大皰性類天皰瘡診斷和治療的專家建議

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)自身免疫性疾病亞專業(yè)委員會(huì)

·專家建議·

大皰性類天皰瘡診斷和治療的專家建議

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)自身免疫性疾病亞專業(yè)委員會(huì)

大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是自身免疫性大皰性疾病，老年人多見，偶見于兒童和青少年。臨床表現(xiàn)為緊張性水皰和大皰，尼氏征陰性，有不同程度的瘙癢，多數(shù)不伴黏膜損害。BP患者血清中產(chǎn)生針對(duì)皮膚基底膜帶的循環(huán)自身抗體，包括抗表皮基底膜抗原 230 000（BP230，BPAG1）、180 000（BP180，BPAG2）兩種主要自身抗體，簡(jiǎn)稱抗BP230和抗BP180?？笲P230的致病作用尚待進(jìn)一步研究?？笲P180抗體可直接與皮膚基底膜的半橋粒蛋白BP180胞外區(qū)域的膜近端非膠原16A區(qū)域（BP180 NC16A）結(jié)合，激活補(bǔ)體，趨化炎癥細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，釋放蛋白水解酶，從而引起水皰和大皰［1］。此外，藥物等因素可能與 BP 發(fā)病相關(guān)［2］。

一、病情嚴(yán)重程度評(píng)估

目前有多種BP病情嚴(yán)重程度的評(píng)分方法［3］，但有兩個(gè)評(píng)分體系得到了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可，并得到了相關(guān)的效度檢驗(yàn)。

（一）自身免疫性皰病嚴(yán)重程度評(píng)分（autoimmune bullous skin disorder intensity score,ABSIS）：2007 年，德國(guó)學(xué)者 Pfütze 等［4］制定了大皰性疾病評(píng)分體系A(chǔ)BSIS。ABSIS由三部分組成，第一部分為皮膚嚴(yán)重程度評(píng)分，由患者皮損面積（占體表面積百分比）與加權(quán)系數(shù)相乘所得（計(jì)0～150分），第二部分為口腔黏膜損害嚴(yán)重程度評(píng)分，包括黏膜受累范圍及嚴(yán)重程度，總分11分。第三部分為患者主觀感受評(píng)分，共計(jì)0～45分。ABSIS的優(yōu)勢(shì)在于其兼具客觀和主觀的評(píng)分項(xiàng)目，既定量又定性地反應(yīng)BP的嚴(yán)重程度。其缺點(diǎn)在于非BP專用評(píng)分體系、對(duì)黏膜損害的評(píng)估相對(duì)簡(jiǎn)單，且判斷體表面積時(shí)主觀因素較大。另外該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)中國(guó)人群不是很合適，因?yàn)轱嬍沉?xí)慣的不同，只能與相應(yīng)的食物進(jìn)行近似評(píng)估。

（二）BP面積指數(shù)評(píng)分（bullous pemphigoid disease area index，BPDAI）：該評(píng)分體系于 2012 年由NIH組織的國(guó)際大皰病專家組提出，是專門針對(duì)BP患者的疾病評(píng)分［1］。BPDAI評(píng)分（總分 0～360分）分為皮膚評(píng)分（0～240分）和黏膜評(píng)分（0～120分），針對(duì)BP的特點(diǎn)，對(duì)紅斑和風(fēng)團(tuán)進(jìn)行評(píng)分。另有主觀瘙癢程度評(píng)分（0～30分），分值越高代表嚴(yán)重程度越重。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者多根據(jù)體表受累面積進(jìn)行分類，＜10%體表面積受累者為輕度，10%～50%為中度，＞50%為重度［5］。該分類較簡(jiǎn)單，但準(zhǔn)確性稍差。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

BP診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床表現(xiàn)、組織病理、直接免疫熒光（DIF）、間接免疫熒光（IIF）檢查、特異抗體檢測(cè)。

臨床表現(xiàn)：在外觀正常或紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)緊張性水皰和大皰，尼氏征陰性，伴瘙癢，黏膜損害輕或無。組織病理：從新發(fā)水皰處取材，表現(xiàn)為表皮下水皰，皰液中以嗜酸性粒細(xì)胞為主，少見淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。真皮可見嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。在無水皰出現(xiàn)時(shí)，組織病理表現(xiàn)無特異性，可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞海綿樣水腫。DIF：對(duì)該病的診斷和鑒別診斷重要。在新鮮水皰周圍1 cm處正常皮膚或紅斑處取材行DIF檢查陽(yáng)性率較高，表現(xiàn)為基底膜帶IgG、IgM、C3線狀沉積。IIF：患者血清中出現(xiàn)抗基底膜帶抗體，以IgG為主，IIF所用底物包括猴食管上皮和正常人皮膚。鹽裂試驗(yàn)IIF：多采用正常人皮膚，在1 mol/L NaCl作用下，表皮和真皮發(fā)生分離，BP患者血清熒光沉積于表皮側(cè)。ELISA檢測(cè)抗BP180抗體：90%以上的BP患者血清中可出現(xiàn)抗BP180抗體，且與疾病嚴(yán)重程度有相關(guān)性。免疫印跡：檢測(cè)患者血清中的抗體是否識(shí)別180 000和（或）230 000蛋白。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型臨床表現(xiàn)、組織病理、DIF或IIF特征性表現(xiàn)及抗BP180陽(yáng)性可以確診［6］。

三、治療

根據(jù)病情嚴(yán)重程度采用不同的治療方案。一般治療：保護(hù)皮膚創(chuàng)面和預(yù)防繼發(fā)感染，保持創(chuàng)面干燥，高蛋白飲食。大皰需抽吸皰液，盡量保留原有的皰壁。小面積破潰，不需包扎，每日清創(chuàng)換藥后暴露即可，大面積破潰可用濕性敷料，避免用易粘連的敷料。破潰處外用抗菌藥，防止繼發(fā)感染。

（一）局限性或輕度BP的治療：局限性BP指皮損面積較小，僅累及1個(gè)體表部位。輕度BP是指皮損較廣泛，但每天新發(fā)水皰＜5個(gè)［7］。

1.外用糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素，證據(jù)級(jí)別1）：多選用強(qiáng)效激素，如0.05%氯倍他索乳膏或鹵米松軟膏每天10～20 g，分1～2次外用，局限性BP患者僅外用于皮損部位，輕度BP患者需外用于全身，包括正常皮膚（面部不用），體重＜45 kg者用量為10 g，3周后多數(shù)患者可以有效控制病情。3周病情未控制者，可將用量增加到40 g（＜45 kg者，加至20 g）。

2.抗生素和煙酰胺（推薦等級(jí) D，證據(jù)級(jí)別4）［8-9］：抗生素聯(lián)合煙酰胺常與小劑量激素或外用激素聯(lián)用。米諾環(huán)素100 mg，每日2次，不能耐受、出現(xiàn)不良反應(yīng)可用多西環(huán)素100 mg每天2次或紅霉素（2 g/d）。煙酰胺600～1 500 mg/d，分3次口服。對(duì)于老年患者，可采用米諾環(huán)素50 mg每天2次。米諾環(huán)素和多西環(huán)素最常見的不良反應(yīng)為頭痛和消化道癥狀，多數(shù)較輕微，不需處理。頭痛嚴(yán)重者需停藥。

3.系統(tǒng)用激素：不推薦，在上述2種方案治療3周后無效者，可口服小劑量糖皮質(zhì)激素，以0.3 mg·kg-1·d-1為宜，或 20 mg/d。

（二）泛發(fā)性BP的治療：每天新發(fā)水皰超過10個(gè)，或新發(fā)水皰少，但皮損累及一處或幾處較大體表面積，可定義為泛發(fā)性 BP［7］。

1.外用激素（推薦級(jí)別A，證據(jù)等級(jí)1+）：?jiǎn)为?dú)外用激素對(duì)BP效果顯著，是BP的一線治療［10］。多選擇強(qiáng)效激素，如丙酸氯倍他索或鹵米松軟膏等，劑量30～40 g/d，除用于水皰糜爛部位外，全身正常皮膚也需應(yīng)用，但不用于面部。若體重＜45 kg，每天用量 20 g，治療約 2～ 3周［11-12］。每天40 g丙酸氯倍他索與每天1 mg/kg潑尼松龍相比，外用激素較系統(tǒng)治療更有優(yōu)勢(shì)，疾病控制較快且延長(zhǎng)生存率［11］。即使在某些重癥患者，由于存在嚴(yán)重并發(fā)癥或激素禁忌證，外用氯倍他索仍然是不錯(cuò)的選擇［12］。外用糖皮質(zhì)激素治療3周時(shí)，85.7%的患者病情得到控制，優(yōu)于對(duì)照組（系統(tǒng)用激素0.5～1.2 mg·kg-1·d-1）［13］。外用激素減量，仍需遵循逐漸減量的原則，減量方法為：病情控制（無新發(fā)水皰和瘙癢癥狀，原有皮損愈合）［1］15 d 后減量，第 1 個(gè)月每天治療 1 次，第 2 個(gè)月每2天治療1次，第3個(gè)月每周治療2次，第4個(gè)月每周1次［12］。此后進(jìn)入維持治療階段，時(shí)間為8個(gè)月，每周用藥1次，每次10 g，主要用于原皮損及周圍的部位［7］。

病情復(fù)發(fā)的處理：在外用激素減量過程中，出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)［水皰、紅斑、蕁麻疹樣斑塊或至少一個(gè)較大（10 cm）水腫性紅斑或蕁麻疹樣斑塊在過去1周內(nèi)未愈合，或原已消退的皮損出現(xiàn)擴(kuò)大伴瘙癢］［1］時(shí)，可恢復(fù)原來的治療方案：①局限性BP外用10 g于病變部位及周圍皮膚；②輕度BP外用20 g于病變部位及全身正常皮膚；③泛發(fā)性BP外用30 g于病變部位及全身正常皮膚。

2.系統(tǒng)用激素（推薦級(jí)別A，證據(jù)等級(jí)1+）：研究證實(shí)，1 mg·kg-1·d-1對(duì)多數(shù)BP有效，但該劑量比外用40 g超強(qiáng)激素會(huì)增加不良反應(yīng)，推薦起始劑量0.5 mg·kg-1·d-1［6］。治療 7 d 后，若病情未得到明顯控制（每日新發(fā)水皰和大皰超過5個(gè)，瘙癢程度未減輕），可將激素加量至 0.75 mg·kg-1·d-1。若 1 ～ 3 周后病情仍得不到控制，繼續(xù)加量至1 mg·kg-1·d-1。不建議繼續(xù)增加激素的劑量，因會(huì)增加不良反應(yīng)而不增加療效［6］。此時(shí)可考慮加用免疫抑制劑。一旦水皰、大皰得到控制，持續(xù)治療2周，激素開始減量。激素 1 mg·kg-1·d-1時(shí)，按10%遞減，一般為每周減5 mg；至30 mg/d時(shí)，減量速度減慢，一般為每4周減5 mg；至15 mg/d時(shí)，改為每 3個(gè)月減2.5 mg；至2.5 mg/d時(shí)，采用隔日療法，隔日服5 mg，服用3個(gè)月后可減為每周服5 mg，3個(gè)月后可停藥，總療程2年左右。在激素減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)恢復(fù)到減量前的劑量［11］。如患者服用15 mg/d時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)恢復(fù)到20 mg/d，并維持至少1個(gè)月。糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)與激素劑量成正比。在應(yīng)用時(shí)嚴(yán)密觀察注意不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)考慮快速減量或停用，改用其他治療方法。

3.免疫抑制劑：若病情較重，糖皮質(zhì)激素療效不滿意或出現(xiàn)禁忌證，可考慮早期聯(lián)合免疫抑制劑。應(yīng)用免疫抑制劑前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，包括血常規(guī)、肝腎功能、乙肝病毒及載量、結(jié)核、潛在腫瘤的篩查等，無免疫抑制劑禁忌證時(shí)應(yīng)用。

（1）甲氨蝶呤（推薦等級(jí)D，證據(jù)級(jí)別4）：每周口服或靜脈應(yīng)用5～20 mg，一般每周15 mg即可控制病情。為了減少該藥對(duì)骨髓的抑制作用，可在服用甲氨蝶呤次日口服葉酸。在服用甲氨蝶呤當(dāng)天不口服葉酸片，以保證療效。

（2）硫唑嘌呤（推薦等級(jí) D，證據(jù)級(jí)別 4）：1 ～ 3 mg·kg-1·d-1，年齡較大者劑量減少。起效時(shí)間3～6周。單用硫唑嘌呤的療效不好，建議與激素聯(lián)合。特別需要注意的是：由于某些個(gè)體存在硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制［6］。目前我國(guó)多數(shù)單位尚不能開展此項(xiàng)檢查，故在選擇該藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。需要說明的是，即使硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶正常的患者，也不能除外使用過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制［6］。

（3）嗎替麥考酚酯（證據(jù)級(jí)別 1-）：成人每日1～2 g，分2次口服。老年患者由于肝腎功能下降，每次劑量一般不超過500 mg，每日2次。該藥相對(duì)于硫唑嘌呤不良反應(yīng)更少。

（4）環(huán)磷酰胺（證據(jù)級(jí)別 4）：2 ～ 4 mg·kg-1·d-1連用2周，停用1周，也可以0.2 g隔日1次口服，或0.4 g每周1次。亦可采用靜脈療法，用量同前。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、出血性膀胱炎等?？梢种圃煅到y(tǒng)，出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞較少、血小板減少。可出現(xiàn)短暫的或永久性閉經(jīng)、精子缺乏和不育。

（5）環(huán)孢素 A（證據(jù)級(jí)別 4）：成人3～5mg·kg-1·d-1，分兩次口服。其不良反應(yīng)有多毛、腎毒性和高血壓。有些輕度不良反應(yīng)如惡心、疲勞等對(duì)癥處理即可。但若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如造血功能抑制、肝腎功能損害、嚴(yán)重感染需及時(shí)停藥并采取相應(yīng)的治療措施。另外對(duì)于乙肝病毒、丙肝病毒感染者應(yīng)定期檢測(cè)病毒載量和肝功能。

（三）頑固性BP的治療：目前尚無確切定義，BP患者經(jīng)過上述系統(tǒng)或外用強(qiáng)效激素及免疫抑制劑規(guī)律治療1個(gè)月后仍未控制病情，每日仍有新發(fā)紅斑、水皰，數(shù)量超過5個(gè)，稱為頑固性BP。

1.靜脈注射免疫球蛋白（推薦等級(jí)D，證據(jù)級(jí)別3）：推薦劑量為 400 mg·kg-1·d-1，連用 3 ～ 5 d 為 1 個(gè)療程［14-15］。每次輸注時(shí)間＞4 h。一般3～4周后可重復(fù)進(jìn)行治療。靜脈注射免疫球蛋白可單獨(dú)使用，但停藥后易復(fù)發(fā)，一般與激素或免疫抑制劑聯(lián)用［6］。

2.血漿置換（推薦等級(jí) D，證據(jù)級(jí)別 4）［16-17］：因?yàn)橹委熧M(fèi)用較高，療程尚無定論。多采用每周置換1次，每次2～3 L，也可以連用2次，間隔12 d為1個(gè)周期。一般與激素聯(lián)用。

3.生物制劑（推薦等級(jí)D，證據(jù)級(jí)別3）：主要CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）和抗IgE單克隆抗體。利妥昔單抗是針對(duì)CD20的單克隆抗體。治療方案采用375 mg/m2，每周1次，4周為1個(gè)療程?？蓡为?dú)應(yīng)用，但一般與靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用，可減少患者的不良反應(yīng)。

參與討論專家名單（以姓氏漢語(yǔ)拼音為序） 鄧丹琪（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、顧軍（第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院）、何焱玲（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院）、侯素春（香港大學(xué)深圳醫(yī)院）、晉紅中（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、劉曉明（香港大學(xué)深圳醫(yī)院）、劉毅（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所）、陸前進(jìn)（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）、呂小巖（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、呂新翔（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、潘萌（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、商濤（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王愛民（海南省皮膚病醫(yī)院）、王鵬（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院）、徐哲（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、張峻嶺（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院）、甄莉（山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、周飛紅（武漢市第一醫(yī)院）、左亞剛（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）

主要執(zhí)筆者 左亞剛、晉紅中

［1］Murrell DF,Daniel BS,Joly P,et al.Definitions and outcome measuresforbullouspemphigoid:recommendationsby an international panel of experts［J］.J Am AcadDermatol,2012,66（3）:479-485.DOI:10.1016/j.jaad.2011.06.032.

［2］劉冰,左亞剛.藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡［J］.國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志,2012,38（4）:235-238.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2012.04.010.Liu B,Zuo YG.Drug-induced bullous pemphigoid ［J］.Int J Dermatol Venereol,2012,38（4）:235-238.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2012.04.010.

［3］劉藝迪,左亞剛,李麗.大皰性類天皰瘡臨床評(píng)估指標(biāo)的研究進(jìn)展［J］.中華皮膚科雜志,2016,49（1）:65-68.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.023.Liu YD,Zuo YG,Li L.Clinical measures ofbullous pemphigoid［J］.Chin J Dermatol,2016,49 （1）:65-68.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.023.

［4］Pfütze M,Niedermeier A,Hertl M,et al.Introducing a novel autoimmune bullous skin disorder intensity score （ABSIS） in pemphigus［J］.Eur J Dermatol,2007,17（1）:4-11.DOI:10.1684/ejd.2007.0090.

［5］王娣,陳喜雪,朱學(xué)駿.124例大皰性類天皰瘡治療回顧［J］.中華皮膚科雜志,2007,40（1）:7-9.DOI:10.3760/j.issn.0412-4030.2007.01.005.Wang D,Chen XX,Zhu XJ.Treatment of bullous pemphigoid:a retrospective study with 124 patients over a 20-year period in China［J］.Chin J Dermatol,2007,40（1）:7-9.DOI:10.3760/j.issn.0412-4030.2007.01.005.

［6］Venning VA,Taghipour K,MohdMustapa MF,et al.British Association of Dermatologists′guidelines for the management of bullous pemphigoid 2012［J］.Br J Dermatol,2012,167（6）:1200-1214.DOI:10.1111/bjd.12072.

［7］Feliciani C,Joly P,Jonkman MF,et al.Management of bullous pemphigoid:the European Dermatology Forum consensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology ［J］.Br J Dermatol,2015,172 （4）:867-877.DOI:10.1111/bjd.13717.

［8］ Bertram F,Br?cker EB,Zillikens D,et al.Prospective analysis of the incidence of autoimmune bullous disorders in Lower Franconia,Germany［J］.J Dtsch Dermatol Ges,2009,7 （5）:434-440.DOI:10.1111/j.1610-0387.2008.06976.x.

［9］丁治云,吳衛(wèi)志,王明悅,等.米諾環(huán)素聯(lián)合煙酰胺治療121例大皰性類天皰瘡［J］.臨床皮膚科雜志,2014,43（11）:648-650.Ding ZY,Wu WZ,Wang MY,et al.Minocycline combined with nicotinamide for the treatment of 121 patients with bullous pemphigoid［J］.J ClinDermatol,2014,43（11）:648-650.

［10］Hooten J,Hall R 3rd,Cardones A.Updates on the management of autoimmune blistering diseases［J］.Skin Therapy Lett,2014,19（5）:1-6.

［11］Joly P,Roujeau JC,Benichou J,et al.A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid ［J］.N EnglJMed,2002,346（5）:321-327.DOI:10.1056/NEJMoa011592.

［12］Joly P,Roujeau JC,Benichou J,et al.A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid:a multicenter randomized study［J］.J Invest Dermatol,2009,129（7）:1681-1687.DOI:10.1038/jid.2008.412.

［13］劉曉依,潘萌,鄭捷.大皰性類天皰瘡的臨床路徑與預(yù)后初探［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2011,25（1）:9-11,41.Liu XY,Pan M,Zheng J.Primary investigation on clinical pathway and prognosis of bullous pemphigoid ［J］.Chin J DermVenereol,2011,25（1）:9-11,41.

［14］Seidling V,Hoffmann JH,Enk AH,et al.Analysis of high-dose intravenous immunoglobulin therapy in 16 patients with refractory autoimmune blistering skin disease:high efficacy and no serious adverse events［J］.ActaDermVenereol,2013,93 （3）:346-349.DOI:10.2340/00015555-1471.

［15］朱國(guó)興,陸春,賴維,等.大劑量靜脈注射免疫球蛋白治療25例重癥皮膚病的臨床分析［J］.中華皮膚科雜志,2006,39（1）:41-43.DOI:10.3760/j.issn.0412-4030.2006.01.014.Zhu GX,Lu C,Lai W,et al.High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of some severe skin diseases:a clinical analysis［J］.Chin J Dermatol,2006,39（1）:41-43.DOI:10.3760/j.issn.0412-4030.2006.01.014.

［16］ Müller PA,Br?cker EB,Klinker E,et al.Adjuvant treatment of recalcitrantbullouspemphigoid with immunoadsorption ［J］.Dermatology （Basel）,2012,224 （3）:224-227.DOI:10.1159/000339071.

［17］李鐵男,孫曉杰,陳晴燕,等.血漿置換療法治療重癥大皰性皮膚病及藥疹 47 例療效觀察［J］.中華皮膚科雜志,2010,43（8）:565-567.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2010.08.016.Li TN,Sun XJ,Chen QY,et al.Clinical efficacy of plasma exchange in 47 patients with severe bullous dermatoses or drug eruption ［J］.Chin J Dermatol,2010,43 （8）:565-567.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2010.08.016.

左亞剛，Email：zuoyagang@263.net

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.003

2015-11-30）

（本文編輯：吳曉初）