中藥的免疫抑制作用研究進(jìn)展

張欣悅，高永翔

?

中藥的免疫抑制作用研究進(jìn)展

張欣悅，高永翔

[摘要]免疫是通過免疫系統(tǒng)識(shí)別自己和非己成分，并產(chǎn)生免疫應(yīng)答排除非己，維持機(jī)體生理平衡。從中醫(yī)的角度分析即識(shí)別異己、排斥異己、保存自己?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)三大系統(tǒng)之間通過激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等“化學(xué)信號(hào)”進(jìn)行密切聯(lián)系，從而相互協(xié)調(diào)、相互制約，共同維持機(jī)體生理平衡。而中醫(yī)則正是以整體的和諧穩(wěn)定為核心，所以說中醫(yī)的理論與機(jī)體免疫有驚人的相似之處。中藥作為中醫(yī)的組成部分，它對(duì)機(jī)體免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用。本文就其免疫抑制作用做一簡(jiǎn)介。

[關(guān)鍵詞]中藥；免疫系統(tǒng)；免疫抑制

[作者單位]成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075

免疫反應(yīng)是在抗原刺激下各種免疫細(xì)胞成分相互作用的結(jié)果。表現(xiàn)為抗體的形成，或特異免疫活性細(xì)胞的產(chǎn)生，或各種過敏介質(zhì)的釋放。因此清除抗原或抑制抗體，或抑制免疫活性細(xì)胞的產(chǎn)生，這些均可起到抑制免疫反應(yīng)的作用。在過敏反應(yīng)中，抑制過敏介質(zhì)的釋放，當(dāng)然也能達(dá)到抑制免疫反應(yīng)。免疫藥物是20世紀(jì)70年代后發(fā)展起來(lái)的一類新的治療藥物。免疫抑制劑(iFmnunosuppressive preparation)是抑制或減低免疫反應(yīng)的化學(xué)藥物或生物制劑，廣泛用于治療多種自身免疫性疾病，變態(tài)反應(yīng)性疾病。其臨床應(yīng)用的特點(diǎn)是：多數(shù)可同時(shí)作用于正常免疫和病理性免疫；可同時(shí)抑制體液免疫和細(xì)胞免疫；對(duì)初次免疫應(yīng)答的抑制作用強(qiáng)，對(duì)再次免疫應(yīng)答的作用弱[1]。臨床上應(yīng)用了許多免疫抑制劑，大都具有毒副作用。例如，糖皮質(zhì)激素能夠引起骨質(zhì)疏松癥，糖尿病，青光眼等疾病；環(huán)磷酰胺能導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥，出血性膀胱炎，心臟中毒和禿頭癥；長(zhǎng)期應(yīng)用AZA和Mz能誘發(fā)癌癥；CsA和FK506具有腎毒性、肝毒性，能引起糖尿病、高血壓和神經(jīng)毒性等[2]。因此，現(xiàn)在的社會(huì)迫切需要開發(fā)新型免疫抑制劑。開發(fā)安全無(wú)毒副作用的免疫抑制劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域至今還是一個(gè)難題。中藥不僅具有耐藥性低、毒副作用和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，而且具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、改善血液循環(huán)、解熱鎮(zhèn)痛及抗菌消炎等功效。根據(jù)中藥的散彈理論，各種中藥都是多層次、多途徑、多靶點(diǎn)地作用于機(jī)體，識(shí)別自己，排除非己成分，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，提高機(jī)體免疫力[3]。很多中藥在不同的條件下，針對(duì)不同的對(duì)象，可顯示免疫促進(jìn)作用或免疫抑制作用。由于中藥毒副作用小，近年來(lái)，研究開發(fā)藥用植物作為免疫抑制劑已成為科學(xué)研究的主題。

1　常見中藥的免疫抑制作用

一些中藥可通過不同途徑對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫造成不同程度的抑制。例如單味藥如清熱解毒藥的穿心蓮、大青葉、蒲公英、龍膽草、黃柏、大黃；祛風(fēng)除濕藥的蟬蛻、蒼耳、柴胡、麻黃、桂枝、細(xì)辛；毒性攻堅(jiān)藥的雷公藤、砒石、喜樹、蝮蛇、蟾酥；活血化瘀藥的丹參、赤芍、川穹、桃仁、紅花；其它如甘草、烏梅、艾葉。復(fù)方如二妙散、小青龍湯、石藍(lán)草煎劑等都具有免疫抑制作用。它們產(chǎn)生免疫抑制作用的機(jī)制主要通過抑制 T 細(xì)胞產(chǎn)生、B 細(xì)胞的產(chǎn)生、抑制腫瘤細(xì)胞 DNA 合成等[3]。

近年發(fā)現(xiàn)，雷公藤對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能有抑制作用，對(duì)T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)有明顯抑制作用，能影響細(xì)胞因子TNF-a和細(xì)胞黏附分子CD14CD18，CD54分子的表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL-21，IL-22，IL-24，IL-28等)的表達(dá)；還可不同程度抑制小鼠血清溶血素的形成，明顯抑制胸腺依賴性抗原誘發(fā)的抗體反應(yīng)[4]。Wei Wang等[5]通過脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的痛覺發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可通過抑制中樞免疫反應(yīng)來(lái)預(yù)防和減輕神經(jīng)病理性疼痛。另外雷公藤多苷修飾的 DCs明顯延長(zhǎng)小腸移植受體小鼠術(shù)后存活期，減輕術(shù)后排斥反應(yīng)。其機(jī)制是可以下調(diào)DCs表面分子 H LA-R、CD80 的表達(dá)抑制 DCs成熟和活化 T 細(xì)胞的能力，降低血清中與排斥反應(yīng)強(qiáng)度相關(guān)的 IL-2 和 INF-γ的水平；抑制 DCs 中 IL-2p40分泌和m RNA 表達(dá)，抑制排斥反應(yīng)中 Th0向Th1 細(xì)胞的過度極化，減輕移植物炎細(xì)胞浸潤(rùn)和組織結(jié)構(gòu)的破壞，抗移植排斥[6]。甲澤拉木醛是從雷公藤中分離到的，其通過抑制T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，主要是抑制淋巴細(xì)胞白介素2(IL-2)生成和釋放，降低IL．2的受體活性而起作用的[7]。

另外也有研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能夠改善II型膠原蛋白誘導(dǎo)性大鼠關(guān)節(jié)炎模型大鼠骨破壞，使外周血清TRACP降低；對(duì)T細(xì)胞的活化具有一定的抑制作用，能顯著抑制T細(xì)胞活化后l型輔助性T細(xì)胞(helperT cell 1，Thl)細(xì)胞因子TNF．n和干擾素，(interferonY，IFN-1)的表達(dá)，它對(duì)人的滑膜細(xì)胞炎癥因子基因表達(dá)具有抑制作用[8]。劉繼紅等[9]的研究發(fā)現(xiàn)青藤堿對(duì)小鼠和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠脾淋巴細(xì)胞的免疫功能均有抑制作用，使脾淋巴細(xì)胞凋亡的百分比增加，提示青藤堿對(duì)脾淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用可能是由于誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起的。青藤堿對(duì)人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞的增殖也有抑制的作用，提示可能為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制之一。

陳方軍等[10]在研究青藤堿 (SINO ) 對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎 (AA) 大鼠炎癥免疫功能的影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各劑量組 SINO 均可不同程度降低大鼠足趾腫脹度和關(guān)節(jié)炎評(píng)分，抑制滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、TNF-a，降低滑膜細(xì)胞 IL-1βmRNA 、TNF-amRNA的表達(dá)(P ＜0.05或P ＜0.01)，恢復(fù)AA 大滑膜細(xì)胞的形態(tài)。SI NO 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用可能與其能抑制滑膜細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，恢復(fù)滑膜細(xì)胞形態(tài)有關(guān)。

皂苷具有廣譜抑菌活性，在腸道內(nèi)可抑制有害菌群，建立腸內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群，提高腸道免疫，發(fā)揮黏膜免疫屏障作用。白頭翁皂苷可抑制有害菌群大腸桿菌數(shù)量，且對(duì)有益菌群芽孢桿菌無(wú)作用，說明皂苷可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[11]。楊鐵虹等[3]實(shí)驗(yàn)研究表明當(dāng)歸多糖對(duì)體液免疫有較強(qiáng)的抑制作用。它不僅對(duì)正常小鼠血清溶血素、IgG、IgM 的生成有較強(qiáng)的抑制作用，還表現(xiàn)與 CTX的協(xié)同作用，但卻能促進(jìn)小鼠非特異性免疫功能。甘草提取物甘草多糖在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)能抑制抗體生成，并使 T 細(xì)胞分泌 IL-2 減少；白術(shù)湯可顯著降低血清中升高的 TNF-α, 顯著提高血清 CD8+T的含量, 降低血清IgG、IgA、IgM水平 ,降低 RF陽(yáng)性率。實(shí)驗(yàn)證明大黃素可抑制血管緊張素刺激后人腎成纖維細(xì)胞的線粒體NADH氧化酶，琥珀酸脫氫酶及NADH脫氫酶，從而阻斷了線粒體的呼吸及電子傳遞，抑制了DNA的過度合成，抑制了腎臟的纖維化。冬蟲夏草水煎劑能明顯抑制小鼠脾細(xì)胞對(duì)ConA、LPS的增殖反應(yīng)、抑制小鼠MLR以及IL-1和IL-2的合成[12]。張建良等[13]發(fā)現(xiàn)清熱解毒中藥可以降低內(nèi)毒素血癥家兔IL-8，NO2-/NO3-水平的同時(shí)減輕WBC浸潤(rùn)終止相關(guān)因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，增加免疫調(diào)節(jié)功能。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的系列研究顯示:蒿甲醚等青蒿素類衍生物具有廣泛的免疫抑制效應(yīng)，包括抑制 T 細(xì)胞增殖分裂、阻止促炎因子及炎癥介質(zhì)的釋放、抑制 B 細(xì)胞增殖和抗體分泌等[14]。實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪糖蛋白（HuangQi glycoprotein，HQGP）對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞體外增殖具有明顯的抑制作用[15]。β-欖香烯是莪術(shù)的有效提取物，能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)能夠遏制腫瘤轉(zhuǎn)移，抑制血管形成，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性，并且能夠輔助其他化療藥物，提高化療療效[16]。Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)口服富含多酚的檳榔提取物可以減輕OVA小鼠的食物過敏反應(yīng)，包括腹瀉的發(fā)生與十二指腸浸潤(rùn)和肥大細(xì)胞脫顆粒，OVA特異性IgE和血清IL-4在十二指腸的表達(dá)被抑制。其主要是通過抑制Th2細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

2　小結(jié)

綜上所述，中藥是大自然賜予人類的無(wú)價(jià)瑰寶，對(duì)人類防治疾病，強(qiáng)身健體具有寶貴的利用價(jià)值。中藥免疫抑制劑除用于自身免疫疾病的治療和抑制器官移植排斥反應(yīng)外，還有抗炎癥、抗過敏等作用，常用于皮膚病、慢性乙型肝炎、肝硬化、過敏性哮喘、蕁麻疹、多形性目光疹，銀屑病等的治療。總之，中藥免疫抑制劑作用機(jī)理廣泛，除免疫抑制作用外，還有雙向調(diào)節(jié)作用，而且毒副作用小、依賴性小。再加上其有效成分的分離，純化，使中藥的毒副作用降的更低。因此，中藥作為免疫抑制劑治療免疫性疾病日益受到人們的歡迎。隨著中醫(yī)藥研究的深入，對(duì)發(fā)掘新的中藥免疫抑制劑必將有良好的促進(jìn)作用，應(yīng)用中藥I臨床治療免疫性疾病必將有廣闊。

[參考文獻(xiàn)]

[1]王紅梅.水紅花子、紅藤、澤蘭三種中藥免疫抑制機(jī)理的研究[D].河南:河南師范大學(xué),2011.

[2]秦嵐.中藥免疫抑制活性成分研究[D].浙江:浙江大學(xué),2005.

[3]仇微紅,郭世寧,李志華,等.中藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].廣東畜牧獸醫(yī)科技,2008, 33(2):9.

[4]劉洋,婉成芳.中藥免疫抑制劑的藥理基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].中成藥,2007,29(3):412.

[5]Wei Wang,Xiao-Peng Mei,Lei Chen, et al.Triptolide Prevents and Attenuates Neuropathic Pain via Inhibiting Central Immune Response[J].Pain Physician, 2012,15: 995.

[6]王勝軍,謝芳藝.雷公藤多甙和白細(xì)胞介素-10對(duì)人樹突狀細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原 DR 和 CD80 表達(dá)及白細(xì)胞介素12p40 轉(zhuǎn)錄和分泌的影響[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,21(1):1.

[7]許文平.去甲澤拉木醛的免疫抑制作用及藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].上海:復(fù)旦大學(xué),2012.

[8]賀龍剛.青藤堿對(duì)RANKL和LPS誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的影響及作用機(jī)制研究[D].廣州:南方醫(yī)科大學(xué),2010.

[9]劉繼紅,李衛(wèi)東.青藤堿對(duì)免疫功能和細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)藥理通訊,2003,21(3):72.

[10]陳方軍,葉麗,胡偉,等.青藤堿對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥免疫功能的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,25 (5):421.

[11]馬巖,李運(yùn)曼.中藥對(duì)腸道黏膜免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥,2013,6(6):168.

[12]王紅梅.中藥免疫抑制劑的研究進(jìn)展[D].河南:河南師范大學(xué),2011.

[13]張建良, 盧芳國(guó).清熱解毒中藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,18(12):87.

[14]李覃,陳虹,梅昕,等.青蒿素的免疫抑制作用及其調(diào)控機(jī)制研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011,27(6):848.

[15]楊向竹,趙俊云,崔向青,等.黃芪糖蛋白、雷公藤甲素、雷帕霉素和氫化考的松體外免疫抑制作用的比較研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011,26(10):2411.

[16]沈洪,倪菲菲.β- 欖香烯抗腫瘤免疫效應(yīng)的研究進(jìn)展[J].分子診斷與治療雜志,2014 ,6(1):57.

[17]Wang et al.Oral supplementation with arecaderived polyphenols attenuates food allergic responses in ovalbumin- sensitized mice.BMC Complementary and Alternative Medicine, 2013, 13:154.

（責(zé)任編輯：何瑤）

[收稿日期]2015-04-20

[通訊作者]高永翔，教授，主要從事中藥免疫藥理毒理研究Tel:13708058929 Email:yxgaocd@163.com

[作者簡(jiǎn)介]張欣悅，在讀碩士研究生，主要從事中藥免疫學(xué)基礎(chǔ)研究Tel:13540770450 Email:736208697@qq.com

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金（81173627）

[中圖分類號(hào)]R 285.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1674-926X(2016)01-019-03