1例食管－胃底靜脈曲張出血伴譫妄的治療實(shí)踐與分析

梁游天，馮 瑾，金曉玲，陳萬(wàn)生

（中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）

1例食管－胃底靜脈曲張出血伴譫妄的治療實(shí)踐與分析

梁游天，馮 瑾，金曉玲，陳萬(wàn)生

（中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003）

目的 探討臨床藥師在消化內(nèi)科食管－胃底靜脈曲張伴出血患者治療中的作用。方法 結(jié)合食管－胃底靜脈曲張出血的治療原則及具體病例，給予1例患者抑酸、抗感染、止血、降門靜脈壓力、補(bǔ)液等措施。臨床藥師在治療過程中重點(diǎn)關(guān)注抗菌藥物選擇、糖皮質(zhì)激素使用和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。結(jié)果 醫(yī)生采納臨床藥師建議，患者相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)。結(jié)論 臨床藥師參與治療，提出合理建議，監(jiān)護(hù)藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，從而保障臨床合理用藥。

食管－胃底靜脈曲張出血；譫妄；抗菌藥物；糖皮質(zhì)激素；藥品不良反應(yīng)

乙型肝炎在我國(guó)發(fā)病率較高，其中部分患者可發(fā)展為肝硬化，食管－胃底靜脈曲張出血是肝硬化較常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，首次出血病死率可達(dá)50% ～60%。食管－胃底靜脈曲張出血的特點(diǎn)是出血量大、來(lái)勢(shì)迅猛、病情兇險(xiǎn)、病死率高，如治療不及時(shí)，患者可能出現(xiàn)大出血而休克，嚴(yán)重威脅生命，其已經(jīng)成為肝硬化最主要的死亡原因[2]。筆者總結(jié)了臨床藥師參與食管－胃底靜脈曲張出血患者的治療經(jīng)過和因藥物引起譫妄不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和處理，以供參考。

1 病例資料

患者女，71歲，腹圍增大4年，4 d前無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，15 min后被家屬喚醒。醒后無(wú)明顯誘因便血3次，呈暗紅色，可見血凝塊，每次量約200 mL，伴嘔鮮血1次，量約150 mL，無(wú)心慌、大汗、心悸、腹痛等不適，至我院急救科就診，血壓85／50 mmHg，血紅蛋白58 g／L，予止血、抗感染、降低門脈壓力、輸血、補(bǔ)充纖維蛋白原、升壓等治療，未再出現(xiàn)嘔血，但仍每天解暗紅色大便3次，每次量約100 mL，為行進(jìn)一步治療入院。既往史：病態(tài)竇房結(jié)綜合征10余年，平日心率40～50次左右；支氣管哮喘史8年。入院診斷：食管－胃底靜脈曲張破裂出血；乙肝肝硬化失代償期，Child－Pugh B級(jí)。

2 治療藥物和經(jīng)過

第1天：白細(xì)胞1．5×109／L，紅細(xì)胞2．2×1012／L，血小板14×109／L，粒細(xì)胞1．13×109／L，均較正常值減少，且合并肝硬化門靜脈高壓性出血，易并發(fā)感染。予頭孢他啶2 g，每12 h 1次，抗感染；泮托拉唑40 mg，12 h 1次，抑制胃酸；奧曲肽1．2 mg微泵，維持24 h，降低門靜脈壓；維生素K110 mg，每日1次；注射用血凝酶4 IU，每日1次止血；重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液150 μg，每日1次，升粒細(xì)胞。禁食。

第3天：暗紅色便1次，兩肺散在濕羅音及哮鳴音，結(jié)合患者既往有哮喘病史，考慮哮喘發(fā)作。醫(yī)生予甲潑尼龍40 mg，每日2次，快速緩解哮喘癥狀。臨床藥師認(rèn)為，甲潑尼龍為糖皮質(zhì)激素，有引發(fā)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，且患者為老年女性，一般情況較差，近期有消化道活動(dòng)性出血，如誘發(fā)再次出血可能危及生命。建議使用鹽酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，從1撳作為起始劑量，如沒有達(dá)到充分支氣管擴(kuò)張作用，可逐漸增加劑量，每24 h不超過8撳。醫(yī)生采納臨床藥師建議。

第4天：行內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射治療，術(shù)中部分血液吸入肺部。夜間咳嗽劇烈，伴咳痰，痰中帶少量暗紅色血絲。

第5天：懷疑吸入性肺炎，予莫西沙星0．4 g，每日1次抗感染；氨溴索60 mg，每日3次化痰。飲食流質(zhì)。

第7天：咳嗽好轉(zhuǎn)，體溫正常，有輕微腹脹，無(wú)嘔血、黑便。螺內(nèi)酯片40 mg，每日1次；呋塞米片20 mg，每日1次，利尿，減輕腹腔積液。上消化道出血停止，停用頭孢他啶。飲食半流。

第10天：發(fā)熱，體溫38～39℃，伴畏寒，輕微咳嗽，無(wú)腹痛，雙肺散在濕羅音及哮鳴音，考慮吸入性肺炎合并哮喘發(fā)作。臨床藥師認(rèn)為，患者目前使用莫西沙星6 d后發(fā)熱，中性粒細(xì)胞84%，考慮二重感染，可能出現(xiàn)莫西沙星耐藥。建議停用莫西沙星，改用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1．5 g，每12 h 1次經(jīng)驗(yàn)治療，同時(shí)送痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)。醫(yī)生采納臨床藥師建議。

第11天：體溫38．5℃，伴明顯氣急，咳痰加重，雙肺散在濕羅音及哮鳴音，右肺呼吸音明顯減弱。予地塞米松針10 mg，每日1次；氨茶堿針0．25 g，每日3次。臨床藥師建議使用甲潑尼龍40 mg／d，同時(shí)加強(qiáng)胃黏膜保護(hù)，防止再次出血。根據(jù)《中國(guó)支氣管哮喘防治指南》，地塞米松為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，對(duì)丘腦－垂體－腎上腺軸抑制作用較大，一般不做推薦用藥，只在缺乏甲潑尼龍等藥品時(shí)使用[3]。醫(yī)生采納臨床藥師建議。

第12天：體溫38℃，一般情況欠佳，哮鳴音減少但仍氣急明顯。胸部X線攝片示雙肺炎癥，右側(cè)胸腔積液。予胸腔穿刺置管術(shù)，引流積液。痰培養(yǎng)觀察革蘭陽(yáng)性(G＋)球菌和革蘭陰性(G－)桿菌。

第14天：氣急明顯緩解，未聞及哮鳴音，繼續(xù)之前治療方案。臨床藥師建議，患者已使用甲潑尼龍3 d，哮喘癥狀緩解，痰培養(yǎng)陽(yáng)性，為防止其促進(jìn)感染擴(kuò)散，建議停用甲潑尼龍。醫(yī)生采納臨床藥師建議。

第16天：胸腔積液培養(yǎng)示糞腸球菌和屎腸球菌，利奈唑胺、萬(wàn)古霉素敏感。痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌，頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦敏感；白念珠菌，氟康唑、伏立康唑敏感。呼吸科會(huì)診結(jié)果顯示，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱藥敏)結(jié)果和胸部CT，予利奈唑胺0．6 g，每12 h 1次；伏立康唑第1天，400 mg，每12 h 1次，后200 mg，每12 h 1次。

第17天：心內(nèi)科會(huì)診考慮房顫，予去乙酰毛花苷0．2 mg，必要時(shí)。血小板危急值16×109／L，輸血小板1單位，無(wú)發(fā)熱、畏寒、皮疹、呼吸困難等不適。

第18天：夜間出現(xiàn)譫妄，有咳嗽咳痰。

第 19天：一般情況欠佳，仍呈譫妄狀態(tài)，血氨23 μmol／L，結(jié)合血?dú)夥治鼋Y(jié)果，排除肝性腦病可能。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？紤]利奈唑胺引起精神不良反應(yīng)，停藥。肌酐42 μmol／L，改為萬(wàn)古霉素1 g，每12 h 1次。

第22天：一般情況欠佳，譫妄狀態(tài)未改善。體溫36．5℃，白細(xì)胞16×109／L，中性粒細(xì)胞92．8%，超敏C反應(yīng)蛋白13．1 mg／L，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)陰性。臨床藥師認(rèn)為，譫妄可能為伏立康唑引起，且目前真菌試驗(yàn)結(jié)果陰性，建議停用伏立康唑。醫(yī)生采納臨床藥師建議。

第24天：神志清楚，譫妄癥狀明顯好轉(zhuǎn)。中午突然出現(xiàn)間斷嘔鮮血，可能為硬化劑治療后食管潰瘍累及血管可能。加強(qiáng)抑酸、降門脈壓力、補(bǔ)液、輸血支持等對(duì)癥治療。

第26天：夜間再次出現(xiàn)間斷嘔鮮血，伴胸悶、氣促、腹痛、腹脹。搶救無(wú)效死亡。

3 分析

3．1 抗菌藥物的選擇

肝硬化急性靜脈曲張破裂活動(dòng)性出血時(shí)存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，早期預(yù)防性使用抗菌藥物有助于止血，減少再出血，從而降低門靜脈壓，同時(shí)抗菌藥物能有效控制細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥，提高存活率[4－5]。可使用喹諾酮類或頭孢類抗菌藥物。患者入院后使用頭孢他啶合理。

患者在內(nèi)鏡下食管靜脈曲張硬化劑注射治療過程中血液吸入肺部，后有劇烈咳嗽伴咳痰，懷疑吸入性肺炎。吸入性肺炎是指吸入食物、口咽分泌物、胃內(nèi)容物及其他液體或固體物質(zhì)引起的肺化學(xué)性或合并細(xì)菌性炎癥。因老年患者吸入性肺炎的臨床表現(xiàn)不典型[6]，在病原菌培養(yǎng)前經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物對(duì)治療轉(zhuǎn)歸具有重要意義，可選擇廣譜抗菌藥物[7]。莫西沙星抗菌譜覆蓋革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌、厭氧菌，選用合理。

患者使用莫西沙星6 d后發(fā)熱，中性粒細(xì)胞84%。臨床藥師考慮患者二重感染可能或莫西沙星出現(xiàn)耐藥，建議停用莫西沙星，改用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經(jīng)驗(yàn)治療，同時(shí)送痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)。舒巴坦為β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過不可逆地滅活多種細(xì)菌所產(chǎn)生的青霉素酶與頭孢菌素酶，從而克服多數(shù)細(xì)菌的產(chǎn)酶耐藥性；頭孢哌酮為抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)的第3代頭孢；此復(fù)合制劑對(duì)下呼吸道感染的臨床療效較好，且不良反應(yīng)少，是較頭孢曲松和頭孢他啶更好的下呼吸道感染治療藥物[8]。后患者痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌，且頭孢哌酮鈉舒巴坦敏感。根據(jù)患者胸腔積液和痰培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，感染情況得到有效控制。

3．2 糖皮質(zhì)激素的使用

糖皮質(zhì)激素能抑制多種參與哮喘發(fā)病的炎性細(xì)胞，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，控制氣道高反應(yīng)性。但由于糖皮質(zhì)激素有刺激胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，會(huì)降低胃黏膜對(duì)消化液的抵御能力，可以誘發(fā)或加重胃或十二指腸潰瘍，導(dǎo)致消化道出血[9]。臨床藥師考慮患者開始哮喘發(fā)作時(shí)，處于消化道活動(dòng)性出血期且為老年患者，基礎(chǔ)情況差，如使用甲潑尼龍誘發(fā)出血，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)危及患者生命。故建議使用沙丁胺醇?xì)忪F劑。沙丁胺醇為選擇性β2受體興奮劑，能與支氣管平滑肌上的β2－受體選擇性結(jié)合，松弛氣道平滑肌，調(diào)節(jié)和抑制過敏及炎癥介質(zhì)的釋放，降低血管通透性，從而抗炎平喘，臨床不良反應(yīng)較少[10]。

患者上消化道出血停止后，出現(xiàn)明顯氣急，咳痰加重，雙肺散在濕羅音及哮鳴音，右肺呼吸音明顯減弱。臨床藥師建議將甲潑尼龍代替地塞米松針，同時(shí)加強(qiáng)胃黏膜保護(hù)，防止再次出血。甲潑尼龍有較強(qiáng)的抗炎活性，肺部濃度高；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白親和力低，血漿中游離成分多；起效快，半衰期僅有20 min；對(duì)下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制時(shí)間較短，水鈉潴留作用輕。地塞米松為長(zhǎng)效激素，半衰期為190 min，發(fā)生不良反應(yīng)概率增加[11]?；颊呤褂眉诐娔猃? d，臨床藥師建議停用甲潑尼龍。臨床藥師考慮糖皮質(zhì)激素抑制機(jī)體免疫功能，且無(wú)抗菌作用，長(zhǎng)期使用會(huì)誘發(fā)感染或加重已有感染，也可使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃，特別是對(duì)原有抵抗力較低者[12]。此患者哮喘癥狀緩解，痰培養(yǎng)陽(yáng)性，基礎(chǔ)情況差，建議停用甲潑尼龍。

3．3 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

患者同時(shí)使用利奈唑胺、伏立康唑和頭孢哌酮舒巴坦3 d出現(xiàn)譫妄癥狀，醫(yī)生懷疑為利奈唑胺不良反應(yīng)予停藥，但停藥4 d后患者譫妄狀態(tài)沒有改善。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，目前報(bào)道的利奈唑胺致精神不良反應(yīng)為血清素綜合征，是因?yàn)槠渑c類腎上腺素能或5－羥色胺類藥物有相互作用[13]。臨床藥師在詳細(xì)調(diào)查患者既往使用藥物后，未發(fā)現(xiàn)與利奈唑胺相互作用的藥物。

臨床藥師懷疑譫妄可能為伏立康唑引起，建議停用伏立康唑。精神癥狀是伏立康唑較少見的不良反應(yīng)，按照常規(guī)劑量使用伏立康唑時(shí)，年齡較大的患者血藥濃度比年齡較輕患者的血藥濃度高60%～90%。伏立康唑主要通過肝酶代謝，高齡患者多存在肝臟代謝酶功能下降情況，導(dǎo)致伏立康唑在體內(nèi)積聚。一旦出現(xiàn)精神障礙應(yīng)立即停藥[14]。此患者停用伏立康唑2 d后神志清楚，譫妄癥狀好轉(zhuǎn)，可以判斷為伏立康唑引起譫妄不良反應(yīng)。

3．4 治療體會(huì)

臨床藥師在參與此患者治療過程中，重點(diǎn)關(guān)注了抗菌藥物選擇、糖皮質(zhì)激素使用和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。隨著抗菌藥物的不斷更新?lián)Q代和使用不規(guī)范，抗菌藥物的耐藥和使用抗菌藥物引起二重感染的情況需引起醫(yī)師注意。臨床藥師在參與查房過程中，可以加強(qiáng)抗菌藥物合理選擇的宣傳，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用。糖皮質(zhì)激素是臨床廣泛使用的藥物，不同糖皮質(zhì)激素的選擇和其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)是保證安全使用糖皮質(zhì)激素的有效手段，臨床藥師需要熟悉糖皮質(zhì)激素的藥理作用和不良反應(yīng)，根據(jù)患者臨床情況進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。藥品不良反應(yīng)是臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)之一，臨床藥師除了需要掌握藥品常見不良反應(yīng)外，對(duì)少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)同樣需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和消除藥物不良反應(yīng)對(duì)患者原有疾病的影響。雖然本例患者最終死亡，但臨床藥師在其住院過程中提出的用藥建議，對(duì)患者當(dāng)時(shí)的病情治療有積極作用。臨床藥師需深入臨床發(fā)現(xiàn)藥物治療中可以改進(jìn)的地方，與醫(yī)生組成團(tuán)隊(duì)，以保障患者合理用藥。

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Practice and Analysis ofClinical Pharmacists Participating forTreating Gastroesophageal Varices Bleeding with Delirium in 1 Case

Liang Youtian,Feng Jin,Jin Xiaoling,Chen Wansheng
(Department of Pharmacy,Changzheng Hospital,Second Military Medical University,Shanghai,China 200003)

Objective To explore the role of clinical pharmacist in the treatment of gastroesophageal varices bleeding patient．M ethods Combined with the therapeutic principle and specific case of gastroesophageal varices bleeding,the patient was given antacid,antibiotic, reduced portal hypertension,rehydration and other treatment．During the whole process,Clinical pharmacist focused on the choice of antibiotics,the usage of glucocorticoid and the occurred of adverse drug reaction．Results Physicians adopted the advice of clinical pharmacist．The symptom of patient relieved．Conclusion Clinical pharmacist participated in the treatment and gave reasonable suggestions, monitored the adverse drug reaction to promote rational use of drug．

esophageal varices bleeding;delirium;antibiotics;glucocorticoid;adverse drug reaction

R952；R969．3

A

1006－4931(2016)03－0087－03

梁游天(1987－)，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電子信箱）bestday74＠126．com；陳萬(wàn)生，博士研究生，主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，（電話）021－81886181（電子信箱）chenws126＠126．com。

2015－05－07)