組患者不同階段LVEF比較

3討論

ASTEMI面積的大小直接關(guān)系到患者的預(yù)后。因此，限制和縮小梗死面積，盡早持續(xù)、有效開(kāi)通梗死相關(guān)血管，挽救瀕死心肌尤為重要。其中，積極有效的抗血小板治療起到關(guān)鍵性作用。替羅非班是一種特異性高的非肽類(lèi)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用環(huán)節(jié)在血小板聚集的最后共同通路：通過(guò)模擬精氨酸-甘氨酸-門(mén)冬氨酸(RGD)序列占據(jù)血小板GPⅡb/Ⅲa受體的交聯(lián)位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原或血管假性血友病因子(vWF)介導(dǎo)的血小板聚集。

研究發(fā)現(xiàn)，PPCI術(shù)后持續(xù)的ST段抬高可以導(dǎo)致左心室功能降低并增加患者的死亡率〔5〕。而PPCI同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗，可通過(guò)阻斷大分子進(jìn)入受體選擇性阻斷血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，從而抑制血小板聚集，防止血栓的形成，由于其具有起效快，半衰期較短，與GPⅡb/Ⅲa受體有很強(qiáng)的親和力，對(duì)腎功能不全患者使用無(wú)須調(diào)整劑量等特點(diǎn)，故在AMI患者抗血小板治療中率先確立了地位。臨床試驗(yàn)證實(shí)了阿昔單抗的有效性，但阿昔單抗作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。因此本研究選擇替羅非班強(qiáng)化抗血小板治療。

替羅非班與阿昔單抗作用相似，并且可更快地與血小板解離，即其抗血小板作用是可逆的，因此臨床應(yīng)用安全性較高。臨床研究〔7〕證實(shí)，替羅非班在ASTEMI患者中發(fā)揮良好作用多為給予用高劑量的替羅非班(25 μg/kg) 彈丸式靜脈注入，繼以0.15 μg·kg-1·min-1持續(xù)12～36 h靜脈滴注，可阻斷微血栓的形成〔8〕，可以更快、更徹底恢復(fù)心外膜血管的血流〔9〕，有效減小無(wú)復(fù)流面積(ANR)及梗死面積(AN)〔10，11〕，有效改善內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的活性，顯著降低心肌無(wú)復(fù)流及缺血-再灌注損傷，改善心肌缺血區(qū)域的微血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮功能，從而改善心臟功能〔12〕。

ASTEMI發(fā)生后的2 h內(nèi)給予高劑量負(fù)荷劑量并維持正常劑量替羅非班后，可以有效降低MACE的發(fā)生率，而出血并發(fā)癥的發(fā)生率未見(jiàn)顯著上升。

隨著患者年齡的增大，肝腎代謝功能呈逐漸減退趨勢(shì)，因此在老年ASTEMI患者治療過(guò)程中我們更重視治療的安全性。替羅非班主要的副作用是出血及血小板減少。常規(guī)使用一般無(wú)嚴(yán)重出血，停藥后藥物對(duì)血小板的影響可自行恢復(fù)〔2〕。

本研究老年患者存在輕度血小板減少癥的發(fā)生，但高劑量組與常規(guī)劑量組間無(wú)顯著性差異；高劑量替羅非班組在老年患者中輕度出血事件的發(fā)生率增加；兩組患者均未發(fā)生中-大量出血及血小板減少癥。因此在對(duì)于老年患者需要加強(qiáng)凝血功能、肝腎功能、血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理，防止嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。

PPCI早期開(kāi)通AMI患者罪犯血管，防止心肌梗死面積增大，改善左心室功能，使患者獲益〔13〕。但介入治療卻存在著增加血栓形成，支架內(nèi)再狹窄等風(fēng)險(xiǎn)，因此強(qiáng)化抗血小板治療顯得尤為重要。替羅非班強(qiáng)化抗血小板通過(guò)阻斷血小板形成最后通路降低上述風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)患者左心室射血分?jǐn)?shù)變化，發(fā)現(xiàn)老年ASTEMI患者在PPCI術(shù)后18個(gè)月LVEF在高劑量組改善明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組。這與早期開(kāi)通心梗相關(guān)血管的基礎(chǔ)上，給予強(qiáng)化抗血小板治療，心肌灌注進(jìn)一步改善有關(guān)。高劑量替羅非班可較充分地拮抗血小板聚集，阻斷血管內(nèi)血栓形成，使心肌微循環(huán)得到改善，從而有效地改善心肌灌注，使處于頓挫狀態(tài)和(或)休眠狀態(tài)的心肌灌注明顯改善，最大程度地挽救瀕死心肌，從而使心肌收縮力和順應(yīng)性得到改善，進(jìn)而整體心臟功能的增強(qiáng)，最終起到了改善心功能的作用，最終使患者年再住院次數(shù)減少，生存期延長(zhǎng)。

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〔2014-09-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

通訊作者：彭建軍(1972-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科疾病研究。

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R541.4

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6396-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.037