急性白血病患者合并溫和氣單胞菌感染的臨床特征及預(yù)后

張　路，李　劍，周道斌，朱鐵楠

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730

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急性白血病患者合并溫和氣單胞菌感染的臨床特征及預(yù)后

張路，李劍，周道斌，朱鐵楠

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730

摘要：目的描述和分析急性白血病患者合并溫和氣單胞菌感染的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。方法報(bào)道北京協(xié)和醫(yī)院1994至2014年收治的2例急性白血病合并溫和氣單胞菌感染的患者，并通過(guò)PubMed、Medline及中國(guó)醫(yī)院知識(shí)倉(cāng)庫(kù)檢索同期的英文和中文文獻(xiàn)，篩選資料相對(duì)完整的病例進(jìn)行匯總分析。結(jié)果共納入15例急性白血病患者(急性髓系白血病10例、急性淋巴細(xì)胞白血病5例)，男∶女=12∶3，中位年齡49.5歲(27～80歲)。溫和氣單胞菌感染多發(fā)生于粒細(xì)胞缺乏期，以下肢感染為最常見(jiàn)表現(xiàn)(66.7%)。即使早期給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，仍具有較高的死亡率(80%)。經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，死亡的患者有更高的下肢感染率(P<0.01)和更高的感染性休克率(P=0.02)。結(jié)論急性白血病患者合并溫和氣單胞菌感染雖然罕見(jiàn)但致死率高，應(yīng)給予充分的臨床重視。

關(guān)鍵詞：溫和氣單胞菌；急性白血病；下肢感染；感染性休克

ActaAcadMedSin，2015,37(6)：711-714

溫和氣單胞菌屬產(chǎn)氣單胞菌屬，為一種兼性厭氧革蘭氏陰性桿菌，通常存在于自然水體(淡水/海水)中，可感染魚(yú)、爬行動(dòng)物以及哺乳動(dòng)物。對(duì)于人類(lèi)，該菌為機(jī)會(huì)致病菌，多數(shù)情況下可致輕癥感染如傷口感染、胃腸道感染[1]。但在免疫缺陷人群特別是急性白血病患者，溫和氣單胞菌可導(dǎo)致敗血癥、感染性休克，甚至引起死亡[2- 5]。本研究報(bào)道北京協(xié)和醫(yī)院收治的兩例急性白血病合并溫和氣單胞菌感染的患者，并對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，以進(jìn)一步總結(jié)分析此類(lèi)患者的臨床特征和轉(zhuǎn)歸。

資料和方法

資料根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室1994至2014年菌株培養(yǎng)的結(jié)果，結(jié)合病案科整理的診斷信息，收集符合“溫和氣單胞菌”培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性以及存在“急性白血病”診斷的患者共2例。2例患者均為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，血培養(yǎng)證實(shí)溫和氣單胞菌感染。同時(shí)以“Aeromonas”、“Aeromonas sobria”、“Acute leukemia”、“Hematologic malignancy”為關(guān)鍵詞在PubMed和Medline上檢索1994至2014年英文文獻(xiàn)；以“氣單胞菌”、“溫和氣單胞菌”、“急性白血病”、“血液系統(tǒng)惡性腫瘤”為關(guān)鍵詞檢索1994至2014年中國(guó)醫(yī)院知識(shí)倉(cāng)庫(kù)中文文獻(xiàn)。篩選有詳細(xì)臨床資料記錄的文獻(xiàn)，急性白血病診斷需有骨髓檢查證實(shí)，溫和氣單胞菌感染需有病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。臨床資料不完善的病例被排除在外。共納入英文文獻(xiàn)病例9例[2- 4]，中文文獻(xiàn)病例4例[6- 8]，北京協(xié)和醫(yī)院病例2例[病例1：50歲男性，2012年8月確診AML-M2，首程柔紅霉素+阿糖胞苷誘導(dǎo)化療粒細(xì)胞缺乏期(中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 0.06×109/L)(第11天)高熱(最高體溫39.4 ℃)，無(wú)明顯伴隨癥狀、無(wú)休克表現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)性使用亞胺培南治療后退熱，平穩(wěn)度過(guò)粒細(xì)胞缺乏期，后血培養(yǎng)回報(bào)為溫和氣單胞菌，對(duì)亞胺培南、頭孢他啶、左氧氟沙星等多種抗生素敏感，患者順利完成多次化療，未再次出現(xiàn)顯著感染并發(fā)癥。病例2：64歲男性，因“皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑3個(gè)月余，右頸部腫物1周” 擬診“急性白血病”，于2013年7月4日收入本院。經(jīng)骨髓涂片及免疫分型檢查，考慮診斷為AML-M0；2013年7月6日患者無(wú)誘因高熱(最高體溫40.0 ℃)(尚未開(kāi)始誘導(dǎo)化療)，伴隨癥狀不明顯，加予亞胺培南經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，次日患者出現(xiàn)左側(cè)小腿疼痛，并逐漸出現(xiàn)捻發(fā)音及血皰樣皮疹(圖1)，同時(shí)迅速出現(xiàn)感染性休克及多臟器功能不全(呼吸衰竭、急性腎損傷)、橫紋肌溶解(肌酸肌酶2 769 U/L，肌紅蛋白1 984 μg/L)，加用替考拉寧，去甲腎上腺素升壓，并予呼吸機(jī)輔助呼吸后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房。其后患者病情仍持續(xù)惡化，左下肢病損范圍擴(kuò)大，考慮存在骨筋膜室綜合征并建議截肢治療，患者放棄手術(shù)，于2014年7月8日自動(dòng)出院后死亡；2014年7月10日血培養(yǎng)鑒定結(jié)果回報(bào)：溫和氣單胞菌，對(duì)亞胺培南、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、左氧氟沙星等均敏感]。

方法收集入選患者的臨床特點(diǎn)(包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、起病月份、白血病治療、合并感染情況、抗感染治療情況等)及轉(zhuǎn)歸信息(將血培養(yǎng)證實(shí)陽(yáng)性的當(dāng)次發(fā)熱后30 d內(nèi)死亡定義為感染相關(guān)死亡)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。首先對(duì)上述臨床特點(diǎn)進(jìn)行描述總結(jié)，采用卡方檢驗(yàn)(四格表)分析患者臨床特點(diǎn)與感染相關(guān)死亡的關(guān)系，尋找患者死亡的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

入選患者基本特征15例患者男女比例為12∶3，平均年齡為49.0歲(27～80歲)?；A(chǔ)疾病AML∶急性淋巴細(xì)胞白血病=10∶5；起病月份均在5～9月(均為北半球病例)；93.3%(14/15)的患者曾在感染前接受化療，其中5例患者處于完全緩解后的鞏固化療階段；93.3%(14/15)的患者在感染時(shí)存在粒細(xì)胞缺乏。

圖 1左下肢皮膚血皰

Fig 1Hemorrhagic vesicles on the lower left limb

感染及死亡率15例患者中10例表現(xiàn)為下肢感染/壞死，均死亡；2例表現(xiàn)為肺部感染，均死亡(感染相關(guān)死亡：血培養(yǎng)證實(shí)陽(yáng)性的當(dāng)次發(fā)熱后30 d內(nèi)死亡)；2例表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉，1例僅表現(xiàn)為發(fā)熱，此3例均未死亡。死亡率為80%(12/15)。

抗感染治療所有患者均在早期經(jīng)驗(yàn)性加用廣譜抗生素治療，在11例有病原藥敏結(jié)果的患者中，8例成功進(jìn)行早期抗生素覆蓋，但其中仍有7例死亡。

手術(shù)干預(yù)10例出現(xiàn)下肢壞死、感染的患者中，4例曾有外科建議截肢或切開(kāi)引流。其中1例行截肢手術(shù)(其余3例因家屬意見(jiàn)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等未實(shí)施)，但該例患者仍死亡。

感染相關(guān)死亡危險(xiǎn)因素分析以感染相關(guān)死亡為終點(diǎn)，使用卡方檢驗(yàn)分析前述臨床特點(diǎn)與死亡的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示死亡的患者有更高的下肢感染率(P<0.01)和更高的感染性休克率(P=0.02)，對(duì)于存在上述臨床情況(下肢感染、感染性休克)的患者，需警惕不良預(yù)后(所有出現(xiàn)下肢感染、壞死的患者，不論手術(shù)與否，均死亡)。此外，即使早期給予敏感的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療(根據(jù)藥敏結(jié)果)，并不能有效改善患者的預(yù)后(P=0.52)(表1)。

討論

溫和氣單胞菌是一種革蘭陰性桿菌，常存在于自然水體中。該菌毒力較弱[1]，為機(jī)會(huì)致病菌，但對(duì)于免疫抑制患者(如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者粒細(xì)胞缺乏期)仍可能造成致命性感染。盡管有研究稱感染患者多有自然水源接觸史[9]，但本研究顯示所有感染該菌的白血病患者[2- 4，6- 8]均無(wú)明確水源接觸史，故并非僅有自然水源接觸史的患者需考慮此菌感染。本研究白血病患者出現(xiàn)溫和氣單胞菌感染后，下肢感染率達(dá)66.7%，且多為血皰樣，伴壞死性筋膜炎[3- 4]及骨筋膜室綜合征(與該菌產(chǎn)氣特點(diǎn)相關(guān))。統(tǒng)計(jì)分析表明下肢感染為患者早期死亡的危險(xiǎn)因素。下肢感染更為常見(jiàn)，這可能與本研究以中老年男性為主(中位年齡49.5歲，男性占12/15)，可能存在下肢動(dòng)脈粥樣硬化等影響下肢血供的因素(動(dòng)脈粥樣硬化下肢發(fā)生率超過(guò)上肢[10])，而局部血供不佳，則更易感染。一旦出現(xiàn)下肢皮膚軟組織感染，形成血皰、壞死性筋膜炎等，局部壓力高，進(jìn)一步影響血流，不僅全身抗感染治療效果差，而且從理論上講，若不能早期外科引流減壓，死亡率較高。

表 1　感染相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素分布情況

*2例缺乏原發(fā)病緩解狀態(tài)的信息；**4例缺乏培養(yǎng)藥敏信息；***混合感染定義為：病原學(xué)培養(yǎng)找到除溫和氣單胞菌之外的其他病原體

*information on the remission of underlying leukemia is not available in two patients；**data on drug sensitivity were not available in four patients；***mixed infections were defined as：cultures revealed other pathogens besides Aeromonas sobria

本研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)為：此類(lèi)患者感染性休克的比率高達(dá)80%，而感染性休克亦是早期死亡的危險(xiǎn)因素。在免疫抑制患者中，氣單胞菌感染其感染性休克的發(fā)生率較高[11]，一方面與患者基礎(chǔ)情況相關(guān)，另一方面是該菌能夠分泌溫和氣單胞菌絲氨酸蛋白酶，可通過(guò)人體激肽系統(tǒng)導(dǎo)致血管滲漏，導(dǎo)致血壓降低[12]。

盡管溫和氣單胞菌多數(shù)情況下對(duì)喹諾酮類(lèi)、三代頭孢、磺胺、碳青霉烯類(lèi)抗生素均敏感，普通患者感染一般較短療程(腹瀉：療程3日；傷口感染：7～10日；菌血癥：2周)[1]即可痊愈，但本研究即使實(shí)現(xiàn)成功地早期經(jīng)驗(yàn)性抗生素覆蓋，大部分患者仍然死亡。該現(xiàn)象可部分由前述因素(易致肢體皮膚感染和感染性休克)解釋。

最后，對(duì)于出現(xiàn)壞死性筋膜炎/骨筋膜室綜合征的患者，是否應(yīng)該積極進(jìn)行截肢或切開(kāi)引流等外科手術(shù)治療尚未有定論。理論上局部切開(kāi)引流可起到減壓并協(xié)助控制感染的效果，但由于該類(lèi)患者基礎(chǔ)疾病重，且多有難以糾正的休克以及合并血小板減少等不利因素，故外科手術(shù)常難以進(jìn)行[3- 4]。

由于本研究為文獻(xiàn)回顧性分析，盡管已盡量排除了臨床資料不全的病例，但仍有少量患者缺乏部分相關(guān)臨床信息。此外，考慮到文獻(xiàn)報(bào)道的病例傾向于嚴(yán)重感染患者，故本研究可能存在一定的偏倚。即便如此，本研究結(jié)果顯示：溫和氣單胞菌是一種較罕見(jiàn)病原菌，可在急性白血病等免疫缺陷患者導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生。即使早期給予敏感的抗生素治療，仍具有極高的病死率，尤其是存在下肢感染和/或合并感染性休克時(shí)。

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·論著·

Effects of Rapamycin and Rapamycin-loaded Poly(lactic-co-glycolic)Acid Nanoparticles on Apoptosis and Expression of bcl- 2 and p27kip1Proteins of Human Umbilical Arterial Vascular Smooth Muscle Cell Aeromonas Sobria Infection in Patients with Acute Leukemia：Clinical Features and Outcome

ZHANG Lu，LI Jian，ZHOU Dao-bin，ZHU Tie-nan

Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZHU Tie-nanTel：010- 69155027，E-mail：ZhuTN@pumch.cn

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the clinical features and outcome of patients with acute leukemia and Aeromonas sobria infection. MethodsThe clinical data of two patients from Peking Union Medical College Hospital from 1994 to 2014 as well as patients reported in English literature (from PubMed and Medline databases) and Chinese literature (China Hospital Knowledge Database) during the same period were retrospectively analysed. Data were extracted and analyzed using Chi-square tests. ResultsTotally 15 patients worldwide were available for analysis with a male-to-female ratio of 12∶3 and an acute myeloid leukemia to acute lymphoblastic leukemia ratio of 10∶5. The median age was 49.5 years (range：27- 80 years). Most patients were neutropenic at the time of onset of fever，and the most common manifestation was lower limb infection (66.7%). Despite empirical antibiotics treatment，the mortality was still as high as 80%. Chi-square tests revealed that among the dead patients，the rates of lower limb infection (P<0.01) and septic shock (P=0.02) were significantly higher. ConclusionAeromonas sobria infection is an uncommon but highly fatal condition that requires special attention in clinical settings.

Key words：Aeromonas sobria；acute leukemia；lower limb infection；septic shock

收稿日期：(2015- 01- 19)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.06.012

中圖分類(lèi)號(hào):R557+.3；R557+.4；R515.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2015)06- 0711- 04

通信作者：朱鐵楠電話：010- 69155027，電子郵件：ZhuTN@pumch.cn