聯(lián)合治療黃褐斑的研究進(jìn)展

朱麗萍 劉海洋 龐勤 何黎

650032昆明醫(yī)科大學(xué)（朱麗萍）；中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所（劉海洋）；昆明薇諾娜美容中心（龐勤）；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 云南省皮膚性病研究所 云南省工程技術(shù)研究中心（何黎）

聯(lián)合治療黃褐斑的研究進(jìn)展

朱麗萍 劉海洋 龐勤 何黎

650032昆明醫(yī)科大學(xué)（朱麗萍）；中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所（劉海洋）；昆明薇諾娜美容中心（龐勤）；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 云南省皮膚性病研究所 云南省工程技術(shù)研究中心（何黎）

黃褐斑是一種常見(jiàn)的皮膚色素代謝障礙性疾病，因病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單藥治療療效不佳或不良反應(yīng)較大，而聯(lián)合治療因療效佳、不良反應(yīng)小受到醫(yī)生的親睞。目前黃褐斑的治療多樣，主要有口服、外用藥物，激光或光子療法，多種方案聯(lián)合治療等。黃褐斑的治療需根據(jù)患者病因、病程、臨床分型、既往治療情況等制定個(gè)性化治療方案。多重治療、序貫治療或補(bǔ)充治療應(yīng)納入黃褐斑治療中。

黃褐斑；治療應(yīng)用；激光；外用藥；中草藥

黃褐斑是一種常見(jiàn)的皮膚色素代謝障礙性疾病，好發(fā)于育齡期女性，但各年齡、種族、膚色、男女均可發(fā)病。黃褐斑好發(fā)于面頰、唇周、額部，偶發(fā)于上肢，其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單藥治療療效不佳或不良反應(yīng)較大，而聯(lián)合治療因療效佳、不良反應(yīng)小受到醫(yī)生的親睞。

一、三聯(lián)或二聯(lián)局部外用制劑

1.氫醌+維A酸+氟輕松醋酸酯：在美國(guó)，一個(gè)含4%氫醌 （hydroquinone,HQ）、0.01%氟輕松醋酸酯（fluocinolone acetonide,FA）、0.05%維 A 酸（retinoic acid,RA）的乳膏被推薦為黃褐斑的基礎(chǔ)治療方案［1］。Cestari等［2］研究發(fā)現(xiàn)，用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治療6個(gè)月后，改善率明顯優(yōu)于單用氫醌。Arellano等［3］對(duì)242例已用局部外用藥治療了8周的患者進(jìn)行治療，其中Ⅰ組用每周2次外用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏，Ⅱ組用逐漸減量法（即第1周每周3次，第2周減為每周2次，第4周后每周使用1次），隨訪半年后發(fā)現(xiàn)兩種治療方案均對(duì)預(yù)防中、重度黃褐斑復(fù)發(fā)有效，Ⅰ組更能延遲復(fù)發(fā)時(shí)間。Gong等［4］對(duì)233例中國(guó)女性黃褐斑患者用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA乳膏每晚1次外用治療，與安慰劑對(duì)照組相比，試驗(yàn)組療效顯著。以上3項(xiàng)研究表明，含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治療黃褐斑有效、不良反應(yīng)少，推薦用于黃褐斑的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)。Mahajan等［5］報(bào)道，20%羥基乙酸聯(lián)合20%壬二酸與含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏療效相當(dāng)。

2.氫醌+維A酸+縮丙酮化合物：該方案在2006年以前被美國(guó)推薦為黃褐斑治療金標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)及其他國(guó)家醫(yī)院和藥廠在此基礎(chǔ)上將其改造為不同的配方。Pratchyapruit等［6］對(duì)34例黃褐斑患者用上述聯(lián)合方案的兩種不同配方［配方一：4%HQ+0.05%RA+0.01%曲安奈德乳膏（triamcinolone acetonide，TA）；配方二：4%HQ+0.02%TA+ 少量 0.05%RA］的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示二者療效相當(dāng)，此后堅(jiān)持治療并隨訪32周，其中21例患者出現(xiàn)輕度復(fù)發(fā)，2組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究提出（4%HQ+0.05%RA+0.01%TA或0.02%TA）仍是黃褐斑治療的經(jīng)典方案，為預(yù)防復(fù)發(fā)，需要堅(jiān)持足夠長(zhǎng)的療程。

3.氫醌+羥基乙酸+透明質(zhì)酸：Ibrahim等［7］將100例黃褐斑患者隨機(jī)分為5組，分別設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ組配方，Ⅰ組配方中只含10%氫醌的霜?jiǎng)?，Ⅱ組配方中含10%氫醌和10%羥基乙酸，Ⅲ組配方中含10%氫醌和0.01%透明質(zhì)酸，Ⅳ組配方中同時(shí)含10%氫醌、10%羥基乙酸、0.01%透明質(zhì)酸，Ⅴ組為不含任何有效成分的安慰劑。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ組顯效，Ⅱ組有效，不良反應(yīng)最明顯為Ⅱ組，該研究表明，聯(lián)合10%的氫醌、10%羥基乙酸、0.01%透明質(zhì)酸治療黃褐斑是一種有效、不良反應(yīng)少的治療方案，不推薦聯(lián)合氫醌和羥基乙酸方案。

4.由甘油磷酸二鈉、L-亮氨酸、苯乙基間苯二酚、十一碳烯酰基苯丙氨酸合成的乳劑：Gold等［8］對(duì)20例輕中度黃褐斑患者用由甘油磷酸二鈉、L亮氨酸、苯乙基間苯二酚、十一碳烯?；奖彼岷铣傻娜閯┟刻?次外用，治療12周有效，該研究表明，在日常使用防曬霜的同時(shí)提倡使用含上述成分的乳液進(jìn)行維持治療。

5.水楊酸+氫醌：Kodali等［9］對(duì)20例雙側(cè)面頰均患黃褐斑的患者進(jìn)行治療，每天2次外用4%氫醌霜，并使用20%～30%水楊酸剝脫治療4次，8周后發(fā)現(xiàn)2組療效無(wú)差異，該研究提出水楊酸輔助氫醌治療黃褐斑無(wú)效。

6.氫醌、水楊酸軛合物：Hsieh 等［10］將單酯（4-羥基，1,2羥基苯甲酸丁酯）和二酯（1,4二苯基，2羥基苯甲酸丁酯）軛合物用于豬和小鼠的皮膚上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種軛合物比氫醌霜和水楊酸單體親油性更高，親水性更低，吸收進(jìn)入皮膚后，在酶的催化下迅速水解為單體，由于其吸收率高和耐受性好，可作為黃褐斑治療的新選擇。但該方案尚未運(yùn)用于臨床，故其安全性和有效性尚待臨床試驗(yàn)證實(shí)。

二、多種系統(tǒng)用藥聯(lián)合

口服原花青素+維生素A、C、E：原花青素是黃酮類(lèi)化合物的聚合物，具有抗氧化和抗炎特性。Handog等［11］研究表明，每天口服補(bǔ)充原花青素和維生素A、C、E對(duì)治療黃褐斑有效。

三、多種激光聯(lián)合

1.1064 nm QS-Nd：YAG激光+1550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光：Kim等［12］對(duì)26例雙面頰均患黃褐斑的患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)組用 QS-Nd：YAG 激光（1.2～1.4 J/cm2）聯(lián)合1550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光（動(dòng)力學(xué)模式，能量密度6～8 mJ/MTZ；總密度300 MTZs/cm2）每2周治療1次，共治療10次。對(duì)照側(cè)單用相同系數(shù)的QS-Nd：YAG激光，結(jié)果在療效、復(fù)發(fā)率及患者滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)方面二者均無(wú)差異。

2.雙波長(zhǎng)（578 nm+511 nm）溴化銅激光聯(lián)合：Lee 等［13］對(duì)10例難治性黃褐斑患者治療前取組織活檢，后用578 nm和511 nm的溴化銅激光復(fù)合模式每2周照射1次，治療1個(gè)月后，患者紅斑減少、色素減退，再次取組織活檢進(jìn)行免疫組化后發(fā)現(xiàn)黑素抗體、CD34、內(nèi)皮素1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)，該研究表明，溴化銅激光復(fù)合模式對(duì)于合并毛細(xì)血管擴(kuò)張的亞洲女性黃褐斑患者具有潛在應(yīng)用價(jià)值。Eimpunth等［14］用該激光對(duì)24例中國(guó)臺(tái)灣女性黃褐斑患者進(jìn)行治療無(wú)效。兩項(xiàng)研究表明，578 nm+511 nm的雙波長(zhǎng)溴化銅激光治療黃褐斑的有效性需更多研究證實(shí)。

四、中藥聯(lián)合針灸

Feng等［15］對(duì)60例黃褐斑患者進(jìn)行研究，試驗(yàn)組依據(jù)患者肝氣郁結(jié)、脾胃虛弱或是肝腎虛分別用相應(yīng)的中藥方，于面部及軀干選取部分穴位進(jìn)行針灸治療。對(duì)照組用口服維生素C每次200 g，每天3次，維生素E每次100 g，每天2次，治療3個(gè)月后試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組。該研究表明，中藥聯(lián)合針灸治療黃褐斑可能有一定的療效。

五、激光聯(lián)合藥物

1.氨甲環(huán)酸 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Shin 等［16］將49例女性黃褐斑患者隨機(jī)分成2組，2組均用1064 nm QSNd：YAG 激光（1.2～ 1.5 J/cm2）治療 2次，試驗(yàn)組加服氨甲環(huán)酸片8周。結(jié)果試驗(yàn)組總體改善優(yōu)于對(duì)照組，該研究表明，口服氨甲環(huán)酸片可以加強(qiáng)QS-Nd：YAG激光的療效。

2.含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的軟膏+1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Jeong 等［17］對(duì) 13 例黃褐斑患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比研究，一側(cè)先用（4%HQ+0.01%FA+0.05%RA）方案治療 8 周，后用 1064 nm QS-Nd：YAG 激光（1.5 ～ 2 J/cm2）治療，另一側(cè)順序相反。結(jié)果發(fā)現(xiàn)先用含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的軟膏治療一側(cè)療效優(yōu)于先用激光治療側(cè)，該研究表明，先用含4%HQ+0.01%FA+0.05%RA的軟膏后用QS-Nd：YAG激光治療療效及安全性均更佳。

3.30%羥基乙酸 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Park 等［18］對(duì)16例黃褐斑患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)組用30%羥基乙酸每2周治療1次聯(lián)合1064 nm QS-Nd：YAG（2.0～2.3 J/cm2）每周治療1次，對(duì)照組單用相同參數(shù)調(diào)QS-Nd：YAG激光治療，6周后試驗(yàn)組在治療混合型黃褐斑時(shí)優(yōu)于對(duì)照組。Vachiramon等［19］也對(duì)15例男性黃褐斑患者進(jìn)行相同研究，結(jié)果顯示該聯(lián)合方案可暫時(shí)性減少男性黃褐斑，但不良反應(yīng)多，權(quán)衡利弊暫不建議使用該方案。

4.2%氫醌 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Wattanakrai等［20］對(duì)22例女性黃褐斑患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)側(cè)用1064 nm QS-Nd：YAG（3.0～ 3.8 J/cm2）每 1～ 2周治療 1次聯(lián)合局部外用2%氫醌，對(duì)照組單用氫醌治療，激光治療5次后評(píng)估療效及安全性。結(jié)果顯示，加用激光組僅顯示暫時(shí)性的療效，不良反應(yīng)為炎癥后色素沉著和復(fù)發(fā)等，故不推薦氫醌聯(lián)合1064 nm QS-Nd：YAG激光治療黃褐斑。

5.Jessner溶液 +1064 nm QS-Nd：YAG 激光：Lee 等［21］對(duì)18例黃褐斑患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)組用1064 nm QS-Nd：YAG激光（1.5～2J/cm2）聯(lián)合Jessner溶液（14%水楊酸、14%乳酸、14%間苯二酚的酊劑）治療黃褐斑，對(duì)照組單用1064 nmQS-Nd：YAG激光，治療8周時(shí)，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，但是到20周時(shí)兩組療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，聯(lián)合治療方案早期療效優(yōu)于單用激光，但長(zhǎng)期療效二者相當(dāng)。

6.含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏+脈沖染料激光：Thierry等［22］對(duì)13例女性患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)組每天2次外用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏外用1個(gè)月后，每3周用脈沖染料激光治療1次，共治療3次。對(duì)照組單用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏治療，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組先取得良好療效但很快出現(xiàn)色素沉著。該研究者建議以后不再?lài)L試該方案。

7. 含 4%HQ、0.01%FA、0.05%RA 的 乳 膏 +IPL：Goldman等［23］對(duì)56例黃褐斑患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)組用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏外用治療，對(duì)照組用只含氫醌的霜?jiǎng)┟刻?次治療1周后，第2～6周只用IPL治療，6到10周時(shí)再次分別用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏和含氫醌霜?jiǎng)┚植客庥?。研究表明?%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏聯(lián)合IPL更為安全、有效。Figueiredo等［24］也對(duì)62例女性頑固性黃褐斑患者進(jìn)行治療，試驗(yàn)組單用IPL每2周治療1次，對(duì)照組聯(lián)合含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏，結(jié)果聯(lián)合治療優(yōu)于單用IPL，該研究表明含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏聯(lián)合IPL為治療難治性、真皮型黃褐斑一種安全、有效的治療方法。

8.1550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光+三氯乙酸：Hong等［25］對(duì)18例女性患者進(jìn)行雙側(cè)面部對(duì)比治療，試驗(yàn)組用1550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光聯(lián)合15%三氯乙酸，對(duì)照組單用1550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光，治療4周時(shí)2組均有效，但12周時(shí)17例患者均復(fù)發(fā)，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究者建議多重治療、序貫治療或補(bǔ)充治療應(yīng)納入黃褐斑治療中。

9.1550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光+4%HQ、0.1%TA、0.05%RA合劑：Kroon等［26］對(duì)單用點(diǎn)陣激光和聯(lián)合4%HQ、0.1%TA、0.05%RA合劑對(duì)治療中、重度黃褐斑的療效也作了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者在療效及復(fù)發(fā)率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，點(diǎn)陣激光可以作為局部治療無(wú)效時(shí)的備選方案，可能與其能增加藥物滲透性有關(guān)。Wind等［27］研究發(fā)現(xiàn)，1550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光治療黃褐斑出現(xiàn)色素沉著、局部刺激、復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)。故點(diǎn)陣激光治療黃褐斑的安全性有待更多研究證實(shí)。

10.1540 nm餌玻璃點(diǎn)陣激光 +含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏：Tourlaki等［28］對(duì) 76例單用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA乳膏無(wú)效的黃褐斑患者進(jìn)行治療。對(duì)受試者先用含4%HQ、0.01%FA、0.05%RA的乳膏每天1次外用，10 d后繼續(xù)用1540 nm餌玻璃點(diǎn)陣激光每3周1次進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療1個(gè)月后，67.1%患者癥狀明顯改善，6個(gè)月癥狀明顯改善76%。該研究表明，聯(lián)合該方案治療黃褐斑有效，但持久療效受限。

11.維生素C磷酸酯鎂+脈沖熒光：Shaikh等［29］對(duì)65例難治性黃褐斑患者用5%維C磷酸酯鎂治療12周，分別在第3、6、9周時(shí)加用脈沖熒光（能量密度 12～14 J/cm2，脈寬 15 ms，光斑3 cm2）進(jìn)行治療，治療前后對(duì)比，表明該方案治療難治性黃褐斑安全有效、耐受性好，但是治療后需持續(xù)鞏固療效。

12.單級(jí)射頻 +含 1%曲酸的乳液：Cameli等［30］對(duì) 50例黃褐斑患者聯(lián)合應(yīng)用單極射頻和經(jīng)皮超聲導(dǎo)入含1%曲酸的乳液，每周治療1次，治療前、治療1周及6周時(shí)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，與治療前相比療效顯著且未觀察到任何不良反應(yīng)。表明該治療方案有效、耐受性好，為黃褐斑的治療提供了新思路。

六、結(jié)語(yǔ)

目前黃褐斑的治療多樣，主要有口服、外用藥物，激光或光子療法，多種方案聯(lián)合治療等。單一用藥因療效差、不良反應(yīng)多或復(fù)發(fā)率高逐漸被淘汰，主張多種方案聯(lián)合治療。黃褐斑的治療需根據(jù)患者病因、病程、臨床分型、既往治療情況等制定個(gè)性化治療方案。多重治療、序貫治療或補(bǔ)充治療應(yīng)納入黃褐斑治療中。

志謝 昆明醫(yī)科大學(xué)周薇教授、第一附屬醫(yī)院皮膚科顧華老師、呂樂(lè)春老師、黃小鳳、王銀娟

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Combination therapy for melasma

Zhu Liping,Liu Haiyang,Pang Qin,He Li
Kunming Medical University,Kunming 650032,China（Zhu LP）;Kunming Institute of Botany,Chinese Academy of Sciences,Kunming 650051,China（Liu HY）;Winona Medical Cosmetic Center,Kunming 650100,China（Pang Q）;Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Institute of Dermatology and Venereology,Yunnan Engineering and Technology Research Center,Kunming 650032,China（He L）

Melasma is a common cutaneous disorder of pigment metabolism with complex etiology and pathogenesis.Combination therapy has been preferred by dermatologists for better therapeutic effects and less adverse reactions compared with monotherapy.At present,the treatment of melasma is diversiform,mainly including oral or topical drugs,lasers or photon therapy and combination therapy,etc.Individualized treatment is recommended based on etiology,clinical course and types of melasma,as well as previous treatment history.Combination therapy,sequential therapy or supplement therapy should be included in the treatment of melasma.

Chloasma;Therapeutic uses;Lasers;External application drugs;Drugs,Chinese herbal

He Li,Email：helikm2662@126.com

2015-04-29）

（本文編輯：吳曉初）

何黎，Email：drheli2662@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.022

教育部2013年度“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”項(xiàng)目（RIT13067）；云南省高層次人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（L-201011）；云南省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃項(xiàng)目（2014HC008）

Fund programs:Program for Innovative Research Team in University of Ministry of Education of China in 2013（RIT13067）;Program for Fostering High-level Talents of Yunnan Province of China （L-201011）;Program for Innovative Research Team of Yunnan Province of China（2014HC008）