成人慢性活動(dòng)性EB病毒感染2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 穎， 鐘冊俊， 黃 亮， 呂曉菊

成人慢性活動(dòng)性EB病毒感染2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 穎， 鐘冊俊， 黃 亮， 呂曉菊

目的 對成人慢性活動(dòng)性EB病毒（ CAEBV）感染報(bào)道和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高對成人CAEBV的認(rèn)識。方法 對2例確診為CAEBV感染患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療反應(yīng)及病程發(fā)展，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析CAEBV的特征。結(jié)果 2例患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查符合CAEBV感染的臨床特征，1例門診隨訪EBV-DNA陽性，1例失訪。結(jié)論 成人CAEBV感染的臨床表現(xiàn)多樣化，病情進(jìn)展快，治療反應(yīng)不佳，必要時(shí)需結(jié)合病理活檢，以期早期診斷CAEBV，采取積極治療措施。

EB病毒感染； 慢性； 活動(dòng)性； 成人

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），又稱人類皰疹病毒4型（HHV-4），屬皰疹病毒科γ亞科，在Burkitt淋巴瘤的組織培養(yǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是首先被發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)的病毒［1］。急性EB病毒感染表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥，大多預(yù)后良好，個(gè)別患者病情遷延，反復(fù)發(fā)作或持續(xù)出現(xiàn)類似傳染性單核細(xì)胞增多癥的癥狀，同時(shí)伴有外周血高EBV-DNA載量，目前通常用“慢性活動(dòng)性EB病毒（CAEBV）感染”來定義這一疾病。本文報(bào)道2例CAEBV感染，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)資料，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1　臨床資料

病例1 患者男性，20歲，因“反復(fù)發(fā)熱4個(gè)月余，惡心、嘔吐3 d”入院。4個(gè)月前患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.2 ℃，伴咽后壁腫痛，鼻塞，腹瀉，解黑色水樣便10次/d，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療（具體不詳）后腹瀉好轉(zhuǎn)出院。出院后反復(fù)出現(xiàn)午后發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.5～39.0 ℃，伴盜汗。2個(gè)月前檢測EBV-VCA-IgA 8.56 S/CO陽性，EBVDNA ＜1×103copies/mL，骨髓涂片、活檢及流式細(xì)胞學(xué)檢查無明顯異常，鼻咽頂部淋巴組織活檢EB病毒編碼小RNA原位雜交檢測（EBER1/2-ISH）陰性，C反應(yīng)蛋白（CRP）9.86 mg/L，T細(xì)胞亞群示CD3 0.73，CD4 0.27↓，CD8 0.36↑，CD4/ CD8比值0.74↓。診斷為“EB病毒感染可能”，予更昔洛韋 250 mg，每12小時(shí)1次靜脈滴注2周，體溫較前降低，仍有間歇發(fā)熱，出院后繼續(xù)服用阿昔洛韋抗病毒。3 d前突發(fā)惡心、嘔吐。2 d前口腔上腭部左側(cè)舌腭弓區(qū)黏膜出現(xiàn)0.5 cm黃白色水泡，再次入我科。查體可見咽部充血，雙側(cè)頸部及腹股溝捫及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動(dòng)，肝臟肋下約5 cm，雙側(cè)腎區(qū)輕微叩痛，其他陰性。入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC） 3.8×109/L，中性粒細(xì)胞（N）0.70，淋巴細(xì)胞（L） 0.16，單核細(xì)胞（M）0.12，其余正常，血生化示球蛋白 35.8 g/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.61 mmol/L，堿性磷酸酶 144 U/L，乳酸脫氫酶 283 U/L，羥丁酸脫氫酶 222 U/L，EB病毒衣殼抗原IgA抗體（EBV-VCA-IgA）8.77 S/CO陽性，EB病毒早期抗原IgG抗體（EBV-EAD-IgG）5.36 S/CO，EBV-DNA 7.85×103copies/mL；上腹部增強(qiáng)CT示“肝脾腫大；肝內(nèi)淋巴淤滯改變，肝胃韌帶、腸系膜及腹膜后淋巴結(jié)增多、增大”，再次予更昔洛韋250 mg，每12小時(shí)1次靜脈滴注抗病毒治療2周。左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢示：“淋巴組織增生，以濾泡間區(qū)增生為主，增生的細(xì)胞中等大小，核形不規(guī)則，免疫組化染色呈CD3（+）、CD3ε（+）、CD2（+）、CD5（+）、CD56（－）、TdT（－）、granzyme B（－）、Ki-67陽性率約為20 %；EBER原位雜交（+）（20 %）。PCR檢測未檢出TCR-γ基因重排。病理診斷為“EB病毒陽性T細(xì)胞淋巴增殖性疾病，A1級，即多形性組織學(xué)特征，多克隆性T細(xì)胞增生?！毖颈彼岚被D(zhuǎn)移酶（ALT） 120 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 84 U/L。換用膦甲酸鈉3 g每日1次靜脈滴注、重組人干擾素α 2b 300萬U隔日皮下注射、潑尼松口服治療2周，患者體溫降至正常，咽部不適改善，頸部淋巴結(jié)明顯縮小，復(fù)查血常規(guī)WBC 2.76×109/L，N 0.40，L 0.38，M 0.02，EBVDNA＜1×103copies/mL，病情好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)干擾素治療。2年后隨訪發(fā)現(xiàn)患者因反復(fù)發(fā)熱于我院血液科先后行門冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松（LVD）、環(huán)磷酰胺+長春地辛+表阿霉素+潑尼松+吉西他濱（CHOPG）及“亞砷酸+干擾素+更昔洛韋”治療4個(gè)月，目前門診檢測EBVDNA為1.18×103copies/mL，無發(fā)熱等不適。

病例2 患者男性，31歲，因“反復(fù)發(fā)熱7個(gè)月余”入院。近7個(gè)月余無明顯誘因出現(xiàn)間歇發(fā)熱，體溫最高40 ℃，伴夜間盜汗。自患病以來體質(zhì)量下降5 kg。19歲時(shí)曾患肺結(jié)核，已治愈。家族史無特殊。體檢：咽部充血，口腔內(nèi)及會陰部見潰瘍，已干燥。雙側(cè)腹股溝可觸及數(shù)粒腫大淋巴結(jié)。入院后查血常規(guī)WBC 2.09×109/L，N 0.66，L 0.10，M 0.02，血沉 7.0 mm/h，肝功能ALT 64 U/L，AST 78 U/L， CRP 58.2 mg/L。EBV-VCA-IgA 4.34 S/CO（陽性），EBV-EAD-IgG 5.89S/CO（陽性），EBVDNA 1×103copies/mL，T細(xì)胞亞群百分比CD3 0.86↑，CD4 0.27↓，CD8 0.55↑，CD4/CD8 0.49↓。血清結(jié)核抗體陽性。腹部彩色多普勒超聲（彩超）提示“脾臟腫大”，淋巴結(jié)彩超示“雙側(cè)頜下及左側(cè)腹股溝區(qū)查見淋巴結(jié)，皮質(zhì)稍增寬：反應(yīng)性增生？”胸部CT示“左側(cè)腋窩部分淋巴結(jié)稍增大?！北茄什吭鰪?qiáng)CT掃描示“鼻咽、口咽壁腫脹增厚”。鼻咽喉鏡檢查示“左鼻腔糜爛性改變”，病理活檢示“右下鼻甲黏膜慢性炎伴淋巴組織增生”。骨髓穿刺病理示“見一些中等大小核形不規(guī)則淋巴樣細(xì)胞呈灶性分布，并伴灶性及凝固性壞死，免疫組化染色：淋巴樣細(xì)胞呈CD3ε（+），CD20（－），CD56（－）、granzymeB（部分+）、CD30（－）；EBER1/2原位雜交（+），網(wǎng)狀纖維略有增加（+）。目前骨髓病變考慮：肉芽腫性炎伴壞死，不能排除結(jié)核可能；EB病毒陽性T細(xì)胞淋巴增殖性疾病待排”。腹股溝淋巴結(jié)活檢示“淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大致存在，竇開放，有吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象，病理學(xué)診斷為EBV（+）T細(xì)胞性淋巴增殖性疾?。ǘ嘈托?，多克隆性）”，流式細(xì)胞學(xué)（FCM）分析：“異常NK細(xì)胞約占10 %”。予更昔洛韋250 mg靜脈滴注，每8小時(shí)1次，予退熱、升白細(xì)胞等對癥支持治療。住院期間復(fù)查WBC 1.72×109/L，N 0.73，L 0.22，M 0.05?；颊呷蚤g歇發(fā)熱，多波動(dòng)于37～38 ℃。治療23 d后，患者癥狀較前稍好轉(zhuǎn)，要求自動(dòng)出院返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。追蹤隨訪該患者失訪。

2　討論

CAEBV感染是一個(gè)臨床概念，病理學(xué)上表現(xiàn)為淋巴組織增殖性疾病。根據(jù)所感染的淋巴細(xì)胞類型，CAEBV感染分為T淋巴細(xì)胞型、NK淋巴細(xì)胞型和B淋巴細(xì)胞型。CAEBV的主要患病人群曾一度被認(rèn)為是兒童及青少年，KIMURA等［2］一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，發(fā)病的平均年齡為11.3歲。但近年符合CAEBV感染臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的成人患者病例報(bào)道越來越多。ARAI等［3］對23例成人CAEBV感染病例統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)87 %的患者中EBV主要侵及T淋巴細(xì)胞；而兒童患者多為T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞受損。

CAEBV感染的臨床表現(xiàn)以類似傳染性單核細(xì)胞增多癥的癥狀為主，也可表現(xiàn)為貧血、血小板減少、全血細(xì)胞減少、肝功能異常、葡萄膜炎、口腔潰瘍、心肌炎、顱內(nèi)基底節(jié)鈣化或皮膚損害（蚊叮超敏反應(yīng)、牛痘樣水皰）等。少見癥狀包括廣泛性肌炎、肺動(dòng)脈高壓等，常見于兒童及青少年患者［4-5］。CAEBV感染的臨床表現(xiàn)多樣化，需注意與成人Still's病、自身免疫性淋巴組織增生性綜合征、過敏性紫癜等鑒別［6-9］。以上2例患者均為成人，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱為主，全身多處淋巴結(jié)腫大，其他系統(tǒng)癥狀并不典型，因此初期診斷較為困難。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)CAEBV感染還可能通過自身免疫機(jī)制引起小腦共濟(jì)失調(diào)［10］。

實(shí)驗(yàn)室檢查，外周血EBV-DNA多大于102.5 copies/mL［11］。大多數(shù)患者表現(xiàn)出EBV相關(guān)抗體的明顯異常，研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞型CAEBV感染患者比B淋巴細(xì)胞型CAEBV感染患者對溶解蛋白的抗體滴度更高［12］。但也有部分CAEBV感染患者抗VCA及抗EA抗體IgG并不完全升高，可能與免疫應(yīng)答缺陷、個(gè)體差異及實(shí)驗(yàn)室檢測方法差異等有關(guān)，故目前認(rèn)為抗體滴度改變并非診斷所必需［3，13］。細(xì)胞因子如白介素（IL）-1β，IL-10，干擾素（IFN）-γ升高，被認(rèn)為是引起CAEBV感染炎性癥狀中的重要因子［14-15］。其他包括肝功能異常（ALT、AST升高）、乳酸脫氫酶升高、羥丁酸脫氫酶升高、低白蛋白與高球蛋白血癥、血沉增快、鐵蛋白升高、血清膽固醇降低、高密度脂蛋白降低等［5，16-18］。本文報(bào)道的病例中T細(xì)胞亞群百分比異常，多為CD8升高。關(guān)注以上血液學(xué)變化有助于病情的判斷。另外有研究指出，在CAEBV 感染患者中，一些 EBV miRNAs，尤其是miR-BART2-5p、13 、 15，可能成為反映疾病嚴(yán)重程度或預(yù)后的分子標(biāo)志［19］。骨髓活檢可見EBV陽性細(xì)胞浸潤、骨髓增生低下或噬血現(xiàn)象等［3，18，20］，淋巴結(jié)活檢可表現(xiàn)為反應(yīng)性增生、CD3（+）細(xì)胞浸潤或細(xì)胞異型性［3］。通過原位雜交法檢測相關(guān)病理組織如淋巴結(jié)、皮損處，可發(fā)現(xiàn)存在EBV編碼RNA（EBV-encoded RNA，EBER）［18，21］，EBER被認(rèn)為是可準(zhǔn)確檢測和定位潛伏性EBV感染的最佳方法［22］。

目前多采用2005年OKANO等［11］修訂后的CAEBV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大，同時(shí)伴其他系統(tǒng)的并發(fā)癥；②出現(xiàn)異?？笶BV抗體包括抗VCA抗體和抗EA抗體升高［EBV-VCA-IgG≥1∶640和EBV-EA-IgG≥ 1∶160；存在EBV-VCA-IgA和（或）EBV-EA-IgA］，和（或）檢測到受累組織EBV-DNA陽性；③慢性癥狀不能用其他疾病解釋。同時(shí)滿足以上3條才能診斷為CAEBV感染。修訂后的標(biāo)準(zhǔn)并不強(qiáng)調(diào)病程需≥6個(gè)月。由于個(gè)體差異等，部分患者的抗EBV抗體并不升高，提示血清EBV-DNA載量是更準(zhǔn)確方便的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。另外這一標(biāo)準(zhǔn)還推薦了檢測組織和外周血中的EB病毒DNA、RNA及組織病理學(xué)和免疫學(xué)等特殊實(shí)驗(yàn)室方法。本次報(bào)道中2例患者EBV-DNA及EB病毒相關(guān)抗體均為陽性，但病例2 EBV-DNA載量不高，實(shí)驗(yàn)室檢查中淋巴結(jié)或骨髓活檢病理診斷明確EBER陽性，臨床診斷考慮為CAEBV感染。因此在臨床診療中懷疑CAEBV感染而EBV-DNA或相關(guān)抗體證據(jù)不足時(shí)，應(yīng)結(jié)合病理活檢綜合判斷。

CAEBV感染總體轉(zhuǎn)歸不良，尤其是成人型惡化程度較兒童型更為嚴(yán)重。KIMURA等［2］研究發(fā)現(xiàn)年齡大于8周歲預(yù)后不佳，T淋巴細(xì)胞型CAEBV感染較NK淋巴細(xì)胞型預(yù)后差。亞洲和拉丁美洲地區(qū)臨床上多發(fā)展為NK/T細(xì)胞淋巴瘤［23］，國內(nèi)有最終進(jìn)展為大B細(xì)胞淋巴瘤的少量報(bào)道［24］。另有報(bào)道嚴(yán)重CAEBV感染患者在B細(xì)胞淋巴瘤病史的基礎(chǔ)上再發(fā)T細(xì)胞淋巴增殖性疾?。?5］。CAEBV患者病死率高與其嚴(yán)重并發(fā)癥也密切相關(guān)，包括間質(zhì)性肺炎、多器官功能衰竭、淋巴組織細(xì)胞增生性噬血細(xì)胞綜合征等［2，26］?？梢酝ㄟ^評估器官損害和觀測EBV載量來確定預(yù)后不良的程度［10，13，15，27］。

CAEBV感染臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，患者出現(xiàn)慢性發(fā)熱時(shí)應(yīng)關(guān)注該病可能，因慢性感染和免疫缺陷可能出現(xiàn)IgA甚至IgG陰性的情況，故測定EBVDNA尤為重要。迄今尚無CAEBV感染診治標(biāo)準(zhǔn)指南。臨床上嘗試過多種治療方案，效果非常有限。早期造血干細(xì)胞移植是目前公認(rèn)的唯一有效治療方法，但其本身也有潛在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镃AEBV感染患者發(fā)生器官移植相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)較高［28］，臨床需慎用。最近有研究指出，硼替佐米（bortezomib）及丙戊酸（valproic acid）2種藥物可能有治療作用［21］，其確切療效還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

綜上所述，CAEBV感染由于臨床癥狀不典型，容易延誤診治，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對此病的認(rèn)識，及早明確病因，長程監(jiān)測EBV病毒活動(dòng)情況，有助于及時(shí)治療及改善預(yù)后。

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Adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection: report of two cases and literature review

LIU Ying， ZHONG Cejun， HUANG Liang， Lü Xiaoju. （Center for Infectious Diseases， West China Hospital，Sichuan University， Chengdu 610041， China）

Objective To report two cases of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus （CAEBV） infection， and review the relevant literature to improve the awareness of this disease. Methods The clinical data of 2 CAEBV patients were analyzed retrospectively. We also summarized the current understanding of CAEBV and described recent progress of CAEBV research. Results Two patients were diagnosed with CAEBV. The follow-up data showed that viral load was still detectable in one patient. The other patient lost to follow up. Conclusions The clinical presentations of CAEBV are diverse and nonspecific. The disease is progressive and more aggressive than the childhood-onset cases. The viral load in peripheral blood plays an important role in assessing patients' conditions and planning therapeutic strategies. Viral load combined with tissue biopsy is an effective way for early diagnosis of this disease.

Epstein-Barr virus infection； chronic； active infection； adult onset

·論著·

R373

A

1009-7708（2016）01-0041-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.009

四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，成都 610041。

劉穎（1989—），女，碩士，醫(yī)師，主要從事感染性疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。

呂曉菊，E-mail： lvxj3369@163.com。

2015-04-12

2015-07-10