中醫(yī)藥對腦缺血再灌注損傷保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

皮建彬，劉 軻，張懷亮，趙 敏，高劍峰，劉昱言

(1.河南中醫(yī)學(xué)院2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腦病醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 3.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046；4.河南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腦病科，河南 鄭州 450008)

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·綜 述·

中醫(yī)藥對腦缺血再灌注損傷保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

皮建彬1，劉 軻2，張懷亮2，趙 敏2，高劍峰3，劉昱言4

(1.河南中醫(yī)學(xué)院2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腦病醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 3.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046；4.河南中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腦病科，河南 鄭州 450008)

從腦缺血再灌注后炎性因子的釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、自由基生成、一氧化氮腦神經(jīng)毒性、興奮性氨基酸釋放增加、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等6個(gè)方面，闡述了中藥單體和復(fù)方對其損傷干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀并對現(xiàn)存的問題予以討論。綜述文獻(xiàn)可知，部分中藥單體和復(fù)方對腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。此結(jié)論對于進(jìn)一步研究中醫(yī)藥在該方面的作用機(jī)制及開發(fā)新藥有一定意義。

中醫(yī)藥；腦缺血再灌注損傷；實(shí)驗(yàn)研究；綜述

腦血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)是中老年人的常見疾病，具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，是目前導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，其中以缺血性腦卒中最為多見[1]。目前認(rèn)為：盡早恢復(fù)腦缺血、缺血半暗帶區(qū)的血液供應(yīng)，以及挽救瀕死的神經(jīng)細(xì)胞是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵。

研究[2]表明：腦血流中斷后再灌注在恢復(fù)缺血腦組織的血液供應(yīng)、挽救瀕死的神經(jīng)細(xì)胞的同時(shí)，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)快速的級聯(lián)反應(yīng)損傷，通過復(fù)雜的環(huán)節(jié)共同作用，腦組織損傷進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死，即腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)。CIRI是一個(gè)快速的級聯(lián)反應(yīng)，這個(gè)級聯(lián)反應(yīng)包括許多環(huán)節(jié)，如炎性相關(guān)因子釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、自由基生成、一氧化氮腦神經(jīng)毒性、興奮性氨基酸釋放增加、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等[3]。筆者就近年來中醫(yī)藥在防治腦缺血再灌注損傷方面取得的成果綜述如下。

1 對相關(guān)炎性因子的抑制

腦缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)過程中炎癥反應(yīng)對神經(jīng)元的損傷起了重要作用。腦I/R后，可激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的炎癥基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、血管黏附分子-1(VCAM-1)、血小板激活因子和補(bǔ)體活化產(chǎn)物等物質(zhì)表達(dá)增多，它們相互影響，互為因果，共同構(gòu)成了腦組織炎性反應(yīng)的級聯(lián)放大網(wǎng)絡(luò)。其中炎性因子TNF-α被認(rèn)為是全身炎性反應(yīng)的始動(dòng)介質(zhì)，可直接減退血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血管通透性，降低循環(huán)阻力，并誘導(dǎo)IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子及VCAM-1的瀑布樣釋放，引起正反饋式的炎性級聯(lián)反應(yīng)，加重腦I/R損傷[4]。臧春柳等[5]采用夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈法制備腦I/R模型(缺血2 h，再灌注24 h)，將小鼠隨機(jī)分為模型組、復(fù)方菖蒲益智湯(赤芍、石菖蒲、黃連、郁金、川芎、丹參、當(dāng)歸、茯苓、澤瀉、益智仁、地龍)治療組和假手術(shù)組，再灌注前30 min給予腹腔注射給藥，再灌注24 h后斷頭取腦檢測相應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果復(fù)方菖蒲益智湯組小鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α表達(dá)水平明顯降低，對炎癥反應(yīng)有抑制作用。姚明江等[6]采用通絡(luò)清腦注射液(黃芩苷、梔子苷、三七總皂苷)干預(yù)局部腦I/R大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)通絡(luò)清腦注射液能顯著抑制TNF-α及IL-6的釋放，具有神經(jīng)功能保護(hù)作用。李冬梅等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能減少IL-1β、TNF-α含量，表明芍藥苷可下調(diào)腦組織中炎癥因子的表達(dá)、減輕腦組織炎癥反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)作用。戴凌燕等[8]通過采用姜黃素干預(yù)全腦I/R模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素組能顯著降低TNF-α水平，減輕由炎癥反應(yīng)帶來的損傷。

2 對細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)超載的抑制

CIRI后出現(xiàn)Ca2+含量增加是因?yàn)榧?xì)胞外Ca2+通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、鈉通道開放帶入少量Ca2+、胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+的釋放過多。Ca2+含量超出神經(jīng)元的調(diào)節(jié)能力時(shí)引起鈣超載。鈣超載通過引起線粒體膜損傷、促進(jìn)膜磷脂分解引起細(xì)胞腫脹、引起腦血管痙攣加重腦缺血等，使CIRI進(jìn)一步加重，是各種有害因素致神經(jīng)元死亡的最后共同通路[9]。因此，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是治療CIRI的重要環(huán)節(jié)。楊勇等[10]采用線栓法制備腦I/R模型，參附注射液(人參皂苷、烏頭堿類生物堿)治療組于造模成功后立即給藥(10 μL/g)，缺血1.5 h、再灌注24 h后斷頭取腦，結(jié)果參附注射液能通過阻滯Ca2+通道，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca2+，對損傷的腦組織起到保護(hù)作用。王海波等[11]實(shí)驗(yàn)證實(shí)：補(bǔ)陽還五湯不僅能降低腦組織Ca2+含量，還能使Na+、K+、Mg2+含量增加，起到神經(jīng)保護(hù)作用。張現(xiàn)濤等[12]以銀杏葉內(nèi)酯N(GN)干預(yù)腦I/R模型，發(fā)現(xiàn)GN治療組皮層神經(jīng)元Ca2+明顯下降，表明GN能夠抑制皮層中Ca2+含量，具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。楊克紅等[13]以姜黃素干預(yù)腦I/R模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素預(yù)處理能調(diào)節(jié)細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，且能通過誘導(dǎo)結(jié)合蛋白的表達(dá)對細(xì)胞Ca2+含量產(chǎn)生穩(wěn)定作用。

3 對自由基損傷和氧化作用的拮抗

自由基是指在電子軌道上存在的不配對電子的原子、分子或基因，在人體內(nèi)廣泛存在，包括氧自由基系列[超氧陰離子(O2-)、羥自由基(OH-)、過羥自由基等]和脂質(zhì)自由基系列(烷自由基、烷基自由基、脂質(zhì)過氧化物自由基等)。其中O2-性質(zhì)極不穩(wěn)定，可以不斷生成新的活性氧，是誘發(fā)自由基連鎖反應(yīng)的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，能與血漿超氧化物歧化酶(SOD)結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)樗Ｗo(hù)神經(jīng)細(xì)胞；OH-在自由基中則具有最大的危害，破壞細(xì)胞膜產(chǎn)生丙二醇(MDA)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14]。一般情況下，機(jī)體代謝損傷產(chǎn)生的自由基可被及時(shí)消除。發(fā)生腦缺血后，自由基清除酶的活性隨之降低，大量自由基急劇產(chǎn)生，蛋白質(zhì)發(fā)生降解，隨之發(fā)生核酸斷裂，線粒體變性崩解等反應(yīng)[15]。因此，CIRI后處理的重要保護(hù)機(jī)制是抑制氧自由基的堆積，維持活性氧清除系統(tǒng)的平衡。任弋等[16]采用腦脈利顆粒(益母草、三七、黃芪、姜黃、川芎、紅花、丹參、赤芍、當(dāng)歸、白芍、川牛膝)干預(yù)MCAO法制備的大鼠腦I/R模型(缺血2 h、再灌注24 h)，結(jié)果腦脈利顆?？山档蚆DA含量，增加SOD酶的活力，對腦組織損傷具有保護(hù)作用。胡文等[17]采用麝香醒腦滴丸(麝香、川芎、冰片、水蛭、丹參)干預(yù)大鼠腦I/R模型，結(jié)果麝香醒腦滴丸能通過降低腦組織中MDA的含量、提高SOD的活性清除過氧自由基來減輕腦組織病變程度。王曉麗等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素能提高大鼠腦I/R模型中SOD水平，降低MDA水平，保護(hù)大腦功能。黃菁菁等[19]證實(shí)隱丹參酮可使大鼠MDA含量下降，SOD活性升高，從而起到清除自由基、保護(hù)腦組織的功效。

4 對一氧化氮(NO)腦神經(jīng)毒性的調(diào)控

NO是L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)的作用下合成的一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的氣體分子，是血管內(nèi)皮依賴性舒張因子的主要形式，在腦I/R中具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)雙重作用。NOS是合成NO的限速酶，有3種亞型：神經(jīng)元型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)和誘發(fā)型(iNOS)[20]。一方面eNOS誘導(dǎo)合成的適量NO可以通過擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集和黏附、改善組織器官的血液循環(huán)起到神經(jīng)保護(hù)作用；另一方面iNOS催化生成大量的NO，通過損傷細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸和脂肪膜，使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生強(qiáng)大的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用[21]。崔曉雅等[22]采用MCAO法制備局灶性I/R模型，隨機(jī)分為假手術(shù)組、缺血再灌注組、參芎化瘀膠囊(人參、川芎、土鱉蟲、全蝎、制乳香、制沒藥、紫河車、龍血竭、五味子、石菖蒲、桑椹、郁金)預(yù)處理組。于術(shù)前7 d連續(xù)給藥，缺血2 h、再灌注24h后斷頭取腦。結(jié)果顯示：參芎化瘀膠囊可增強(qiáng)eNOS，減少iNOS蛋白表達(dá)，對腦I/R損傷起到保護(hù)作用。徐麗星等[23]研究發(fā)現(xiàn)心腦欣膠囊(紅景天、枸杞子、沙棘)能降低腦內(nèi)NO含量，降低NOS活力，起到神經(jīng)保護(hù)作用。薛衛(wèi)星等[24]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)香芹酚組可降低NO含量，從而起到對損傷腦組織的保護(hù)作用。王金翠等[25]采用血三七水煎液干預(yù)大鼠腦I/R模型，發(fā)現(xiàn)血三七水煎液治療組能抑制NO生成，減輕腦神經(jīng)毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

5 對興奮性氨基酸神經(jīng)毒性的抑制

興奮性氨基酸(EAA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要包括谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)，存在于神經(jīng)元突觸末梢、神經(jīng)元胞體和膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中，負(fù)責(zé)在神經(jīng)元之間傳遞信息，同時(shí)又是一種神經(jīng)毒素，含量過高時(shí)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。腦缺血、缺氧時(shí)，神經(jīng)元持續(xù)去極化，使Glu大量釋放，干擾神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元急性損害；同時(shí)，由于腦缺血后能量代謝障礙，ATP降解，對Glu重吸收機(jī)能衰竭，影響Glu再攝取，導(dǎo)致突觸間隙Glu含量升高，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性[26]；因此，CIRI后應(yīng)抑制EAA的升高。王燦等[27]通過采用MCAO法制備局灶性小鼠腦I/R模型，缺血10 min、再灌注60 min，觀察腦脈舒康膠囊(西洋參、山楂、五味子、葛根、何首烏)組小鼠腦組織中Glu、EAA含量，發(fā)現(xiàn)腦脈舒康膠囊能顯著降低腦組織中Glu、EAA含量，發(fā)揮腦保護(hù)的作用。周媛媛等[28]采用人參皂苷Rg1干預(yù)腦I/R模型，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可降低Glu和Asp含量，表明人參皂苷Rg1可以通過減輕興奮性氨基酸的神經(jīng)興奮毒性改善大鼠腦I/R后腦組織功能損傷。李冬梅等[29]通過研究證實(shí)芍藥苷能降低腦組織Glu和Asp含量，降低EAA毒性，對腦組織起到保護(hù)作用。劉瓊麗等[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)夜交藤提取物能有效控制大鼠腦組織內(nèi)EAA含量，減輕神經(jīng)中樞毒性作用。

6 對神經(jīng)元凋亡相關(guān)基因的影響

大腦缺血、缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元迅速死亡過程包括兩個(gè)方面：一是位于缺血中心區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生急性壞死，二是位于缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生遲發(fā)性死亡(以凋亡為主要形式)。前者是不受控制的，后者則可被人工阻斷。因此，腦神經(jīng)保護(hù)的重點(diǎn)是抑制細(xì)胞凋亡、挽救瀕死的神經(jīng)細(xì)胞。凋亡因子Bcl-2家族在神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用，其可分為兩大類：抑制細(xì)胞凋亡的Bcl-xL、Bcl-2等和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的Bak、Bax。其中Bax通過釋放線粒體中的凋亡相關(guān)分子Apaf-1、激活胱冬肽酶(Caspase)從而促進(jìn)神經(jīng)元凋亡[31]。王佩佩等[32]采用線栓法法制備小鼠局灶性腦I/R模型(缺血2 h、再灌注24 h)，發(fā)現(xiàn)失荅剌治丸(柴胡、黑訶子、蘆薈、延胡索、菖蒲、蕃鹽、藥西瓜、干姜、蓽茇、胡椒、白芥子、蕓香、巴豆)可促進(jìn)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax表達(dá)，減少神經(jīng)元凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用。許幸儀等[33]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益腎通絡(luò)中藥復(fù)方(黃芪、杜仲、當(dāng)歸、桑寄生)能明顯降低細(xì)胞凋亡數(shù)量，對大腦起到保護(hù)作用。顏娟[34]通過采用大黃酚脂質(zhì)干預(yù)小鼠腦I/R模型(缺血2 h、再灌注24 h)，證實(shí)大黃酚脂質(zhì)體治療組可以下調(diào)Bax、Caspase-3表達(dá)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，能夠減輕小鼠腦組織神經(jīng)元凋亡數(shù)目。毛曉霞等[35]采用山楂葉總黃酮干預(yù)腦I/R模型，結(jié)果山楂葉總黃酮治療組大鼠腦組織Caspase-3含量顯著降低，表明山楂葉總黃酮能通過降低Caspase-3活化、減輕細(xì)胞凋亡途徑，達(dá)到保護(hù)缺血再灌注損傷腦組織的作用。

7 問題與展望

綜上所述，腦缺血再灌注損傷是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的級聯(lián)反應(yīng)，病理生理機(jī)制呈現(xiàn)為一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。目前，關(guān)于中醫(yī)藥在CIRI干預(yù)方面的研究已取得一定的成效，為CIRI保護(hù)奠定了一定的理論基礎(chǔ)；但仍存在著一些問題。首先，CIRI機(jī)制復(fù)雜，由多種因素共同作用，但現(xiàn)階段研究多從單一機(jī)制方向研究，不能達(dá)到滿意的效果；其次，中藥單體和復(fù)方主要是通過益氣活血、通經(jīng)活絡(luò)等功效多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次發(fā)揮作用，但中藥特別是復(fù)方制劑所含有效成分部位復(fù)雜，具體是哪些有效成分、部位起作用，對主要有效成分部位的作用機(jī)制研究還不夠深入；最后，中醫(yī)藥對CIRI的實(shí)驗(yàn)研究多以預(yù)防性給藥為主，腦缺血后不同時(shí)間段給予藥物治療的不同療效記載偏少，對探明有效治療時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)用中藥的療效方面有一定的不足。隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，尤其是醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)的不斷拓展，在中醫(yī)藥對腦CIRI保護(hù)的機(jī)制中，從整體水平對機(jī)制深入研究，多種機(jī)制聯(lián)合、多靶點(diǎn)治療干預(yù)CIRI，制訂更多能反映中醫(yī)證治特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)方案以及明確用藥時(shí)間，探明有效時(shí)間窗，將是未來此領(lǐng)域研究必須關(guān)注的內(nèi)容。

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(編輯 陶 珠)

1001-6910(2016)11-0077-04

R543

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.11.31

劉軻，內(nèi)科學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，15136196757@163.com

2016-02-22；

2016-07-06