替格瑞洛對(duì)中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者直接冠狀動(dòng)脈介入的有效性及安全性

劉大一　王智昊　潘震華　李　穎

(大慶油田總醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江　大慶　163001)

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·臨床研究·

替格瑞洛對(duì)中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者直接冠狀動(dòng)脈介入的有效性及安全性

劉大一王智昊1潘震華李穎

(大慶油田總醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江大慶163001)

〔摘要〕目的探討替格瑞洛對(duì)中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者直接冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的有效性和安全性。方法中高危老年NSTE-ACS行直接PCI的患者，分別應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷預(yù)防心血管血栓事件。觀察兩組30 d心血管事件及出血等不良反應(yīng)情況。結(jié)果替格瑞洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組。替格瑞洛組血管原因死亡率、再發(fā)心肌梗死發(fā)生率、復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血發(fā)生率、腦卒中、冠脈支架血栓形成發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組,兩組的主要出血發(fā)生率無差異。結(jié)論中高危老年NSTE-ACS行直接PCI患者中，與氯吡格雷比，替格瑞洛可顯著降低30 d內(nèi)血管原因死亡率、心肌梗死或腦卒中發(fā)生率，同時(shí)不增加總體主要出血發(fā)生率。

〔關(guān)鍵詞〕替格瑞洛；急性ST段抬高型心肌梗死；直接冠狀動(dòng)脈介入

1吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年病科

第一作者：劉大一(1980-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年心血管疾病研究。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)目前已成為急性冠脈綜合征(ACS)的主要治療方法。血栓相關(guān)缺血事件是非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者介入治療后常見的不良事件〔1〕。對(duì)于ACS患者，圍術(shù)期快速強(qiáng)化抗血小板聚集治療十分重要。替格瑞洛是一種新型抗血小板聚集藥物，是不需代謝活化直接作用的口服ADP受體P2Y12拮抗劑，較氯吡格雷更快、更強(qiáng)和更穩(wěn)定抑制P2Y12受體作用〔1〕。本文觀察替格瑞洛對(duì)中高危老年NSTE-ACS患者行直接PCI治療的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年5月至2014年5月大慶油田總醫(yī)院心血管病中心收治的中高危老年NSTE-ACS患者且同意行急診PCI者260例。中高危NSTE-ACS：指入院前48 h內(nèi)發(fā)作心絞痛，且伴以下任何一項(xiàng)者：心電圖新的ST段壓低或一過性抬高≥1 mm或T波倒置≥3 mm；肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平>正常值上限2倍或肌鈣蛋白I水平>正常值上限：TIMI危險(xiǎn)評(píng)分≥3分〔2〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：任何使用拜阿司匹林片及有氯吡格雷禁忌證，嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩(心率<45次/min)、Ⅱ度Ⅱ型以上房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期、腎衰竭、心源性休克、惡性腫瘤、目前應(yīng)用抗凝藥物治療的患者。

1.2給藥方法及分組患者被隨機(jī)分配接受替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)或氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司)治療，兩組患者年齡、女性、入院時(shí)體重指數(shù)(BMI)、心率、心血管危險(xiǎn)因素、陳舊性心肌梗死、急性前壁心肌梗死、急性下壁心肌梗死、進(jìn)入研究時(shí)肌鈣蛋白I測(cè)定陽性、Killip分級(jí)>2等項(xiàng)目均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者入院時(shí)基線資料比較±s,n=130)

替格瑞洛組先接受負(fù)荷劑量180 mg，隨后的劑量為90 mg，2次/d。氯吡格雷組使用600 mg負(fù)荷劑量，隨后使用75 mg，1次/d維持劑量。所有患者都使用阿司匹林100 mg，1次/d，對(duì)于院外未使用過阿司匹林的患者，給予阿司匹林300 mg負(fù)荷劑量?；颊哓?fù)荷劑量藥物后在知情同意下即刻行冠狀動(dòng)脈造影及冠狀動(dòng)脈介入治療。所有患者均密切隨訪1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組30 d主要終點(diǎn)事件(血管原因死亡、心肌梗死或腦卒中)及次要終點(diǎn)事件(復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血、冠脈支架血栓)及術(shù)后30 d主要出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況(呼吸困難、竇性心動(dòng)過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯、需置入心臟永久起搏器、惡性室性心律失常)。不良事件中主要出血定義：致命性顱內(nèi)出血，血紅蛋白下降≥30 g/L或輸血≥2 U，需要升壓藥物或手術(shù)治療的低血壓；伴心臟壓塞的心包內(nèi)出血；低血容量性休克。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPPSS13.0軟件行單因素方差分析及Pearsonχ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1住院期間兩組治療方案情況比較替格瑞洛組與氯吡格雷組在住院期間抗血栓藥物(阿司匹林、普通肝素、低分子量肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑)及住院期間其他藥物〔β阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、他汀類調(diào)脂藥物、質(zhì)子泵抑制劑〕使用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。兩組從接受第一劑研究藥物到行PCI時(shí)間、在研究期間實(shí)施的有創(chuàng)操作均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。見表2。

2.2兩組患者1個(gè)月內(nèi)終點(diǎn)事件及不良反應(yīng)情況比較表3可見，替格瑞洛組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。替格瑞洛組血管原因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、復(fù)發(fā)嚴(yán)重心肌缺血發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)；兩組間的腦卒中發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)；替格瑞洛組支架血栓形成發(fā)生率低于氯吡格雷組(P<0.05)。主要出血發(fā)生率兩組無顯著性差異(P=0.34)。上消化道出血替格瑞洛組高于氯吡格雷組(P<0.05)，但所有替格瑞洛組上消化道出血均為非致死性的，而氯吡格雷組2例因上消化道大出血死亡。危及生命或需要輸注紅細(xì)胞的出血發(fā)生率替格瑞洛組低于氯吡格雷組(P=0.016)。替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組(P=0.038)。兩組竇性心動(dòng)過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2　兩組患者住院期間的治療情況對(duì)比〔n(%),n=130〕

表3　兩組患者1個(gè)月內(nèi)終點(diǎn)事件及不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

3討論

氯吡格雷起效慢，療效中等，且部分人存在氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)〔3〕，而普拉格雷在抗血小板作用療效增強(qiáng)的同時(shí)致死性出血風(fēng)險(xiǎn)高〔4〕。負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg口服，可于90 min達(dá)到血藥濃度峰值〔5〕，比氯吡格雷起效快，具有更顯著的抗血小板聚集作用。PLATO〔6〕研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能更顯著降低有或無ST段抬高的ACS患者血管原因死亡率、心肌梗死或腦卒中發(fā)生率，同時(shí)不增加總體主要出血發(fā)生率。本研究與PLATO研究結(jié)果一致。分析原因與以下因素有關(guān)：(1)替格瑞洛起效快，尤其對(duì)于中高危NSTE-ACS患者，可更快達(dá)到有效抗血小板聚集作用，防止冠脈支架內(nèi)血栓、無復(fù)流、慢血流。對(duì)于急診PCI患者，由于PCI手術(shù)時(shí)間較短且PCI后停用了肝素，若術(shù)前服用的抗血小板聚集藥物不能及時(shí)起效，會(huì)形成PCI術(shù)后抗栓的空白窗口期，使PCI術(shù)后發(fā)生冠脈支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。而替格瑞洛恰有抗血小板聚集起效快的優(yōu)勢(shì)，ONSET/OFFSET研究〔5,7〕對(duì)比了替格瑞洛與氯吡格雷的血小板抑制作用的起效與失效特點(diǎn)，結(jié)果顯示服用替格瑞洛后30 min，血小板聚集抑制率(IPA)顯著高于氯吡格雷(41%vs8%)，與600 mg氯吡格雷服藥后2 h的IPA相當(dāng)，盡管其入選對(duì)象為穩(wěn)定性心絞痛患者，但結(jié)論表明替格瑞洛較氯吡格雷快速達(dá)到有效抗血小板聚集作用。(2)替格瑞洛無抗血小板聚集抵抗。CREST研究〔8〕中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生冠脈支架急性血栓的患者其血小板聚集反應(yīng)性高，表明血小板高聚集反應(yīng)性是支架血栓的危險(xiǎn)因素，除氯吡格雷起效時(shí)間長(zhǎng)外，氯吡格雷需肝臟CY92C19介導(dǎo)，而CY92C19基因多態(tài)性導(dǎo)致氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物的速度呈現(xiàn)多變性〔9〕，從而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)，這恰是形成PCI術(shù)后血小板聚集反應(yīng)高甚至發(fā)生冠脈支架血栓的重要原因。RESPND研究〔10〕證實(shí)，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗，可有效降低冠脈支架血栓事件。

替格瑞洛的抗血小板聚集作用是可逆的，其抗血小板作用的消退比不可逆P2Y12抑制劑噻吩吡啶類藥物快〔11〕，這對(duì)于嚴(yán)重出血事件或需急診冠狀動(dòng)脈搭橋患者，停用替格瑞洛后血小板可較快恢復(fù)聚集功能，臨床可控性強(qiáng)。另外，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組呼吸困難多見，與替格瑞洛是腺苷三磷酸類似物有支氣管刺激作用，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激及支氣管收縮有關(guān)。在大面積前壁心肌梗死合并心功能不全肺循環(huán)淤血患者，若呼吸困難無法區(qū)分原因，建議替格瑞洛換用氯吡格雷。

本研究為隨機(jī)分組，客觀性相對(duì)強(qiáng)，盡管樣本量較少、隨訪時(shí)間短，但使用替格瑞洛治療中高危老年NSTE-ACS直接PCI患者已顯現(xiàn)出抗血小板聚集作用的優(yōu)勢(shì)，可顯著降低PCI術(shù)后1個(gè)月血管原因死亡率、心肌梗死和腦卒中發(fā)生率，同時(shí)不增加總體主要出血發(fā)生率，故認(rèn)為替格瑞洛在STEMI直接PCI患者抗血小板聚集治療中可取代氯吡格雷。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015-01-13修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：王智昊 (1980-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事老年心血管疾病研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)科室老年病科專項(xiàng)基金(2014年)

〔中圖分類號(hào)〕R473

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6367-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.023