唑來膦酸聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤并骨病48例臨床療效觀察

張曉麗 許惠麗 王敏芳 吳劍濤 王戰(zhàn)芳

唑來膦酸聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤并骨病48例臨床療效觀察

張曉麗 許惠麗 王敏芳 吳劍濤 王戰(zhàn)芳

目的觀察唑來膦酸聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)并骨病的臨床療效及不良反應(yīng)。方法48例MM并骨病患者,使用唑來膦酸注射液聯(lián)合MP(馬法蘭+地塞米松)或VAD(阿霉素+長春新堿+地塞米松)治療,評價其療效。結(jié)果3個療程后,骨痛緩解總有效率為95.8%,MM緩解有效率為87.5%。未出現(xiàn)發(fā)熱、頜骨壞死、肝功能損傷等不良反應(yīng)。結(jié)論唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤并骨病療效顯著,不良反應(yīng)少,能減少骨相關(guān)事件發(fā)生,建議MM患者早期應(yīng)用。

唑來膦酸；多發(fā)性骨髓瘤；骨??；化療

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病,其分泌的單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),可導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。MM患者因破骨細(xì)胞代謝活躍,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)破壞、病理性骨折,骨痛是常見臨床表現(xiàn)。二膦酸鹽類藥物可抑制破骨細(xì)胞的作用,減輕骨痛,促進骨質(zhì)修復(fù),提高患者生活質(zhì)量。本文觀察48例MM并骨病患者應(yīng)用唑來膦酸的臨床療效及不良反應(yīng),報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2010年7月～2015年7月收治的48例多發(fā)性骨髓瘤并骨病患者,行骨髓細(xì)胞學(xué)、血清蛋白電泳及免疫固定電泳檢查,符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］。其中男30例,女18例；年齡44～77歲,中位年齡65歲；其中IgG型31例,IgA型7例,IgM型1例,輕鏈型8例(κ型6例、λ型2例),不分泌型1例；按Durie-Salmon分級標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅲ期。所有患者均行頭顱、胸腰椎、骨盆X線檢查,部分患者行CT檢查。其中椎體壓縮性骨折6例,肋骨骨折3例,鑿孔樣溶骨性損害20例,彌漫性骨質(zhì)疏松22例?；颊咛弁窗碬HO分級標(biāo)準(zhǔn)：0級：無疼痛；Ⅰ級：輕度疼痛,不需用藥,可耐受；Ⅱ級：中度疼痛,影響睡眠,需用一般止痛藥物；Ⅲ級：重度疼痛,嚴(yán)重影響睡眠,需用麻醉藥物止痛。Ⅰ級10例,Ⅱ級34例,Ⅲ級4例。

1.2 治療方法 患者均未曾應(yīng)用二膦酸鹽類藥物,應(yīng)用MP或VAD方案化療,口服沙利度胺片100mg/d維持治療?；熐?～3 d或化療結(jié)束后應(yīng)用生理鹽水100ml+唑來膦酸注射液,4mg /次,滴注時間＞15min,3～4周為1個療程。3個療程后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn) ①骨痛緩解標(biāo)準(zhǔn)。顯效：疼痛程度減輕≥2級差；有效：疼痛程度減輕≥1級差；無效：疼痛程度不變或加重?？傆行?顯效率+有效率。3個療程后觀察患者骨痛緩解情況。②多發(fā)性骨髓瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)。采用歐洲骨髓移植協(xié)作組 (EMBT) 標(biāo)準(zhǔn)［2］,分為完全緩解 (CR)、接近完全緩解(nCR)、部分緩解(PR)、輕微反應(yīng)(MR)、無變化(NC)和疾病進展(PD)。有效率=(CR + nCR + PR + MR)/總例數(shù)×100%。③不良反應(yīng)。觀察應(yīng)用唑來膦酸過程中有無發(fā)熱、過敏、肝腎功能損傷、頜骨壞死等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 骨痛緩解情況 1個療程后患者骨痛均有不同程度減輕,3個療程后評價療效,其中顯效30例,有效16例,無效2例,總有效率為95.8%。

2.2 X線或CT檢查 16例見原骨病灶范圍不同程度縮小,所有患者均無骨病進展。

2.3 MM緩解情況 3個療程后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)及血清蛋白電泳,CR 12例,nCR 10例,PR 12例,MR 8例,NC 5例,PD 1例,有效率為87.5%。

2.4 不良反應(yīng) 1例疾病進展患者出現(xiàn)腎功能異常,肌酐及尿素氮較治療前升高。第1次應(yīng)用唑來膦酸后3～5 d,所有患者均出現(xiàn)血鈣水平下降,6例出現(xiàn)低血鈣所致局部肌肉痙攣。未出現(xiàn)發(fā)熱、頜骨壞死、肝功能損傷等不良反應(yīng)。

3 討論

MM患者由于骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活化因子,激活破骨細(xì)胞,而抑制成骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致骨代謝失衡,出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等,可引發(fā)骨相關(guān)事件。多發(fā)性骨髓瘤骨病發(fā)生率達(dá)70%～95%,患者因骨質(zhì)破壞、骨痛,生活質(zhì)量下降。傳統(tǒng)的化療可減輕患者骨痛癥狀,但不能阻止骨病進展［3］。唑來膦酸鹽是第三代二膦酸鹽類藥物,國內(nèi)外應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療及預(yù)防,其作用機制：①直接抑制破骨細(xì)胞的活性,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,同時抑制腫瘤細(xì)胞浸潤和粘附于骨基質(zhì),抑制腫瘤內(nèi)血管生長進而影響腫瘤細(xì)胞生長［4］；②抑制腫瘤壞死因子、白介素等破骨細(xì)胞活化因子［5］；③尿鈣和磷的排泄增加,降低腫瘤相關(guān)的高鈣血癥；④研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸影響CD138的表達(dá),抵制多發(fā)性骨髓瘤KM3細(xì)胞增殖［6］。國際骨髓瘤工作組推薦,所有存在指征需接受抗骨髓瘤治療的多發(fā)性骨髓瘤患者,無論是否存在骨病變,均應(yīng)常規(guī)接受二膦酸鹽治療,減少骨髓瘤骨病發(fā)生率和獲得長期無病生存。中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南指出,在化療基礎(chǔ)上進行骨病支持治療,總使用時間≤2年,如在2年后仍有活動性骨損害,可間斷使用［7］。另外,骨髓瘤細(xì)胞是由骨髓中B淋巴細(xì)胞終末階段的漿細(xì)胞惡變而來,糖皮質(zhì)激素可殺死惡性漿細(xì)胞,因此,大多數(shù)MM的治療方案以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)用藥,糖皮質(zhì)激素可增加鈣磷排泄引起骨質(zhì)疏松,應(yīng)用唑來膦酸類藥物可預(yù)防骨質(zhì)疏松。

本研究中,患者3個療程顯效率為62.5%,總有效率為95.8%,高于文獻［8］報告的單純化療顯效率50%、總有效率86%。本研究中,1例疾病進展患者出現(xiàn)腎功能損傷,考慮與原發(fā)病腎損害有關(guān)。唑來膦酸針第1次應(yīng)用后血鈣下降明顯,給予補充碳酸鈣D3片、糾正骨化三醇后低血鈣,無其他不良反應(yīng)發(fā)生。本研究中多發(fā)性骨髓瘤化療的有效率87.5%,有效治療原發(fā)病是骨病治療的關(guān)鍵。MM有效的治療可以阻斷或延緩MM疾病的病理進程,避免骨質(zhì)破壞的進一步加重。

綜上所述,唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤并骨病,可減輕患者骨痛,減少骨折發(fā)生率,減少骨病相關(guān)事件發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量,同時延長總生存時間,建議MM患者早期應(yīng)用。

［1］張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第3版.北京:科學(xué)出版社,2007:232-235.

［2］Blade J,Samson D,Reece D,et al.Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation.Myeloma Subcommittee of the EBMT.Br J Haematol,1998,102(5): 1115-1123.

［3］安艷萍.骨髓瘤骨病發(fā)病機制及診治的研究進展.國際輸血及血液學(xué)雜志,2008,31(2):174-177.

［4］侯健.重視雙磷酸鹽類在治療多發(fā)性骨髓瘤骨病中的應(yīng)用.癌癥進展雜志,2008,4(3):270-271.

［5］Coleman R,Gnant M.New results from the use of bisphosphonates in cancer patients.Curr Opin Support Palliat Care,2009,3(3): 213-218.

［6］黃紅銘,丁潤生,項喜喜,等.唑來膦酸鹽對骨髓瘤細(xì)胞的增殖及CD138表達(dá)的影響.中華血液學(xué)雜志,2009,30(3):183-185.

［7］馬軍.多發(fā)性骨髓瘤病骨病的預(yù)防及治療.中華血液學(xué)雜志,2013,34(4):292-294.

［8］李淑英,王雨.唑來膦酸聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤骨疼的療效分析.中國實用醫(yī)藥,2011,6(13):208-209.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.095

2016-01-15］

467000 河南省平頂山市第一人民醫(yī)院血液科

張曉麗