晚期肺鱗癌的治療

朱以香 邢鐠元 李峻嶺

肺癌仍是全球癌癥發(fā)病率及癌癥死亡率最高的惡性腫瘤[1]。在診斷的肺癌患者中，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約為85%，其中肺鱗癌約占20%-30%，是NSCLC中最常見的病理類型之一[2]。流行病學(xué)資料表明，其發(fā)病與吸煙密切相關(guān)[3]。而且，因早期癥狀不明顯，大部分患者在確診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。過去的十幾年中，晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案仍舊是含鉑雙藥的化學(xué)治療。盡管分子靶向治療在晚期肺腺癌的治療中取得了里程碑式的作用，如人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺嵋约伴g變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）抑制劑克唑替尼、色瑞替尼等，臨床研究證實(shí)該類藥物在EGFR突變的患者中，客觀緩解率約為50%，中位生存時(shí)間可延長10個(gè)月-11個(gè)月[4,5]。但遺憾的是，分子靶向藥物在晚期肺鱗癌患者中療效并不明確，因此，晚期肺鱗癌的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如肺腺癌。本文旨在綜述近年來晚期肺鱗癌的治療以及一些相關(guān)的臨床研究，從肺鱗癌傳統(tǒng)化療藥物、靶向藥物及抗血管生成藥物總結(jié)晚期肺鱗癌的治療及獲益。

1 細(xì)胞毒性藥物（cytotoxic chemotherapy）

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）推薦美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分（performance status, PS）為0分-1分的晚期肺鱗癌患者應(yīng)給予含鉑兩藥化療方案作為一線治療。Azzoli和Reck的研究證實(shí)，標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療方案總緩解率為25%-35%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）約為 4個(gè)月-6個(gè)月，中位總生存期（overall survival,OS）約為8個(gè)月-10個(gè)月[6,7]。有效延長了晚期肺鱗癌患者的生存時(shí)間。

在一項(xiàng)大型隨機(jī)III期研究[8]中，1,725例IIIb期-IV期NSCLC患者被隨機(jī)分到培美曲塞+順鉑（n=862）及吉西他濱+順鉑組（n=863），最終兩者OS無明顯差異，但是在亞組分析中，對(duì)于肺腺癌患者，培美曲塞+順鉑組明顯優(yōu)于吉西他濱+順鉑組，中位OS分別為11.8個(gè)月和10.4個(gè)月（HR=0.81, 95%CI: 0.70-0.94）；而在鱗癌患者中正好相反，培美曲塞+順鉑組總生存劣于吉西他濱+順鉑組（HR=1.23, 95%CI: 1.00-1.51）。Liao等的研究[9]指出：包括紫杉醇、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱在內(nèi)的含鉑兩藥標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案在肺鱗癌患者中總生存時(shí)間相同。最新的NCCN指南也延續(xù)了以往的觀點(diǎn)，將紫杉醇、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱聯(lián)合鉑類雙藥作為肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。此外，一項(xiàng)III期臨床對(duì)照研究顯示，在肺鱗癌患者中，白蛋白紫杉醇+卡鉑對(duì)比傳統(tǒng)紫杉醇+卡鉑，具有更高的總緩解率（41%vs24%,P＜0.001），且毒副作用發(fā)生率低[10]。另外一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床對(duì)照研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，該研究納入了120例既往未接受過治療的晚期肺鱗癌患者，按照1:1的比例分別接受白蛋白紫杉醇+卡鉑和吉西他濱+卡鉑治療，結(jié)果顯示，雖然總生存相同，但前者的客觀緩解率高（40%vs19%）[11]。

替吉奧（S-1）是一種由替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀3種成分按照摩爾比1:0.4:1組成的口服的氟尿嘧啶衍生物[12]。一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究顯示，S-1作為晚期肺鱗癌一線治療方案效果顯著。該研究納入了564例晚期肺鱗癌患者，S-1+卡鉑組對(duì)比安慰劑組的中位OS分別為14.0個(gè)月和10.6個(gè)月（HR=0.713, 95%CI:0.476-1.068）[13]。

盡管接受了含鉑兩藥的一線化療后，腫瘤不可避免的都會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)于一線治療失敗后，NCCN指南推薦多西他賽、培美曲塞和厄洛替尼為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。而對(duì)于肺鱗癌患者，多西他賽優(yōu)于培美曲塞和厄洛替尼[14]。但是由于多西他賽顯著的毒性反應(yīng)，臨床應(yīng)用大多受到限制[15]。近期一項(xiàng)關(guān)于晚期肺鱗癌二線治療的研究表明，針對(duì)既往化療失敗的老年肺鱗癌患者，白蛋白紫杉醇安全有效（中位PFS 6.6個(gè)月，中位OS 10.9 個(gè)月）[16]。

2 靶向治療

對(duì)于晚期或者轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，F(xiàn)DA批準(zhǔn)EGFR抑制劑為EGFR突變型的一線化療藥物。包括第一代EGFR抑制劑：吉非替尼和厄洛替尼，第二代EGFR抑制劑：阿法替尼。但是不同于在肺腺癌中EGFR的高突變率，肺鱗癌患者的EGFR突變率往往小于5%[17]。來自Shukuya等[18]的研究指出，EGFR突變的NSCLC患者接受吉非替尼治療，根據(jù)病理類型不同，鱗癌和腺癌的客觀緩解率分別為36%和69%，PFS分別為3.1個(gè)月和9.4個(gè)月。但值得肯定的是，肺鱗癌EGFR突變型的總反應(yīng)率明顯高于野生型，分別為25%和9%[19]。在肺鱗癌中ALK突變率雖然較EGFR突變率更低，仍舊有一些個(gè)案報(bào)道[20]。因此，國際肺癌研究協(xié)會(huì)推薦對(duì)于年輕、不吸煙的鱗癌患者應(yīng)該接受EGFR突變和ALK擴(kuò)增檢測[21]。來自Shepherd等[22]的一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究表明，盡管在NSCLC中厄洛替尼組對(duì)比安慰劑組，可延長PFS（2.2個(gè)月vs1.8個(gè)月，P＜0.001）及OS（6.7 個(gè)月vs4.7個(gè)月，P＜0.001），但在鱗癌患者中，兩者的OS沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。來自Kim等[23]的臨床研究也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)，在二線肺鱗癌患者中吉非替尼對(duì)比多西他賽，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，值得關(guān)注的是，同樣在肺鱗癌的二線治療中，阿法替尼與厄洛替尼的中位PFS分別為2.4個(gè)月和1.9個(gè)月（P＜0.05），中位OS分別為7.9個(gè)月和6.8個(gè)月（P＜0.05），有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[24]。

AZD9291是第三代EGFR抑制劑，它的出現(xiàn)給既往EGFR-TKI耐藥的患者帶來了新的希望。該藥是一種不可逆的EGFR抑制劑，選擇性抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。多項(xiàng)臨床研究表明，AZD9291對(duì)于EGFR抑制劑耐藥者，無論是T790M陽性組還是陰性組，都能取得很好的療效，其中陽性組尤其明顯[25,26]。

單克隆表皮生長因子受體抑制劑如西妥昔單抗和Necitumumab在NSCLC治療中也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。一項(xiàng)III期隨機(jī)臨床研究表明：西妥昔單抗對(duì)比長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療肺鱗癌患者具有細(xì)微的生存獲益（P=0.044）[27]。另外，美國禮來公司對(duì)Necitumumab進(jìn)行了一項(xiàng)開放、隨機(jī)化、多中心III期試驗(yàn)，結(jié)果顯示Necitumumab聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療組與單純吉西他濱和順鉑治療組相比可以明顯延長晚期肺鱗癌患者的總生存，中位OS分別為11.5個(gè)月和9.9個(gè)月（P=0.012）[28]。

3 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在腫瘤血管生成過程中起著關(guān)鍵作用，已成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種VEGF-A抑制劑。在一項(xiàng)隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)中，99例晚期NSCLC患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇和卡鉑+紫杉醇治療，二者中位PFS分別為7.4個(gè)月和 4.2個(gè)月，中位OS分別為17.7個(gè)月和14.9個(gè)月。但是該藥有嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，如肺出血、肺栓塞，在肺鱗癌中尤其突出[29]。雷莫蘆單抗（Ramucirumab），是一種VEGFR-2抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的多中心III期臨床研究[30]納入了1,253例既往含鉑類雙藥化療失敗后的晚期NSCLC患者，按照1:1比例，分別接受雷莫蘆單抗+多西他賽方案及安慰劑+多西他賽方案用治療，二者中位PFS分別為4.5個(gè)月和3.0個(gè)月（HR=0.762,P＜0.000,1），中位OS分別為10.5個(gè)月和9.1個(gè)月（HR=0.857,P=0.023）。但是在肺鱗癌患者中，兩者OS分別為9.5個(gè)月和2個(gè)月，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.88, 95%CI: 0.69-1.13），甚至較安慰劑組在不良事件流血/出血（28.9%vs15.2%）上發(fā)生率更高。此外，2項(xiàng)來自中國肺癌雜志的研究表明：對(duì)于初治后進(jìn)展或不能耐受毒性反應(yīng)的NSCLC（包括晚期肺鱗癌）患者，VEGF抑制劑重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostar）能在不增加毒副作用的情況下延長多西他賽化療獲益患者的疾病進(jìn)展時(shí)間[31,32]。

4 總結(jié)

肺癌仍舊是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。2012年《世界癌癥報(bào)告》指出，2012年因肺癌去世人數(shù)約為159萬。肺鱗癌作為其中最常見的肺癌類型之一，經(jīng)手術(shù)、放化療等綜合治療后，其5年生存率仍低于15%[33]。治療上，含鉑雙藥仍為晚期肺鱗癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但是除紫杉醇、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱以外，白蛋白紫杉醇、S-1聯(lián)合鉑類也取得了顯著的療效。此外，推薦對(duì)于年輕、不吸煙的患者可以進(jìn)行EGFR及ALK基因檢測，如果突變陽性，推薦使用相應(yīng)的分子靶向藥物。一線治療失敗后，除多西他賽外，白蛋白紫杉醇、阿法替尼等多種藥物在肺鱗癌方面的治療優(yōu)勢也被漸漸顯露出來。值得高興的是，如纖維母細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1）、盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor 2, DDR2）、胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R）和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（phosphoin-3-kinase catalytic alpha polypeptide, PIK3CA）等[34]關(guān)于肺鱗癌的潛在靶點(diǎn)藥物正在發(fā)展。來自細(xì)胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡因子配體 1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1）抑制劑的一些研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，與多西他賽相比，PD1抑制劑Nivolumab在晚期肺鱗癌患者中客觀緩解率更高、毒副反應(yīng)更低，且能延長PFS及OS[35,36]。FDA批準(zhǔn)了Nivolumab用于治療在以鉑類基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌。綜上所述，化療藥物的發(fā)展以及基于肺鱗癌靶基因的靶向治療藥物及免疫治療的出現(xiàn)，希望能給晚期肺鱗癌患者帶來更多獲益。