血管緊張素II及其受體與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

孫鹿璐 史健

腎素-血管緊張素系統(tǒng)( renin-angiotensin system, RAS）是體內(nèi)一個重要的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其中血管緊張素II（angiotensin II, AngII）是其主要的效應(yīng)分子。近年來發(fā)現(xiàn)AngII不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)中，而且在局部組織，特別是腫瘤組織中表達(dá)明顯，對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起到了重要作用。肺癌是目前臨床上最為常見的惡性腫瘤之一，肺癌發(fā)病率每年增加。統(tǒng)計報告[1]認(rèn)為美國已有412,230例肺癌患者，每年新增肺癌患者將有226,160例。肺癌發(fā)病隱匿不易察覺，目前特異性較高的早期診斷方法缺少，56%的肺癌患者就診時就被確診是惡性轉(zhuǎn)移瘤，只有15%的肺癌患者就診時能夠確診為原位癌。近年來，肺癌被認(rèn)為是許多遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用所造成的一個復(fù)雜的多因素疾病[2,3]。國內(nèi)外多篇報道[4,5]認(rèn)為AngII及血管緊張素II1型（angiotensin II 1 receptor, AT1R）的過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，但鮮見其與肺癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的報道。以下將通過對AngII及其受體、及兩者與腫瘤之間關(guān)系的描述，分析其與肺癌之間的關(guān)系。

1 AngII概述

1.1 來源 AngII生成的兩條途徑分別是經(jīng)典途徑和旁路途徑。兩條途徑均由血管緊張素原經(jīng)一系列的酶促反應(yīng)生成。血管緊張素原是由肝臟產(chǎn)生的一種球蛋白。經(jīng)典途徑是由腎素裂解血管緊張素原啟動的。腎臟缺血是刺激腎素釋放、激活RAS的最主要因素。血管緊張素原在腎素作用下，其氨基端第10位亮氨酸和第11位擷氨酸之間的肽鏈斷裂生成10肽的AngI。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme, ACE）是一種鋅金屬蛋白酶，主要存在于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可見于子宮、胎盤、心臟、血管、腎、大腦、腎上腺皮質(zhì)等大多數(shù)組織[6]。AngII產(chǎn)生的旁路途徑，即非腎素轉(zhuǎn)化途徑。ACE將AngI轉(zhuǎn)換為AngII（血管收縮劑）和降解緩激肽（血管舒張藥），在體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓和心血管平衡[7,8]。大約90%的AngI轉(zhuǎn)換為AngII發(fā)生在肺部。除腎素之外，血管緊張素酶及組織蛋白酶亦可將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為AngI，而胰蛋白酶、糜酶、組織蛋白酶G也能促使AngI轉(zhuǎn)化為AngII。組織纖溶蛋白激活因子、組織蛋白酶G、血管緊張素酶等還能將血管緊張素原直接轉(zhuǎn)化為AngII。

1.2 作用 AngII是RAS系統(tǒng)中最主要的生物效應(yīng)因子，除了在血漿中存在的AngII，已發(fā)現(xiàn)在各種組織局部也存在有功能的RAS，導(dǎo)致局部AngII的產(chǎn)生。所以，可能在組織局部存在著旁分泌或者自分泌功能。在人體內(nèi)，腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞、腦部和血管平滑肌的某些部位、腎臟及心臟的一些細(xì)胞上存在血管緊張素受體。AngII與其受體相結(jié)合，作用于血管平滑肌，收縮全身微動脈，從而升高動脈血壓。并且，AngII是目前發(fā)現(xiàn)的收縮血管能力最強(qiáng)的活性物質(zhì)之一。以往，AngII僅被看作是縮血管多肽，但有研究[9]發(fā)現(xiàn)不僅對于血管平滑肌細(xì)胞而且對于某些癌細(xì)胞系都是強(qiáng)有力的促生長因子。AngII調(diào)節(jié)血管的收縮、細(xì)胞的生長、凋亡和分化，參與細(xì)胞的遷移、細(xì)胞外基質(zhì)的形成、炎癥的進(jìn)展，另外還刺激幾種生長因子的產(chǎn)生，如血小板源性生長因子、表皮生長因子、胰島素樣生長因子-1、基礎(chǔ)纖維母細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和血小板活化因子[10-11]。AngII可激活第二信使系統(tǒng)，快速產(chǎn)生三磷酸肌醇和二酯酰甘油，并能使蛋白激酶C活化，繼而增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平，促進(jìn)與生長有關(guān)的因子轉(zhuǎn)錄，以促進(jìn)細(xì)胞的生長增殖[12]；同時，AngII還可通過刺激癌細(xì)胞ERK1、ERK2、NF-κB、PKC和AP1信號途徑提高血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表達(dá)，從而參與腫瘤的炎癥反應(yīng)、血管增生和細(xì)胞增殖[13]。

2 AngII受體概述

AngII受體有AT1R、AT2R、AT3R、AT4R四種亞型，其中起主要作用的是AT1R和AT2R，但兩者的同源性僅24%-34%，且不同物種同源性有所不同。AT1R和AT2R的分布不同，AT1R在幾乎所有的組織器官中廣泛分布，如血管壁、腦、肝、肺、腎、腎上腺及垂體等。AT2R則分布局限，大部分在胎兒組織中，出生以后表達(dá)較少，甚至消失，只有當(dāng)機(jī)體受到損傷，需要重新修復(fù)時才再次表達(dá)。且AT1R和AT2R之間的作用是相互拮抗的，在多種組織和器官中，AngII可通過AT1R發(fā)揮其類似一種細(xì)胞因子的作用，促進(jìn)細(xì)胞的生長和增殖；而通過AT2R則誘導(dǎo)如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞的凋亡。因此，多年來大都認(rèn)為AT1R和AT2R在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖方面的生物功能是對立的。由此推測，具有自分泌和旁分泌作用的AngII可通過AT1R和AT2R兩個受體來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和凋亡；而AT1R介導(dǎo)了AngII的絕大部分功能。AT1R能夠促進(jìn)腫瘤的生長以及腫瘤血管的生成[13]，AngII正是通過激活A(yù)T1R促使了腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移[14]。

3 AngII及其受體與惡性腫瘤的關(guān)系

3.1 AngII及AT1R在腫瘤組織中的表達(dá) 近年來有報道稱，AngII及其AT1R在許多癌組織中表達(dá)量增高，這些腫瘤包括前列腺癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、絨毛膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、腦腫瘤、皮膚癌、咽喉癌等；而在癌旁組織中，AngII及其AT1R表現(xiàn)出低表達(dá)。并且其表達(dá)與臨床分期有關(guān)，分期越晚，組織分化越差，則表達(dá)越強(qiáng)[15]。在腫瘤組織中，AngII主要通過與位于靶細(xì)胞表面的AT1R結(jié)合，從而促進(jìn)腫瘤的生長轉(zhuǎn)移。體內(nèi)研究證明，應(yīng)用AT1R的阻斷劑可使腫瘤相關(guān)的VEGF減少，從而抑制血管生成，繼而拮抗腫瘤生長[16,17]。

3.2 AngII及AT1R與腎癌 Dolley-Hitze等[18]通過免疫組織化學(xué)法、蛋白質(zhì)印跡法和實時定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測發(fā)現(xiàn)，AT1R在腎透明細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯高于在正常組織中的表達(dá)。Tanabe等[19]在檢測近腎小球細(xì)胞腫瘤組織中的AT1R和AT2R mRNA的水平時發(fā)現(xiàn)，AT1R的表達(dá)量增高，而AT2R在正常和腫瘤細(xì)胞中檢測均未存在，猜想AngII對體內(nèi)腎素分泌的短循環(huán)反饋抑制，與AT1R在近腎小球腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平有關(guān)。

3.3 AngII及AT1R與前列腺癌 AT1R在正常前列腺、前列腺增生以及前列腺癌組織的間質(zhì)中廣泛存在，尤其在尿道周邊區(qū)域的平滑肌基質(zhì)中密集分布。AT1R在前列腺癌組織中表達(dá)量要高于正常前列腺細(xì)胞的表達(dá)量，且AT1R mRNA表達(dá)量亦增高。Kubota等[20]發(fā)現(xiàn)與正常前列腺組織相比，AT1R在前列腺癌組織中表達(dá)量增高，并推測AngII及其AT1R與雄激素非依賴性前列腺癌的增長有關(guān)。

3.4 AngII及AT2R與腫瘤 近年來人們更加深入的了解AngII受體與腫瘤關(guān)系，而AT2R與許多腫瘤之間的關(guān)系也愈發(fā)浮出水面。有研究[21]表明，用激活劑激活的AT2R，能夠?qū)π∈笠认侔┘?xì)胞產(chǎn)生抑制作用。AT2R可抑制小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]；并且近期的研究[23,24]中發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌和肺癌中高表達(dá)的AT2R，不僅能抑制細(xì)胞的生長，還能誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。這再一次證明了AT2R可作為腫瘤基因治療的新靶點。有研究[25]發(fā)現(xiàn)，AT2R發(fā)揮促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用不是通過傳統(tǒng)的AngII激活的G蛋白偶聯(lián)受體通路，而是通過非配體-受體依賴，也就是說AT2R促進(jìn)細(xì)胞凋亡無需AngII的刺激，關(guān)鍵是AT2R自身的表達(dá)水平，這提示AT2R本身可能是存在于細(xì)胞內(nèi)的一種凋亡誘導(dǎo)因子。由此可見，AngII及其受體與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展之間有著密不可分的關(guān)系。

4 AngII及其受體與肺癌的關(guān)系

4.1 AngII與肺癌發(fā)生的機(jī)制 在過去的十年里，已經(jīng)有越來越多的科學(xué)家對肺癌和RAS之間的復(fù)雜關(guān)系產(chǎn)生了興趣[26]。眾所周知，RAS在維持血壓和心血管體內(nèi)平衡中扮演著重要的角色[27]。然而，最近公布的數(shù)據(jù)[28,29]表明，RAS的主要生物活性肽——AngII，在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中產(chǎn)生著重要影響。AngII與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，可激活細(xì)胞內(nèi)的第二信使，并通過誘導(dǎo)細(xì)胞入侵及組織新生血管的形成等一系列作用，實現(xiàn)其促進(jìn)血管增生、組織修復(fù)與生長的作用。國內(nèi)外多項實驗[30,31]均表明，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。VEGF是體內(nèi)已知的促血管生長作用最強(qiáng)的因子，可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂的發(fā)生和血管的生成，增強(qiáng)單層內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促使腫瘤的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移。與正常組織相比，VEGF在很多腫瘤組織中表達(dá)量增高，并與腫瘤的臨床分期、惡性程度以及是否轉(zhuǎn)移相關(guān)[32]。AngII及其受體能夠促使腫瘤血管的生成，這種作用主要是通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生因子、成纖維細(xì)胞生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等完成的[33]。在多種類型腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)，AngII與VEGF的表達(dá)量呈正相關(guān)，兩者的濃度都普遍高于正常組織細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素通過阻斷磷脂酰肌醇-3-激（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K/Akt）和絲裂原活化蛋白激（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號通路，能夠抑制肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞的遷移和浸潤[34]。由此更能提示我們，AngII與肺癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。曾有報道[26]指出，ACE2的低表達(dá)與肺癌分期有關(guān)。在目前研究中我們發(fā)現(xiàn)，上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition, EMT）在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的形成過程中起著重要的作用，而ACE2能夠通過抑制EMT從而抑制肺癌轉(zhuǎn)移過程。這一發(fā)現(xiàn)表明，ACE2可以作為肺癌的一個潛在的治療靶點。

4.2 ACE抑制劑（ACE inhibitor, ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor antagonist, ARB）與肺癌治療已有證據(jù)[35]表明RAS在癌癥的發(fā)展和臨床治療中扮演著角色，RAS抑制劑如ACEIs和ARBs能夠降低癌癥患病率。已有研究[35]報道RAS各組成部分在各種癌癥細(xì)胞和組織中表達(dá)，并且臨床研究表明RAS系統(tǒng)失調(diào)與癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中接受ACEIs或ARBs治療的患者比未接受此種治療的患者，能夠獲得更長的中位生存期[35]。在NSCLC患者治療中，卡托普利或坎地沙坦的應(yīng)用，能夠分別減少腫瘤體積和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。ARBs藥物發(fā)揮作用主要通過抑制AT1R，從而對腫瘤生長產(chǎn)生抑制作用[36]。埃克替尼治療期間使用ARBs可能會延長轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的總生存期[37]。在NSCLC患者接受一線以鉑為基礎(chǔ)的治療方案的一項回顧性研究表明，ACEI或ARB治療可能延長生存期，但生存優(yōu)勢不可能簡單地確定為某些風(fēng)險因素，故目前尚未明確。在過去幾年中的許多研究表明，ACE多態(tài)性可能與癌癥的風(fēng)險密切相關(guān)，包括乳腺癌、胃癌、前列腺癌。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)ACE多態(tài)性與肺癌相關(guān)，表明它可能作為肺癌的危險因素。對于惡性腫瘤與ACEI和其他抗高血壓藥物之間的關(guān)系，最初的研究大約在十年前。第一項研究是對1,559例應(yīng)用ACEI超過15年的高血壓患者，罹患癌癥的風(fēng)險進(jìn)行回顧性分析。在該項研究中，與對照組相比，癌癥的相對風(fēng)險下降了28%，在女性患者中甚至達(dá)到37%[38,39]。由此可見，ACEIs和ARBs有可能成為肺癌的新型治療藥物。

綜上所述，AngII及其受體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其血管生成中起著重要的作用，ACEI和AT1R拮抗劑通過抑制AngII的產(chǎn)生或者阻滯AngII的作用，在抑制腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和血管生成等方面都起著有益的作用。在對AngII及其受體與腫瘤關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，有研究者已使用現(xiàn)有的藥物（ACEI和AT1R拮抗劑）對腫瘤治療進(jìn)行了嘗試，并取得一定的療效。與此同時，很多針對AT1R或RAS的抗腫瘤藥物正在開發(fā)和研究中。AT1R為腫瘤治療開辟了新的藥物靶點，隨著對AT1R研究的不斷深入，更有效的抗癌藥物將被開發(fā)出來。